Avantages neuroprotecteurs de l'exercice et de MitoQ sur la fonction de mémoire, la dynamique mitochondriale, le stress oxydatif et la neuroinflammation chez les rats vieillissants induits par le D-galactose, partie 1

Abstrait:

L'exercice et les antioxydants ont des effets bénéfiques sur la santé qui améliorent les troubles cognitifs et peuvent agir en synergie. Dans cette étude, nous avons examiné les effets de l'exercice sur tapis roulant (TE) et de la ménaquinone antioxydante ciblée sur les mitochondries (MitoQ), individuellement ou en combinaison, sur l'apprentissage et la mémoire, la dynamique mitochondriale, l'activité de la NADPH oxydase, la neuroinflammation et l'activité antioxydante dans l'hippocampe de D- vieillissement des rats induit par le galactose.

Les antioxydants sont des substances qui combattent les radicaux libres. Ils aident le corps à prévenir l’oxydation cellulaire. L'oxydation cellulaire peut conduire à diverses maladies, dont la maladie d'Alzheimer.

À mesure que la tendance au vieillissement de la population s’intensifie, de plus en plus de personnes s’intéressent aux moyens de lutter contre la maladie d’Alzheimer. La recherche médicale moderne a montré que les antioxydants peuvent aider les gens à conserver une bonne mémoire.

Des études ont montré que la consommation régulière d'aliments contenant des antioxydants, comme les fraises, les myrtilles, l'huile d'olive, etc., peut réduire efficacement le risque de maladie d'Alzheimer. Dans le même temps, le système antioxydant du corps peut être amélioré grâce à une activité physique appropriée, une vie régulière et une alimentation équilibrée, qui peuvent également protéger efficacement notre cerveau.

En plus d’aider à maintenir la mémoire, les antioxydants présentent de nombreux autres avantages. Par exemple, ils peuvent améliorer l’état de la peau, réduire le risque de maladies cardiovasculaires, etc. Par conséquent, une consommation appropriée d’aliments contenant des antioxydants et le maintien d’un mode de vie sain sont bénéfiques pour notre corps et notre cerveau.

Bref, les antioxydants sont indissociables de la mémoire. En prêtant attention à notre alimentation et à notre mode de vie, nous pouvons prévenir efficacement la maladie d’Alzheimer tout en conservant une bonne santé physique et mentale. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche peut améliorer considérablement la mémoire car il peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme l'augmentation du niveau d'acétylcholine et des facteurs de croissance, qui sont très importants pour la mémoire et l'apprentissage. En outre, Cistanche peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutrition et d'énergie, améliorant ainsi sa vitalité et son endurance.

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Le TE seul et le TE combiné à des rats nourris avec MitoQ ont réduit les facteurs de fission mitochondriale (Drp1, Fis1) et augmenté les facteurs de fusion mitochondriale (Mfn1, Mfn2, Opa1).

Ces groupes ont également présenté une activité NADPH oxydase et une activité antioxydante améliorées (SOD-2, catalase). TE ou MitoQ seuls ont diminué la réponse neuroinflammatoire (COX-2, TNF-), mais la suppression était plus importante avec leur combinaison.

De plus, la neuroinflammation accrue par le vieillissement dans le gyrus denté a diminué dans le traitement par TE mais pas par le traitement par MitoQ.

Les tests d'apprentissage et de mémoire ont montré qu'au contraire, MitoQ seul démontrait des effets similaires à ceux du TE, mais pas d'amélioration définitive.

En conclusion, cette étude a démontré que MitoQ exerçait certains effets positifs sur le vieillissement lorsqu'il était utilisé comme traitement isolé, mais que l'ET jouait un rôle plus efficace dans les troubles cognitifs, le stress oxydatif, l'inflammation et le dysfonctionnement des mitochondries.

Nos résultats suggèrent que la combinaison de TE et de MitoQ n'a exercé aucun effet synergique et a indiqué que l'exercice régulier devrait être la priorité dans la neuroprotection du déclin cognitif lié à l'âge.

Mots clés : vieillissement ; exercice sur tapis roulant; MitoQ; NADPH oxydase; dynamique mitochondriale ; neuroinflammation.

1. Présentation

Le vieillissement est un processus inévitable de déclin physique et fonctionnel, comprenant une diminution progressive des capacités cognitives, telle qu'une mémoire réduite et une capacité spatiale [1].

Les changements cérébraux liés à l’âge augmentent la vulnérabilité à diverses maladies et aboutissent finalement à une qualité de vie inférieure. Un vieillissement réussi fait généralement référence à l'absence de maladie ou de déficience, à la préservation des fonctions physiques et cognitives et à la participation continue à des activités sociales et productives [2]. Conserver sa dignité et sa valeur en tant qu'être humain est crucial, même pendant le processus de vieillissement.

Parmi plusieurs changements de mode de vie identifiés pour prévenir le déclin cognitif lié au vieillissement, l'attention s'est récemment tournée vers les traitements non pharmacologiques, tels que l'activité physique et les compléments alimentaires, en raison du manque d'effets pharmacologiques et du coût croissant de la médecine conventionnelle. En effet, il a été démontré qu’une combinaison d’exercice et de régime alimentaire avec une supplémentation en antioxydants, tels que l’épicatéchine et l’astaxanthine, induisait des effets synergiques sur la fonction dépendante de l’hippocampe [3,4].

À l’inverse, plusieurs études ont révélé que l’exercice seul, mais pas en combinaison avec des changements alimentaires, améliore les fonctions d’apprentissage et de mémoire [5,6], soulevant la question de savoir si une intervention combinée pourrait avoir des effets plus importants sur la fonction cognitive que l’exercice seul.

Bien que les mécanismes possibles sous-jacents à l'exercice et/ou au traitement antioxydant de la fonction hippocampique impliquent la plasticité neuronale et ses niveaux moléculaires associés avec des facteurs neurotropes [4,7], les mécanismes, tels que la dynamique mitochondriale et le système neuro-immunitaire, ne sont pas entièrement compris.

Les mitochondries sont des organites intracellulaires dynamiques responsables de l'oxydation biologique dans la plupart des cellules eucaryotes, dont la dynamique est régulée par des processus répétés de fusion (élongation des mitochondries) et de fission (fragmentation des mitochondries) [8,9].

Plusieurs protéines liées à la fusion et à la fission sont impliquées dans la dynamique mitochondriale, qui sont essentielles au maintien d'une fonction mitochondriale normale [10,11].

Cependant, une expression irrégulière des protéines peut entraîner des changements anormaux dans les mitochondries. En particulier, le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique du vieillissement [12], et l'inflammation persistante, le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial contribuent à une fonction cérébrale réduite en accélérant le vieillissement cérébral [13,14].

De plus, le vieillissement s'accompagne d'un faible niveau d'inflammation chronique du système immunitaire et du système nerveux central (SNC), qui est connu pour contribuer à de nombreuses maladies liées à l'âge [15,16].

La neuroinflammation du SNC progresse lorsque les cellules gliales, telles que les microglies et les astrocytes, deviennent activées de manière persistante en réponse au stress oxydatif (17).

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont générées par la NADPH oxydase (NOX), qui est un complexe enzymatique lié à la membrane. Il existe plusieurs sous-types de NOX, parmi lesquels NOX2 est exprimé dans divers types de cellules, notamment les neurones et les cellules endothéliales, et est exprimé à des niveaux élevés dans les cellules microgliales impliquées dans la réponse immunitaire et l'inflammation (18-20).

NOX2 comprend à la fois des sous-unités membranaires (gp91phox, p22phox) et cytosoliques (p47phox, p67phox). Des niveaux élevés de ROS dus à l'activité des NOX favorisent l'inflammation, activant les cellules gliales, qui à leur tour améliorent encore la sécrétion de cytokines proinflammatoires, le stress oxydatif et les lésions des radicaux libres, conduisant finalement à la mort des cellules neuronales (21-23).

Le vieillissement cérébral joue un rôle important dans les troubles cognitifs et est étroitement lié aux troubles neurodégénératifs. Bien qu'il soit impossible de prévenir le déclin général des fonctions cérébrales qui se produit au cours du vieillissement naturel, l'activité physique et la consommation d'antioxydants sont utiles en tant que méthodes non invasives pour maintenir les fonctions cérébrales, en particulier les fonctions cognitives.

En particulier, l’exercice améliorerait le dysfonctionnement cérébral en favorisant la neuroplasticité, en améliorant l’efficacité métabolique et en augmentant la tolérance au stress oxydatif [24,25].

Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de l’amélioration de la fonction cognitive ou de la prévention de son déclin restent inconnus. En termes d'antioxydants, la mitoquinone (MitoQ), un antioxydant ciblé sur les mitochondries, traverse la membrane interne des mitochondries et s'accumule dans les mitochondries, contrairement à d'autres antioxydants, afin de réduire directement les niveaux de ROS générés dans les mitochondries (26).

Bien que peu d'études aient été menées sur MitoQ, divers rapports décrivent ses effets antioxydants. Les études de Gioscia-Ryan et al. [27] et Rossman et al. [28] ont démontré que MitoQ réduisait les niveaux de ROS et augmentait la production de NO dans les mitochondries des vaisseaux sanguins âgés.

Vergeade et al. [29] et Braakhuis et al. [30] ont rapporté que MitoQ maintenait les activités des enzymes antioxydantes, telles que la SOD-2, la catalase et la GPx, pendant le processus de vieillissement.

Concernant le vieillissement cérébral, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes moléculaires responsables des effets positifs de l'exercice et de MitoQ sur le déclin des fonctions cérébrales.

Jusqu’à présent, la recherche sur le vieillissement utilisant plusieurs modèles animaux a étudié les mécanismes sous-jacents du vieillissement cérébral. En particulier, l'administration de D-galactose (D-gal) provoquerait chez les animaux un vieillissement qui ressemble au vieillissement humain, notamment une perte de mémoire, une neurodégénérescence, des modifications des marqueurs biochimiques du stress oxydatif, une diminution de l'activité immunitaire et une régulation anormale de l'expression des gènes (31).

Les rongeurs ayant reçu du D-gal présentent un déclin progressif de l'apprentissage et de la mémoire, une production accrue de radicaux libres dans le cerveau, une altération de l'homéostasie calcique et un dysfonctionnement mitochondrial [32,33], fournissant ainsi un modèle animal du vieillissement cérébral [34].

Par conséquent, en utilisant le modèle de rat vieillissant induit par le D-galactose, nous avons étudié les effets de l'exercice sur tapis roulant (TE) et de MitoQ, en tant que traitements indépendants ou combinés, sur la fission et la fusion mitochondriales, l'inflammation et l'activité antioxydante, ainsi que sur la cognition dépendante de l'hippocampe.

Nous avons émis l'hypothèse qu'un exercice combiné sur tapis roulant pendant 8- semaines et MitoQ chez des rats traités au D-galactose améliorerait de manière additive ou synergique le déclin des fonctions d'apprentissage et de mémoire et induirait des changements bénéfiques dans les niveaux de protéines impliquées dans la neuroprotection de l'hippocampe.

2. Matériels et méthodes

2.1. Animaux expérimentaux

Des rats Sprague-Dawley (SD) mâles âgés de six semaines ont été obtenus auprès de JA Bio (Gyeonggi-do, Corée). Les rats ont été élevés dans le laboratoire animalier de l'Université nationale des sports de Corée (22 ± 2 °C, 50 % ± 5 % d'humidité et cycle lumière/obscurité de 12/12 h).

De la nourriture et de l'eau potable étaient fournies à volonté. Les rats ont été divisés en 5 groupes : groupe témoin jeune (Y-CON, n=12), groupe D-galactose (D-CON, n=12), groupe D-galactose plus TE (D- TE, n=12), D-galactose plus groupe MitoQ (D-MI, n=12) et D-galactose plus TE et MitoQgroup (D-COMBI, n=12). Les rats ont été euthanasiés après avoir effectué 8 semaines de tests de comportement TE et de mémoire par inhalation de CO2 à l'aide d'une chambre d'euthanasie.

Le protocole de l'étude a reçu l'approbation du Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université nationale des sports de Corée (KNSU-IACUC-2018-05).

2.2. Administration des médicaments

La méthode décrite par Lei et al. [31] a été utilisé pour induire le vieillissement des animaux de laboratoire. Plus précisément, du D-gal (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) a été dissous dans une solution saline normale et une dose de 100 mg/kg a été administrée par injection intrapéritonéale (IP) une fois par semaine pendant 10 semaines.

La méthode d'alimentation suggérée par Smith et Murphy [26] a été adaptée pour l'administration de MitoQ dans cette expérience.

MitoQ a été mélangé avec une solution saline stérile pour une dilution finale de 0,1 mM/mL. Des rats vieillissants induits par le D-galactose ont ensuite reçu une injection intrapéritonéale de 100 µM/kg de MitoQ (deux fois par semaine) pendant 8 semaines.

2.3. Exercice sur tapis roulant (TE)

Les groupes D-TE et D-COMBI ont été soumis à un programme d'exercices de chargement progressif utilisant un tapis roulant pour rongeurs (8 Lanes, Daemyung Scientific Co, Ltd., Séoul, Corée).

Les animaux ont d’abord effectué un entraînement d’acclimatation pendant 1 semaine (2 m/min pendant les 5 premières minutes, 5 m/min pendant les 5 minutes suivantes et 8 m/min pendant les 20 dernières minutes).

Le programme d'exercices principal a été réalisé 5 jours par semaine au cours des 8 semaines suivantes. Ce programme a été conçu comme suit, concernant le programme d'exercices progressifs suggéré par Hong et al. [35] : 10–12 m/min pendant 10 min au cours de la semaine 1 ; 10 à 12 m/min pendant 20 min au cours de la semaine 2 ; 18 à 20 m/min pendant 20 min au cours de la semaine 3 ; 18 à 20 m/min pendant 30 min au cours de la semaine 4 ; et 18 à 20 m/min pendant 50 min au cours des semaines 5 à 8. L'inclinaison du tapis roulant a été fixée à 0%.

2.4. Tâche d'évitement passif

La tâche d'évitement passif est un test motivé par la peur utilisé pour mesurer la capacité de mémoire de travail des petits animaux de laboratoire. Dans la présente étude, la tâche d'évitement passif a été réalisée 3 jours avant la fin du programme TE.

L'appareil pour la tâche d'évitement passif se composait de deux chambres : la chambre avant était une boîte blanche bien éclairée et lumineuse (18 × 18 × 25 cm3), reliée à la chambre arrière, qui était une boîte noire foncée (18 × 18 × 25 cm3). cm3).

La chambre arrière avait un plancher en acier inoxydable capable de délivrer des chocs électriques. Le mur entre les deux chambres avait une porte de style guillotine qui pouvait être ouverte et fermée.

Le temps nécessaire à l'animal pour entrer dans la chambre arrière via la chambre avant a été mesuré (temps de latence initial), puis un choc électrique (0,5 mA) a été délivré pendant 2 s.

L'animal a été retiré au bout de 5 secondes et remis dans sa cage d'élevage. La tâche a été répétée 72 heures plus tard en utilisant une méthode identique et le temps nécessaire à l'animal pour entrer dans la chambre arrière via la chambre avant a été enregistré (temps de latence de rétention) jusqu'à un maximum de 300 s.

2.5. Test du labyrinthe aquatique Morris

Le test du labyrinthe aquatique Morris est utilisé pour évaluer l’apprentissage spatial et la mémoire des rongeurs. Le test a été réalisé dans une pièce à température contrôlée (21-23 ◦C), humidité (50-60 %) et éclairage à l'aide d'un réservoir d'eau circulaire (diamètre 120 cm × hauteur 15 cm) rempli d'eau (20-24 ◦C). ).

Du lait écrémé en poudre a été ajouté à l'eau pour masquer la plateforme d'évacuation (10 cm de diamètre), qui a été placée sur le fond du réservoir à environ 1 cm sous la surface de l'eau.

La distance parcourue par l'animal avant d'atteindre la plate-forme (distance de fuite) et le temps nécessaire pour atteindre la plate-forme (temps de latence de fuite) ont été mesurés avant et après le programme TE à l'aide du logiciel de suivi vidéo EthoVision XT8 (Noldus, Wageningen, Pays-Bas) et d'une caméra. installé au plafond au-dessus du centre du réservoir. Le réservoir d'eau a été divisé en quartiers étiquetés Zones 1 à 4 et la plate-forme a été placée dans la Zone 1.

Pour chaque groupe de traitement, le test du labyrinthe aquatique a été réalisé 5 jours par semaine. Le rat partait toujours dans la même position et avait droit à deux tentatives d'entraînement de 60- pour tenter d'atteindre la plate-forme, qui était toujours au même endroit.

Après 48 heures de repos, la plate-forme fut retirée le septième jour ; la distance de fuite et le temps de latence de fuite ont été mesurés pendant 60 secondes, le rat commençant à la même position.

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