Stratégies de recherche sur les accidents vasculaires cérébraux du NINDS pour l'occlusion et la neuroprotection des gros vaisseaux

La prise en charge des patients victimes d'un AVC ischémique aigu avec des occlusions artérielles des gros vaisseaux a été transformée par le succès des essais de thrombectomie mécanique dans les fenêtres hyperaiguës et prolongées pour des patients sélectionnés. À la suite de ces succès, une nouvelle série de questions peut être posée sur les types d'AVC et les caractéristiques des patients qui déterminent qui bénéficie ou non de la thrombectomie en dehors des critères d'inclusion de ces essais.

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De plus, les taux élevés de reperfusion observés dans ces essais soulèvent la possibilité que des stratégies neuroprotectrices puissent réussir. Les chercheurs et les cliniciens de l'AVC ont vécu de nombreux essais ratés d'agents neuroprotecteurs à l'époque précédant les dispositifs de thrombectomie efficaces, et il est bien reconnu que les agents eux-mêmes n'ont peut-être pas atteint leurs cibles. Une reperfusion réussie signifie que certaines de ces interventions putatives peuvent être réévaluées, que de nouveaux agents peuvent être testés et que les efforts pour poursuivre le développement de stratégies neuroprotectrices sont renouvelés.

L'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) a une 2-approche visant à mieux définir les types de patients victimes d'AVC qui bénéficient du traitement des occlusions des grandes artères et à identifier (ou revoir) les stratégies neuroprotectrices à l'ère de reperfusion. La première approche concerne le programme d'essais cliniques.

Traditionnellement, chaque essai randomisé répond à une question distincte, et dans un domaine particulier tel que l'occlusion des grosses artères, souvent de manière séquentielle, prenant de nombreuses années pour obtenir des réponses et apporter des traitements aux patients. Les essais d'efficacité sont également souvent coûteux à mener, surtout lorsqu'une start-up nécessite la mise en place de centres et de sites de coordination pour chaque essai. Pour améliorer l'efficacité, réduire les coûts d'infrastructure et tirer parti des ressources partagées utilisées pour mener de tels essais, le NINDS a créé le réseau d'essais cliniques StrokeNet en 2013.

The network was designed as a hub and spoke system and has grown to include >700 hôpitaux à travers les États-Unis, avec une répartition géographique qui place la plupart des Américains à moins de 65 miles d'un site actif (CB Sozener et al, données non publiées, 2016). L'essai pivot DEFUSE-3 (Endovascular Therapy After Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3) montrant que la thrombectomie mécanique est bénéfique dans la fenêtre temporelle de 6- à 16- heures a été réalisé dans StrokeNet, mais répondant aux Les prochaines questions nécessiteront plus efficacement et plus rapidement des méthodes d'essais cliniques innovantes.

Un protocole principal pour exécuter des essais sur plate-forme est une approche attrayante et innovante pour aider à répondre aux questions plus rapidement et avec moins de redondance que les essais contrôlés randomisés traditionnels. Par exemple, des approches telles que l'utilisation de plusieurs bras pour tester différentes thérapies, la capacité de fermer les bras qui ne réussissent pas et de combiner les bras qui montrent une efficacité, et l'utilisation d'un groupe de contrôle partagé qui continue de s'accumuler même si supérieur ou égal à 1 thérapeutique bras est fermé peut accélérer les progrès dans la réponse à ces questions.

Enfin, la randomisation adaptative à la réponse permet des analyses intermédiaires pour déterminer les premiers succès et échecs des bras individuels. Une approche multidisciplinaire collaborative qui comprend des interventionnistes, des neurologues vasculaires et des personnes ayant une expertise translationnelle sera essentielle. Le NINDS a récemment publié un avis d'intérêt particulier dans les protocoles maîtres pour exécuter des essais de plate-forme dans l'espace d'occlusion des grandes artères (NOT-NS-20-095).

La deuxième approche, complémentaire, est conçue pour tester des interventions neuroprotectrices prometteuses et les valider dans des modèles précliniques afin de maximiser la probabilité de réussite d'études humaines. Le NINDS a organisé un atelier en novembre 2016 intitulé « Recherche translationnelle sur l'AVC : vision et opportunités » où les principales parties prenantes ont examiné l'historique du développement de la thérapie de l'AVC et ont formulé plusieurs recommandations sur la meilleure façon de faire avancer le domaine.

Certaines des principales recommandations étaient d'améliorer la rigueur des études précliniques en harmonisant les méthodes entre les laboratoires de diverses manières et en développant les meilleures pratiques, pour faire correspondre les mesures des résultats précliniques avec les résultats humains pertinents, pour encourager la science d'équipe, pour valider les résultats dans des laboratoires indépendants et pour améliorer le partage des données et la documentation des résultats négatifs.

Pour actualiser bon nombre de ces objectifs, le NINDS a financé le Stroke Preclinical Assessment Network (SPAN) qui soutient 6 laboratoires et un centre de coordination. L'objectif de SPAN est de tester si la neuroprotection est une hypothèse plausible qui peut apporter un bénéfice supplémentaire à la reperfusion seule (soit en tant que résultat fonctionnel amélioré, soit en tant qu'extension de la fenêtre thérapeutique d'intervention) dans un cadre expérimental contrôlé.

Les sites SPAN testeront en parallèle 6 thérapies neuroprotectrices putatives. Le centre de coordination sera responsable de la distribution des médicaments sur les sites, de manière aléatoire et en aveugle, de l'analyse statistique et des données, et de la supervision générale des expériences. Les caractéristiques clés et innovantes du programme SPAN comprennent la réplication intégrée, une approche robuste et rigoureuse, une efficacité en termes de temps et de coût, des méthodologies et des mesures de résultats cliniquement pertinentes, et l'inclusion d'expériences sur des animaux âgés, ainsi qu'en présence de comorbidités , comme l'hypertension et le diabète.

La comparaison directe de l'efficacité de ces interventions dans plusieurs laboratoires, avec une conception adaptative, garantira des résultats impartiaux et robustes avec une taille d'échantillon adéquate et accélérera la préparation des essais cliniques. Il est également prévu que SPAN sera en mesure d'intégrer de nouvelles thérapies à mesure que le pipeline progresse.

Grâce à une collaboration étroite avec notre programme clinique, nous espérons que les thérapeutiques diplômées du programme SPAN seront récupérées par les réseaux cliniques NINDS (par exemple, StrokeNet) ou d'autres sponsors et qu'elles auront ainsi plus de succès dans les essais sur l'homme. Une thérapie neuroprotectrice réussie diplômée de SPAN pourrait également être ajoutée en tant que bras à la plateforme.

Enfin, les leçons tirées de SPAN pourraient nous aider à combler le fossé translationnel et à faire progresser d'autres nouvelles thérapies pour le traitement des AVC. Le NINDS prend en charge ces approches précliniques et de protocole principal et s'efforce de maintenir un système ouvert qui permet aux enquêteurs dans le domaine de la recherche sur les AVC de mener une équipe scientifique et de capitaliser sur toutes les ressources disponibles. Les programmes d'essais précliniques et cliniques fourniront un mentorat et une formation à la prochaine génération de chercheurs et encourageront les discussions croisées et les collaborations entre les scientifiques fondamentaux et les cliniciens.

L'investissement du NINDS dans ces stratégies dépend également de la participation active et des efforts de la communauté des chercheurs en AVC dans l'engagement partagé de fournir des traitements sûrs et efficaces aux patients victimes d'un AVC.

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Il a été démontré que Cistanche a des effets neuroprotecteurs en régulant divers mécanismes cellulaires tels que la réduction du stress oxydatif, la régulation du système immunitaire, l'augmentation des facteurs neurotrophiques comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et l'amélioration de la fonction mitochondriale. Ces mécanismes fonctionnent ensemble pour diminuer les dommages neuronaux et favoriser la survie neuronale. De plus, Cistanche s'est avéré avoir des effets anti-inflammatoires, ce qui peut réduire les dommages neuronaux induits par l'inflammation. Dans l'ensemble, ces propriétés contribuent aux effets neuroprotecteurs de Cistanche.

Clinton B. Wright, MD, MS ; Francesca Bosetti, Ph.D. ; L. Scott Janis, PhD; James I. Koenig, Ph.D. ; Claudia S. Moy, PhD