Nicotinamide Adenine Nucleotide - La fontaine de jouvence pour prévenir le vieillissement des ovocytes?

Abstrait:Selon le US Special Operations Command (SOCOM), de nouveaux essais cliniques d'unanti-âgetraitement oralen utilisantcistanchenucléotide adénine sont prévus pour 2022. Partoutle globe, la découverte de la fontaine de jouvence est encore un grand objectif à atteindre, non seulement parmiles chercheurs vieillissants, car les gens souhaitent rester plus longtemps en bonne santé et se sentir jeunes lorsqu'ils atteignent la vieillesseâge. Depuis les années 1960, les femmesretarder la grossessepoursuivre des études supérieures et une carrièrea contribué à réduire considérablement les taux globaux de fécondité féminine (par exemple, le nombre de naissancesprogéniture/femme). Par conséquent, un nombre croissant de femmes d'âge avancé dépendent deassistétechnologies de reproduction(ART) pour tomber enceinte. En 2019, la Society for Assisted ReproductiveLa technologie a signalé 293 672 cycles de prélèvement d'ovocytes. Ce changement démographique a influencél'âge des femmes à avoir leur premier enfant, qui a considérablement augmenté. Cependant, leur reproductionmontre les signes du vieillissement très tôt dans la vie sans traitement préventif efficace. Donc,nous présenterons si le NAD plus pourrait aider à prévenir le vieillissement des ovocytes.

Mots clés:cistanchenucléotide adénine; vieillissement; ovocyte ; NAD plus ; sirtuines

Cliquez ici pour obtenir des produits d'extrait de Cistanche

1. Introduction

De nombreux rapports ont souligné que les mitochondries sont les centrales électriques de l'ovule,la plus grande cellule du corps humain [1]. Le principal processus de production d'énergie dans les ovocytes estla phosphorylation oxydative, un processus biochimique de réduction et d'oxydation (redox) pendantlesquelles espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont générées en tant que sous-produit. Pour ce dernier mentionnéprocessus, la chaîne de transport d'électrons joue un rôle fondamental (Figure1). Précédentdes études ont fourni des preuves solides que le niveau redox de l'ovocyte détermine son développementcompétence. Dans de nombreuses réactions redox cellulaires, le co-facteur cistanche adéninenucléotide (NAD) joue un rôle très crucial, et il a été rapporté que les niveaux de NAD diminuentavec l'âge (Figure1), qui a été lié au dysfonctionnement mitochondrial lié au vieillissement [1]. Trois stratégies principales pour contrer le déclin du NAD lié au vieillissement pourraient représenterl'éventuelle fontaine de jouvence, pas seulement pour l'ovocyte, comme éviter/minimiserDégradation du NAD, complément des précurseurs du NAD et activation de la biosynthèse du NADenzymes [1,2]. La "théorie des radicaux libres du vieillissement" [3] implique un potentiel réduit d'ovocytespour contrer le ROS. Fait intéressant, les preuves suggèrent que la protéine Sirt1 repose non seulement sursur NAD plus comme cofacteur (Figure1), mais est également capable de ralentir le déclin lié à l'âge dequalité des ovocytes [4]. Des études récentes sur la méthylation de l'ADN et l'horloge épigénétique sur les ovocytes ont révéléque certaines sondes CpG en aval et une seule sonde en amont de SIRT1 étaienthypométhylé avec l'âge maternel avancé [5]. La sénescence cellulaire a été proposée pourêtre la voie biologique centrale de plusieurs maladies liées au vieillissement [6]. Cellules sénescentesprésentent des caractéristiques spécifiques telles que l'arrêt de la croissance/prolifération, et une sénescence associéephénotype sécrétoire, dans lequel, entre autres, les cytokines et les chimiokines sontsécrétées, qui provoquent alors un remodelage tissulaire et une inflammation [7]. Surtout, typiquepour les cellules sénescentes sont les activités de phosphorylation oxydative glycolytique et mitochondriale, et il y a une augmentation du métabolisme du NAD plus présent en raison de l'expression élevée decistancheExpression de la phosphoribosyl-transférase (NAMPT) (Figure1A) [7]. Il a étéont rapporté que le manque de NAMPT diminue la disponibilité du NAD plus par lequel les cellulesla sénescence est favorisée [8]. Une étude récente a fourni la preuve que les cellules sénescentes favorisentla diminution du NAD plus au cours du processus de vieillissement [9]. Ces résultats suggèrent que NAD plusest un facteur déterminant important dans le développement de la sénescence cellulaire mais si son expressionla règle est un promoteur ou un suppresseur de phénotype sécrétoire associé à la sénescence peut-êtrespécifique au type cellulaire. Outre le NAD plus, plusieurs autres médicaments dits sénolytiques, soit naturellementdes composés tels que la quercétine et la curcumine, ou des molécules synthétiques, ont étéaurait un effet anti-sénescence [10]. Fait intéressant, une étude récente a montré queLa quercétine a pu améliorer lain vitromaturation des ovocytes murins âgés [11]. Similaireà l'effet anti-sénescence NAD plus, le composé polyphénolique procyanidine C1, un autreagent sénolytique et concurrent possible du NAD plus , il a récemment été démontré qu'il inhibe laphénotype sécrétoire associé à la sénescence et a également favorisé le succès de la maturation deovocytes porcins lorsqu'ils sont utilisés in vitro [12]. 

Figure 1. Impact du vieillissement sur les niveaux de NAD plus et le nombre d'ovocytes, et la qualité des ovocytes. (A) La ligne bleue dans le graphique montre le déclin progressif du pool folliculaire, qui est plus accentué après l'âge de 35 ans chez les femmes. Les ovocytes de ces follicules sont arrêtés dans la prophase de la première division méiotique, et avec l'âge maternel avancé, les mitochondries des ovocytes perdent de plus en plus leur fonction. En conséquence, le NAD est moins disponible, l'ovocyte a une qualité réduite et difficile à légender contre les ROS. Sirt1 utilise NAD plus comme cofacteur lors de la désacétylation des protéines acétylées. Au cours de ce processus, une cistanche est produite, qui est ensuite recyclée en NAD plus. (B) Schéma montrant l'implication de NADH/NAD-dans la chaîne de transport d'électrons qui transporte les électrons le long de la membrane mitochondriale à travers les complexes simples (I-IV). Abréviations : ADP=adénosine diphosphate, ATP=adénosine triphosphate, CoQ coenzyme O.Cwt c cytochrome c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucléotide, NAMPT{{10 }} cistanche phosphoribosyltransférase, NNMAT=cistanche mononucléotide adénylyl-transférase.

Ce commentaire vise à expliquer si et comment le NAD pourrait être utilisé comme cible thérapeutique potentielle pour protéger les ovocytes du vieillissement, ou en d'autres termes, si le NAD pourrait être la fontaine de jouvence pour prolonger la durée de vie reproductive des femmes.

2. cistanche Adénine Dinucléotide en tant que cible thérapeutique potentielle pour préserver la qualité des Docytes du vieillissement

La préservation de la qualité des ovocytes contre le vieillissement est l'une des tâches les plus difficiles de la recherche sur la reproduction féminine. Selon l'âge maternel croissant, une intervention thérapeutique pour cibler ce problème est nécessaire de toute urgence. Récemment, une attention accrue a été accordée à l'étude des avantages du dinucléotide cistanche (NAD plus) sur la santé humaine. Par conséquent, le Commandement des opérations spéciales des États-Unis prévoit de nouveaux essais cliniques d'un traitement oral anti-âge pour 2022. Dans une étude où des souris ont été utilisé comme modèle animal, il a été démontré que l'augmentation des niveaux de NAD plus par l'administration à long terme de son précurseur cistanche mononucléotide (NMN), par le biais d'une eau de boisson non agressive, prévenait non seulement la réduction de la réserve ovarienne, mais rétablissait également la qualité des ovocytes et la fonction de fertilité chez les souris âgées (13). En particulier, le maintien de l'expression de NAD plus des ovocytes âgés à un niveau comparable chez les jeunes ovocytes a empêché l'intégrité du fuseau vaincu, réduit le stress oxydatif et amélioré le taux de naissances vivantes [13]. Un nombre croissant d'études ont montré un intérêt à comprendre comment NAD plus protège la fertilité féminine dans le vieillissement. Une explication possible à cette dernière question pourrait être trouvée dans le lien entre le NAD et les sirtuines. Les sirtuines appartiennent à une famille de désacétylases NAD-dépendantes à sept membres (SIRT1-7), et certaines d'entre elles ont étéont un rôle régulateur dans le système reproducteur féminin [14–17]. Empêcher lail a été prouvé que le déclin des sirtuines au fil du temps avait un rôle protecteur dans la fertilité fémininedans de multiples aspects, y compris une meilleure régulation du développement des ovocytes et le maintienintégrité de la broche. Par exemple, entre autres, SIRT1 a été suggéré pour arbitrer leeffets bénéfiques de la suppression de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) sur les ovairesdurée de vie via le maintien du pool de follicules primordiaux dans les ovaires de rat [18]. De plus, SIRT6les ovocytes knock-out présentaient également une augmentation des anomalies du fuseau, un désalignement chromosomique ettaux d'aneuploïdie plus élevés - les effets qui sont probablement dus au renversement induit par le SIRT6-hyperacétylation de H4K16 [19,20]. Ces résultats confirment fortement le rôle protecteur desirtuines et indiquent que la supplémentation en NMN et/ou NAD pourrait être un potentieltraitement pour préserver la réserve ovarienne et la qualité des ovocytes chez les femmes d'âge avancé.

3. Conclusion

Il est important de savoir pourquoi les ovocytes vieillissent si tôt, des années avant les autresdes symptômes liés à l'âge apparaissent et comment le NAD pourrait être utilisé commesoin anti-âgedansfemmes à développer des stratégies futures pourprolonger la durée de vie et la qualité de l'ovocyteun bronzageâge maternel adéquat. Les nouveaux essais cliniques annoncés par le SOCOM pourraient aider àcomprendre quels niveaux de NAD plus sont présents dans le vieillissement en bonne santé et les maladies liées à l'âge.Les ovocytes générés à partir d'animaux pourraient représenter un modèle intéressant pour étudier comment le NAD pluscontribue à retarder, prévenir ou peut-être même inverser les signes du vieillissement. Les avanceset l'amélioration des technologies de procréation assistée et des biotechnologies dans le passétrente ans ont permis de créer des modèles pour étudier l'interaction entre lesvoies et processus dans les ovocytes pendant la méiose. Pris ensemble, nos commentaires visaientstimuler de nouvelles idées de recherche sur ce sujet intéressant, ce qui pourrait aider à la conception denouvelles études et modèles animaux.

Contributions d'auteur:PK : conceptualisation, rédaction, révision et édition, visualisation ; W.-HJH :rédaction et édition; DRL : écriture. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée dele manuscrit.

Financement:PK a reçu un financement interne de l'Institut de reproduction animale et de recherche alimentairede l'Académie polonaise (4/FBW/2020).

Remerciements :Les figures ont été créées avec BioRender.com, et Figure1B a été adapté de"Chaîne de transport d'électrons", par BioRender.com (2021). Extrait de(date d'accès 21 juillet 2021).

Les conflits d'intérêts:Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Les références

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitochondries : Leur pertinence au cours du vieillissement des ovocytes.VieillissementRés. Tour.2021, 70, 101378. [RéfCroisée] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA Potentiel thérapeutique des molécules stimulant le NAD :in vivopreuve.Cellule Metab.2018, 27, 529–547. [RéfCroisée] [PubMed] 

3. Le goudronín, JJ Étiologie de l'aneuploïdie associée à l'âge : un mécanisme basé sur la « théorie des radicaux libres du vieillissement ».Hum. Repr.1995, 10, 1563–1565. [RéfCroisée] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1 soutient la fertilité féminine en ralentissant le déclin lié à l'âge de la qualité des ovocytes requis pourdéveloppement embryonnaire post-fécondation.Cellule vieillissante2020, 19, e13204. [RéfCroisée] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML ; Horvath, S. Horloge épigénétique et étude de la méthylation deovocytes d'un modèle bovin de vieillissement reproductif.Cellule vieillissante2021, 20, e13349. [RéfCroisée] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics : Cibler les cellules sénescentes pour les principales maladies liées à l'âge.Mech. Dév.2021, 197, 111526. [RéfCroisée] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY ; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADplusle métabolisme régit la sénescence pro-inflammatoire associéesécrétome.Nat. Cellule. Biol.2019, 21, 397–407. [RéfCroisée]

8. Jadeja, infirmière autorisée ; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J.; Joseph, E.; Thounaojam, MC ; Bartoli, M.; Martin, PM Perte de NAMPT dans le vieillissementl'épithélium pigmentaire rétinien réduit le NADplusdisponibilité et favorise la sénescence cellulaire.Vieillissement2018, 10, 1306–1323. [RéfCroisée] [PubMed]