Propriétés neuroprotectrices de l'4-aminopyridine

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Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP, et Philipp Albrecht, MD

Résumé

En tant qu'antagoniste des canaux potassiques voltage-dépendants (Kv), l'4-aminopyridine (4-AP) est utilisée comme traitement symptomatique dans plusieurs troubles neurologiques. L'amélioration de la fonction visuelle et des capacités motrices et le soulagement de la fatigue chez les patients atteints de SEP ont été attribués à 4-AP. Sa formulation à libération prolongée (fampridine) a été approuvée pour le traitement symptomatique de l'incapacité à marcher dans la SEP. Les effets bénéfiques ont été expliqués par le blocage des canaux Kv axonaux, améliorant ainsi la conduction le long des axones démyélinisés. Cependant, un nombre croissant de preuves suggèrent que 4-AP peut avoir des propriétés supplémentaires au-delà du mode d'action symptomatique. Dans cette revue, nous résumons les données précliniques et cliniques sur les caractéristiques neuroprotectrices possibles de 4-AP.

4-Aminopyridine dans les maladies neurologiques

Les aminopyridines sont un groupe de dérivés monoamines et diaminos de la pyridine, qui inhibent les canaux potassiques voltage-dépendants (Kv). En particulier, les 2 inhibiteurs des canaux potassiques à large spectre 4-aminopyridine (4-AP) et 3,4-aminopyridine (3,4- DAP) ont été utilisés comme nouvelles substances expérimentales dans diverses maladies neurologiques. Même si 3,4-DAP est un antagoniste plus puissant des canaux potassiques, 4-AP traverse plus facilement la barrière hémato-encéphalique1 et était cliniquement supérieur chez les patients atteints de SEP, en particulier pour améliorer la fonction visuelle2, la fatigue ,3 cognition,4 et vitesse de marche.1 De plus, il a été rapporté que la 4-AP facilite la conduction neurale dans les maladies neurologiques autres que la SEP.5,6

Effets du cistanche : Protéger les neurones

Dans les axones sains, les canaux Kv1.1 et Kv1.2 sont regroupés près des nœuds de Ranvier.7 Ces canaux sont exposés après la démyélinisation et migrent à travers le segment démyélinisé. Dans le même temps, l'expression de ces canaux est multipliée par plusieurs.8 Cette redistribution mal dirigée des canaux Kv altère la transmission des potentiels d'action, entraînant une incapacité permanente. 4-AP bloque ces canaux potassiques exposés et améliore donc la transduction du signal.9,10Le canal Kv1.3 a été découvert dans les lymphocytes T humains,11 s'est avéré être fortement exprimé sur les infiltrats inflammatoires dans le cerveau de la SEP,12 et est exprimé sur les macrophages, la microglie et les lymphocytes T à mémoire effectrice.13 Les bloqueurs sélectifs et non sélectifs du canal Kv1.3 pourraient ainsi fournir des propriétés immunomodulatrices en inhibant la prolifération cellulaire et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. traitement symptomatique de la SEP car les taux sanguins de médicament chez les patients étaient imprévisibles, des doses excessives étant associées au risque de crises d'épilepsie et d'altération de la conscience.15-18 Par conséquent, la fampridine, la formulation à libération prolongée de 4-AP a été développée et a par la suite été approuvé pour le traitement symptomatique de l'incapacité à marcher dans la SEP.19–23 Fait intéressant, plus récemment, un nombre croissant de preuves suggère qu'en plus de ces wid effets symptomatiques reconnus, 4-AP peut avoir des propriétés protectrices supplémentaires.

Évaluation de 4-AP à l'aide de modèles in vitro

In vitro, des effets neuroprotecteurs de 4-AP ont été observés dans de nombreux modèles. Lorsque les neurones moteurs (MN) se sont différenciés des cellules souches pluripotentes induites de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique portant des mutations des gènes FUS et SOD1 ont été exposés à 4-AP, les déséquilibres des canaux ioniques ont été corrigés, les niveaux d'activité neuronale ont augmenté, le réticulum endoplasmique le stress a diminué et l'activation de la caspase a été atténuée. Les MN mutants ont montré des courants de sodium et des rapports Na plus / K plus inférieurs, ce qui peut au moins en partie être la raison de leur hyperexcitabilité. Cela a été inversé après le traitement 4-AP, ce qui a entraîné une diminution des courants de potassium et restauré les modèles d'activité spontanée et l'entrée synaptique dans les MN.24 4-Le traitement AP a réduit la libération de médiateurs pro-inflammatoires de la microglie humaine défiée par l'amyloïde- neurones d'hippocampe de rat en culture bêta et protégés baignés dans des surnageants de microglie traitée avec de l'amyloïde bêta.25 Un dérivé de 4-AP aurait réduit l'accumulation de -synucléine, l'oxydation, l'inflammation et l'activation de la Rho kinase dans un modèle in vitro de la maladie de Parkinson.26 D'autres études in vitro ont rapporté que l'4-AP augmentait la phosphorylation de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc protégée du stress cellulaire par le glutamate, le NMDA et l'acide 3-nitropropionique exercés sur les neurones granulaires cérébelleux néonataux du rat. Le glutamate entraîne une diminution de la viabilité également dans les cellules préconditionnées avec 4-AP mais sans activation significative de la caspase-3. Ces observations suggèrent que le 4-AP est principalement efficace contre l'excitotoxicité nécrotique.27 Il a également été démontré qu'il protège les cultures neuronales primaires de la privation d'oxygène-glucose ou de la toxicité de l'acide ouabaïne/DL-trois- -benzyloxyaspartique.28

effet neuroprotecteur de Cistanche

Études précliniques in vivo sur 4-AP

Plusieurs études ont étudié les effets protecteurs de 4-AP dans divers modèles de maladie (tableau 1). Dans les modèles d'écrasement nerveux de lésions nerveuses périphériques, le traitement prophylactique et 4-AP précoce a entraîné la récupération de la vitesse de conduction nerveuse, favorisé la remyélinisation et augmenté la zone axonale. Ces dernières observations ont été expliquées par des effets similaires à ceux apparaissant après une stimulation électrique, par exemple, des élévations des niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau neuronal (BDNF).29 Dans un modèle de la maladie d'Alzheimer, l'injection de bêta-amyloïde dans l'hippocampe de Sprague Dawley les rats ont induit des dommages neuronaux et une activation microgliale accrue. L'administration quotidienne de 1 mg/kg de 4-AP supprime l'activation microgliale et assure une neuroprotection. Cela a été attribué à la capacité de 4-AP à bloquer le courant K plus rectifiant vers l'extérieur non inactivant dans la microglie activée et à réduire la production cellulaire de cytokines pro-inflammatoires.25 Des enquêtes utilisant un modèle in vivo de neurotoxicité hippocampique induite par le kaïnate ont révélé des effets neuroprotecteurs robustes de {11}}AP qui pourrait être abrogé par l'antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA MK-801 et l'antagoniste de l'adénosine A1 8-cyclopentyl théophylline. Ces observations suggèrent que les récepteurs NMDA sont pertinents pour la protection médiée par 4-AP dans ce modèle. Dans un modèle animal de neuropathie auto-immune chez des rats Lewis, 4-AP a amélioré la gravité clinique et les résultats électrophysiologiques pathologiques. Les auteurs ont suggéré que la protection axonale était assurée en bloquant les courants entrants médiés par le sodium dans la phase précoce, car des potentiels membranaires élevés dans la phase aiguë de l'inflammation peuvent être neurotoxiques. Dans la phase chronique, la conduction nerveuse était potentiellement améliorée en bloquant le courant sortant médié par le potassium.1

Dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle d'inflammation du SNC à médiation immunitaire reproduisant les caractéristiques cardinales de la SEP, il a été rapporté que le blocage des canaux Kv inhibe l'activation des lymphocytes T, potentiellement en bloquant les canaux de la sous-famille Kv1.3 et en atténuant la démyélinisation axonale et dégénérescence en agissant sur le canal K.3.1 sur l'astroglie, induisant potentiellement le signal BDNF. lingue. Dans l'EAE induite par les protéines protéolipidiques chez les souris SJL,4-le traitement AP a considérablement amélioré les scores numériques qui ont été confirmés pathologiquement. On a observé que l'expression de la protéine acide fibrillaire gliale était régulée à la baisse chez les souris traitées avec 4-AP, et l'activation des lymphocytes T et la polarisation Th1/17 étaient atténuées. Cependant, dans le modèle chronique de l'EAE induite par le peptide de la glycoprotéine oligodendrocyte de la myéline (MOG) chez les souris C57BL/6,4-AP n'a pas modifié l'évolution de l'EAE.5 Une autre étude a également étudié les effets de {{19} }AP dans un modèle MOG-EAE chez des souris C57BL/6 et a signalé des effets symptomatiques mais aucun effet modificateur de la maladie. Ni un traitement prophylactique ni thérapeutique 4-AP n'a atténué la sévérité de l'évolution de l'EAE numérique, alors que les animaux traités 4-AP ont montré une mobilité améliorée évaluée par l'analyse de l'empreinte et du rotarod. La démyélinisation de la moelle épinière, les dommages neuronaux et l'imagerie IRM des changements de volume cérébral n'ont pas été modifiés. La prolifération, l'IL17 ou la production d'IFN-y des cellules T CD4* n'ont pas non plus été affectées.3

Plus récemment, nous avons démontré qu'outre ses effets symptomatiques sur l'amélioration de la conduction neurale, 4-AP peut prévenir la neurodégénérescence rétinienne au cours de la névrite optique expérimentale induite par le peptide MOG (EAEON) chez les souris C5BL6.'Utilisation de la tomographie par cohérence optique in vivo( OCT)imagerie, tests de la fonction visuelle et évaluation histologique, nous avons observé une réduction de l'étendue de la dégénérescence des couches rétiniennes internes dans les modèles d'EAEON, à la fois pour l'administration prophylactique et thérapeutique de 4-AP. Dans ce modèle, la 4-AP a potentialisé les effets du traitement immunomodulateur avec le fingolimod, modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate, suggérant des modes d'action indépendants. Il est raisonnable de supposer que cet effet ne se limite pas au fingolimod seul et s'applique au 4-AP combiné à d'autres médicaments immunomodulateurs de la SEP. Dans notre étude, l'histologie du nerf optique a révélé que contrairement au fingolimod,4-AP n'avait pas d'influence significative sur l'activation microgliale et/ou l'infiltration des lymphocytes ou des macrophages, suggérant que les effets protecteurs n'étaient pas liés à un mode anti-inflammatoire d'action. Dans cette optique, le traitement 4-AP n'a pas interféré avec l'induction de l'EAE, validé par un test de restimulation des lymphocytes T. De plus, nous avons observé une protection significative contre la neurodégénérescence rétinienne sous traitement 4-AP également dans le modèle d'écrasement du nerf optique non inflammatoire, alors que, ici, le fingolimod n'a eu aucun effet. Fait intéressant, in vitro, le traitement 4-AP n'a pas réussi à protéger directement les cellules ganglionnaires rétiniennes. Au lieu de cela, l'histologie et les expériences in vitro ont indiqué la stabilisation médiée par 4-AP des cellules précurseurs de la myéline et des oligodendrocytes. Cet effet a été associé à une augmentation de l'afflux de calcium et à la translocation nucléaire du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT). Il a déjà été démontré que 4-AP régule l'homéostasie du calcium en élevant les niveaux d'inositol triphosphate et en provoquant ainsi la libération de calcium à partir des réserves de calcium intracellulaires. Cependant, des études supplémentaires sur 4-AP dans des modèles de démyélinisation, par exemple, des modèles de traitement par cuprizone ou de souris transgéniques avec ablation inductible d'oligodendrocytes pourraient être utiles pour confirmer ces conditions. Les études existantes sur des modèles animaux de démyélinisation se concentrent principalement sur la capacité de 4-AP à restaurer le potentiel d'action, mais manquent d'investigations plus approfondies sur les cellules oligodendrogliales (figure).

Il est important de mentionner que les doses nécessaires pour obtenir ces effets in vitro sont environ 100-1,000xplus élevées que la concentration atteinte chez les patients. Par conséquent, des mécanismes supplémentaires ou autres pourraient être pertinents pour les observations faites in vivo et in vitro. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, une dissipation d'énergie réduite des axones démyélinisés en raison du blocage des fuites de potassium et des capacités de protection et de réparation plus fortes dans le cerveau résultant indirectement d'une mobilité accrue et d'un exercice physique plus important.

De plus, les mécanismes immunomodulateurs de 4-AP ne peuvent être exclus, en particulier parce qu'une réduction de l'activation des lymphocytes T et de la polarisation Th1/17 a été démontrée dans l'EAE induite par PLP chez des souris SJL.3De plus, des études précliniques d'autres modèles de maladie ont révélé une activation atténuée et une libération réduite des médiateurs pro-inflammatoires par la microglie. Ces résultats controversés mettent en évidence la diversité des mécanismes pathologiques des différents modèles animaux, où les cellules immunitaires sont plus ou moins sensibles aux stratégies de traitement. Les écarts entre nos résultats et les rapports précédents sur les seuls effets symptomatiques de l'EAE induite par le peptide MOG chez les souris C57BL6" peuvent au moins en partie s'expliquer par (1) des différences de dosage car d'autres ont utilisé des doses de 100 ug et 600 ug/souris/jour, alors que nous avons administré 250 ug/souris/j ; (2) la durée du traitement (40, 60 et 90 jours par Göbel et al,* Moriguchi et al, 3 et Dietrich et al, "respectivement") ; et (3) la quantité de MOG utilisée pour l'immunisation parce que nous avons utilisé 200 ug de MOG par souris, alors que d'autres n'ont utilisé que 100 ug de MOG par souris. Des recherches récentes se concentrent sur le rôle du microbiote intestinal dans l'induction et la gravité de l'EAE en modifiant l'équilibre des lymphocytes T et B effecteurs et régulateurs. Le microbiome des rongeurs peut différer entre les animaleries, ce qui entraîne des différences dans la gravité de l'EAE, son évolution et peut-être même la réponse aux traitements. Pris ensemble, ces facteurs pourraient expliquer l'hétérogénéité des résultats des études.

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Approche clinique sur 4-AP chez les patients atteints de SEP

Plusieurs essais cliniques depuis les années 1980 ont déjà suggéré les effets bénéfiques de la 4-PA chez les personnes atteintes de SEP. Entre autres, ils ont identifié une amélioration des fonctions motrices40-2 et visuelles-44 et de la fatigue.5-7 Cependant, les limites de l'étude, l'absence d'un plan d'étude homogène et le petit nombre de patients ont interdit l'approbation de {{ 5}}AP par les autorités régulières et conduisent à une utilisation hors AMM pendant plus de 3 décennies.4 D'autre part, certaines de ces études ont facilité le développement de la formulation à libération prolongée (SR-4-AP ou fampridine) car ils ont constaté que les taux plasmatiques du composé à libération immédiate d'origine étaient incohérents et imprévisibles. La première étude clinique avec SR-4-AP a été réalisée en 1997 par Schwid et al.,49 démontrant une amélioration significative de la vitesse de marche et une tendance à l'amélioration de la force musculaire.

Le système de technologie à libération prolongée a été développé par Elan Pharmaceuticals. Il a utilisé un système dit d'absorption de médicament matriciel, composé d'une matrice polymère exclusive qui contrôle la libération par diffusion et l'érosion par les enzymes gastro-intestinales. Cela a entraîné des concentrations plasmatiques maximales de médicament plus faibles et une durée d'action plus longue.1 Initialement, le SR-4-AP a été testé dans 4 essais. En 2007, Goodman et al.1 ont réalisé une dose allant de 10 à 40 mg deux fois par jour avec 36 patients atteints de SEP. Dans le test de marche chronométré de 25 pieds (T25FW), aucun changement significatif n'a été observé, alors qu'une analyse post hoc convertissant les données en vitesse de marche (ft/s) a atteint la signification. De plus, une amélioration de la fatigue autodéclarée a été observée. Dans un essai de comparaison de dose en 2008 (randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo), Goodman et al.2 ont recruté 206 patients, recevant un placebo ou des doses de 10, 15 ou 20 mg deux fois par jour. Encore une fois, une analyse post hoc comparant l'amélioration de la vitesse de marche a révélé des résultats significativement meilleurs pour tous les groupes de traitement individuellement et pour tous les patients traités par SR-4-AP regroupés par rapport au placebo. La force de Muse a été améliorée pour les groupes traités à 10-mg et 15-mg, mais pas pour les groupes traités à 20 mg par rapport aux sujets placebo. Dans les 2 essais cliniques de phase Ⅲ suivants (21-essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo d'une semaine, 301 patients et 14-essai contrôlé par placebo en double aveugle d'une semaine, 239 patients) avec 10 mg deux fois par jour, les patients ont été divisés en un groupe répondeur et un groupe non-répondeur, défini par une amélioration constante du T25FW. Dans les deux études, l'augmentation de la vitesse de marche était significative par rapport au groupe non-répondeur ou placebo. De plus, il y a eu une amélioration du score 12-Item MS Walking Scale(MSWS-12) pour les répondants.2122

Dans un essai d'extension en ouvert de ces études, il a été démontré que l'amélioration clinique était perdue après l'arrêt du médicament, mais réapparue 2 semaines après le redémarrage du traitement par SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, la formulation en comprimés de SR{ {3}}AP a reçu l'approbation complète de la Food and Drug Administration en janvier 2010 pour améliorer la marche des patients atteints de SEP, mais seulement une autorisation de mise sur le marché conditionnelle en 2011 de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Sur la base des essais mentionnés, l'approbation était soumise à la disposition de fournir des données d'efficacité et de sécurité à plus long terme. Par conséquent, une étude exploratoire de phase II (MOBILE) et une étude confirmatoire de phase I (ENHANCE) ont été initiées.

Dans l'étude exploratoire MOBLE avec 132 participants, une amélioration de la vitesse d'impression globale du patient (PGIC), MSWS-12 et Timed Up and Go (TUG) a été constatée23. Pour évaluer l'efficacité et l'innocuité à long terme de SR-4-AP, l'étude de confirmation ENHANCE (10 mg deux fois par jour chez 646 patients atteints de SEP) a été réalisée. En plus des améliorations rapportées dans l'essai MOBILE, les auteurs ont constaté une amélioration significative des patients traités par SR-4-AP sur l'29-Item MS Impact Scale.5 L'EMA a ensuite accordé une approbation inconditionnelle à SR{ {11}} AP pour le traitement des patients atteints de SEP avec des troubles de la marche. L'étude observationnelle de phase ENABLE portant sur 901 patients a démontré que le traitement par SR-4-AP est bénéfique pour les patients atteints de SEP par le biais de l'autoévaluation du fonctionnement physique et de la santé psychologique dans un contexte réel2(tableau 2).

Sur la base des données précliniques prometteuses sur la protection contre la neurodégénérescence rétinienne décrites ci-dessus, notre groupe a réalisé une étude rétrospective multicentrique OCT pour comparer longitudinalement la neurodégénérescence rétinienne entre 52 patients sous traitement continu 4-AP et 51 témoins appariés pour toutes les covariables pertinentes à l'aide d'un algorithme d'appariement prédéfini. Conformément aux données expérimentales, au cours d'une thérapie 4-AP simultanée, la dégénérescence de la couche de fibres nerveuses rétiniennes maculaires a été réduite sur 2 ans. Cependant, ces résultats doivent être corroborés par des études de cohorte indépendantes et idéalement prospectives, en particulier parce que la taille de l'effet était faible et que les taux d'amincissement de la couche de fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires et des cellules ganglionnaires maculaires/couche plexiforme interne ne différaient pas significativement entre les groupes. . Ces écarts d'un effet protecteur de la 4AP uniquement sur le mRNFL, mais ni sur le pRNFL ni sur McGill, ne s'expliquent pas facilement. Il est important de mentionner qu'étant donné que la 4AP n'est autorisée que pour améliorer l'incapacité à marcher chez les patients atteints d'EDSS 3.5-5, les taux de changement analysés ont été étudiés à des stades avancés de la maladie et sans névrite optique aiguë. Dans un tel contexte, seuls des changements rétiniens très subtils se produisent et de grandes cohortes seraient nécessaires pour détecter les effets du traitement. Par conséquent, l'étude rétrospective chez les patients n'était certainement pas suffisamment puissante pour détecter de manière fiable les effets protecteurs du traitement, et il n'est pas surprenant qu'un seul des résultats se soit avéré positif. Il est possible que le mRNFL ait été la couche la plus sensible pour la détection des effets du traitement.5"

En résumé, un nombre croissant de preuves in vivo suggèrent que la 4-PA, en plus de ses effets symptomatiques bien connus, en empêchant la neurodégénérescence, peut modifier l'évolution de la maladie de l'EAEON et peut-être même des patients atteints de SEP. Les preuves in vitro préliminaires impliquent l'implication des niveaux de calcium cellulaire et de la voie NFAT, mais des investigations supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes moléculaires exacts sous-jacents à l'effet neuroprotecteur de 4-AP dans la démyélinisation inflammatoire à médiation immunitaire. Ces résultats peuvent avoir un impact marqué sur les stratégies de traitement de la SEP s'ils sont confirmés dans un essai clinique contrôlé randomisé prospectif.

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