Des exemples notables d'efforts de découverte de médicaments anti-âge incluent les manipulations pharmacologiques des sirtuines

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Les maladies liées à l'âge sont les principales causes de décès et de coûts des soins de santé. Réduire le taux de vieillissement aurait d'énormes avantages médicaux et financiers. Une myriade de gènes et de voies sont connus pour réguler le vieillissement dans les organismes modèles, favorisant une nouvelle génération d'entreprises anti-âge. Les approches vont des efforts de découverte de médicaments aux méthodes de mégadonnées et aux stratégies directes au consommateur (DTC). Les défis et les pièges de la commercialisation comprennent la dépendance à l'égard des résultats d'organismes modèles à courte durée de vie, une mauvaise compréhension biologique du vieillissement et des obstacles à la réalisation d'essais cliniques sur le vieillissement. De nombreuses interventions et cibles potentielles associées au vieillissement existent, mais compte tenu des longs délais de validation, seule une petite fraction peut être explorée pour des applications cliniques. Cependant, si une seule entreprise réussit, l'impact sera énorme.

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Traiter de multiples maladies liées à l'âge en retardant le processus de vieillissement Le rêve de repousser la vieillesse est aussi ancien que la civilisation humaine. Compte tenu du vieillissement mondial de la population, il est plus important que jamais de développer des interventions qui préservent la santé des personnes âgées et retardent l'apparition de maladies liées à l'âge.flavonoïdes,De plus, on sait maintenant qu'il est possible de retarder le vieillissement dans des modèles animaux. Il a été démontré que diverses interventions génétiques, alimentaires et pharmacologiques augmentent la durée de vie, dans certains cas de manière spectaculaire (le record actuel est décuplé), chez des organismes modèles à courte durée de vie comme la levure, les vers, les mouches, les killifish, les souris et les rats [{{1 }}]. Il est important de noter que les interventions qui prolongent la vie non seulement augmentent la longévité, mais peuvent retarder l'apparition de maladies liées à l'âge, ce qui entraîne une prolongation de la durée de vie (c'est-à-dire la durée pendant laquelle on vit en bonne santé). Ces percées dans la biologie du vieillissement et son impact sur la santé et la maladie, que certains appellent la « géroscience », ont conduit à la promesse que nous serons en mesure de retarder ou de ralentir le vieillissement humain, entraînant des avantages sans précédent pour la santé [4].

Les principales causes de décès dans le monde, et notamment dans les pays industrialisés, sont les maladies liées à l'âge telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer et les maladies neurodégénératives (Figure 1). En raison de la forte relation entre le processus de vieillissement et les maladies liées à l'âge [5,6], les avantages découlant de la science anti-âge ont un énorme potentiel. En utilisant un modèle de santé et de dépenses futures aux États-Unis, l'effet du vieillissement retardé entraînant une espérance de vie supplémentaire de 2,2 ans générerait 7 000 milliards de dollars d'économies sur 50 ans ; alors que traiter des pathologies uniques telles que le cancer et les maladies cardiaques rapporterait moins, principalement en raison de risques concurrents [7].

Cistanche peut anti-âge

Le vieillissement peut être défini comme une détérioration progressive des fonctions physiologiques accompagnée d'une augmentation de la vulnérabilité et de la mortalité avec l'âge [8. Ici, les thérapies anti-âge sont définies comme celles qui retardent l'apparition de multiples pathologies via des processus biologiques de base associés au déclin fonctionnel lié à l'âge. Bien que certaines thérapies puissent être qualifiées de pathologie unique pour des raisons de financement, commerciales ou réglementaires, nous les incluons néanmoins si elles ciblent des processus liés au vieillissement ou des voies et gènes déterminant la longévité.

Figure 1. Principales causes de décès aux États-Unis.utilisations de l'hespéridineEntre les années 2010 et 2015 aux États-Unis, une moyenne de 2 577 202 décès par an pour une population annuelle moyenne de 315 109 368 a été enregistrée (0,818 %). Le graphique montre les huit principales causes de décès, les principaux contributeurs étant les maladies liées à l'âge et les maladies chroniques telles que le cancer, les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d'Alzheimer. Les catégories du diagramme circulaire ont été regroupées en fonction des codes CIM comme suit : maladie cardiaque (l00-l09, I11, I13, I20-I51) ; cancer (C00-C97) ; maladies chroniques des voies respiratoires inférieures (J40-J47) ; trait (I60-I69) ; blessures non intentionnelles (O1-X59, Y85-Y86) ; la maladie d'Alzheimer (G3O); diabète (E10-E14) ; et la grippe et la pneumonie (J09-J18).Données des Centers for disease control and Prevention (CDC) Wide-Ranging Online Data for Epidemiologic Research (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Compte tenu de ses énormes avantages financiers potentiels, la science anti-âge offre d'énormes opportunités commerciales. L'industrie anti-âge a connu des difficultés dans le passé en termes de réputation [9], mais grâce à des percées scientifiques plus récentes, elle s'est considérablement développée avec plusieurs jeunes entreprises soutenues par des marques de renommée mondiale comme Google [10]. Ici, nous passons d'abord en revue les entreprises et les approches en matière de biotechnologie anti-âge (tableau 1). Nous discutons ensuite de certains des défis et des écueils du développement commercial basé sur la science anti-âge et, enfin, donnons une vision de la manière dont le domaine pourrait progresser à l'avenir.

Sociétés et approches biotechnologiques anti-âge Ciblage pharmacologique du vieillissement

Comme pour la plupart des maladies, les approches pharmacologiques traditionnelles sont le moyen le plus simple et le plus largement exploré de cibler le vieillissement. Ce sujet a été passé en revue[1,4,11,12]et n'est donc que brièvement abordé ici (Encadré 1).

Encadré 1. Une pléthore de cibles médicamenteuses potentielles

La multitude de gènes, de processus et de voies modulant le vieillissement dans des organismes modèles à courte durée de vie fournit une pléthore de cibles potentielles pour la découverte de médicaments[1]. Des centaines de gènes modulant le vieillissement et/ou la longévité ont été identifiés dans des organismes modèles [2], dont la plupart peuvent être regroupés en voies et processus communs tels que la signalisation insuline/insulino-like, l'autophagie, la phosphorylation oxydative et la signalisation TOR [6]. Il existe également des preuves que les voies qui prolongent la vie ont tendance à être conservées au cours de l'évolution [62]. Par exemple.empire perdu cistancheil a été démontré que la perturbation de la voie insuline-IGF1 prolonge la durée de vie des levures, des vers, des mouches et des souris et que les mutations IGF1R ont été associées à la longévité humaine [3]. Ainsi, les gènes et les voies de prolongation de la vie conservés au cours de l'évolution sont des cibles importantes pour la découverte de médicaments [1].

Des exemples notables d'efforts de découverte de médicaments anti-âge incluent les manipulations pharmacologiques des sirtuines, en particulier la sirtuine 1 (SIRT1) (ciblée par le resvératrol) et TOR (ciblée par la rapamycine), qui sont actuellement explorées [1]. L'inhibition de TOR par la rapamycine entraîne une augmentation de la durée de vie de la levure aux mammifères [1, 13]. Dans un petit essai clinique révolutionnaire mené par Novartis, la rapamycine a amélioré la fonction immunitaire chez des volontaires âgés [14]. Parce que la rapamycine a divers effets secondaires, les entreprises et les laboratoires tentent de développer des analogues plus sûrs, appelés «rapalogues». Navitor Pharmaceuticals, une entreprise qui se concentre sur la voie TOR, vise à traiter les maladies du vieillissement grâce à une régulation sélective de la voie mTOR. Une autre société similaire axée sur les rapalogues, Mount Tam Biotechnologies, détient des droits de licence mondiaux sur les actifs de recherche du Buck Institute liés aux maladies auto-immunes, y compris le rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-cible-lupus).

La recherche sur le resvératrol et les sirtuines était très médiatisée en 2008 lorsque GlaxoSmithKline (GSK) a acheté la société de biotechnologie axée sur les sirtuines Sirtris (basée sur des travaux à la Harvard Medical School) pour 720 millions de dollars américains. L'enthousiasme pour le resvératrol et les sirtuines en tant que composés anti-âge a sans doute diminué ces dernières années.fraction flavonoïde purifiée micronisée 1000 mg utilisationsbrièvement, les résultats ont été largement décevants depuis lors [1], le resvératrol n'ayant pas réussi à prolonger la durée de vie dans les études chez la souris [15] parmi d'autres controverses [16]. GSK a fermé Sirtris, bien que des recherches sur les sirtuines et sur de nouvelles entités chimiques que l'on pense être des sirtuines actives [17] soient toujours en cours chez GSK (http://blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -controversial-longevity-company.html). Alors que Sirtris a démontré que les entreprises de biotechnologie anti-âge pouvaient rapidement croître en valeur et devenir un succès financier pour les fondateurs et les premiers investisseurs, ses problèmes plus récents pourraient avoir nui aux entreprises scientifiques anti-âge ultérieures en décourageant les investisseurs et les entrepreneurs.

Les antioxydants ont été historiquement un objectif important du domaine. Cependant, actuellement, l'idée que les voies antioxydantes jouent un rôle majeur dans le vieillissement est remise en question [8,18,19], et les études épidémiologiques ont largement échoué à soutenir les avantages supposés des antioxydants [20]. Alors que de nombreux compléments alimentaires se concentrent encore sur les antioxydants, peu d'entreprises dans le domaine maintiennent un tel objectif. Une exception est Antoxis, fondée en 2005, qui conçoit et synthétise des antioxydants thérapeutiques.

Les télomères, les structures liées aux protéines aux extrémités des chromosomes, raccourcissent avec la division cellulaire et, au moins dans certains tissus, avec l'âge [8,21].oteflavonoïdeBien que les manipulations génétiques de la télomérase chez la souris aient donné des résultats contradictoires [8,21, une étude a révélé que la surexpression de la télomérase chez la souris adulte entraînait une augmentation de 24 % de la durée de vie médiane sans augmenter l'incidence du cancer [23,24]. Par conséquent, l'idée d'activer la télomérase Asanti-vieillissement reste puissante, aboutissant même à une auto-expérience utilisant la thérapie génique par BioViva [25]. Une société notable travaillant sur l'activation de la télomérase, Sierra Science, affirme avoir criblé des composés 250 000. D'autres sociétés se concentrent sur des maladies particulières liées à l'âge, comme Telocyte, qui travaille sur l'activation de la télomérase pour la maladie d'Alzheimer.

Le raccourcissement des télomères, ainsi que divers facteurs de stress, peuvent empêcher les cellules proliférantes de se diviser et entrer dans un état de sénescence pro-inflammatoire. Il est prouvé que les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge, du moins dans certains tissus [8,26]. Dans une étude historique, la clairance induite par le médicament des cellules p16'nk4a positives (un marqueur de sénescence) une fois par semaine à partir de l'âge de 1 an a prolongé la durée de vie médiane de deux souches normales de souris de 24-27 %, bien que la durée de vie maximale a été (légèrement) augmenté dans une seule souche. La tumorigenèse et la détérioration liée à l'âge du cœur et des reins ont été retardées ou ralenties [27]. En conséquence, Unity Biotechnology, une société fondée par des chercheurs de la Mayo Clinic impliqués dans les travaux susmentionnés ainsi que du Buck Institute, a levé 116 millions de dollars auprès d'investisseurs, dont le fondateur d'Amazon, Jeff Bezos, pour développer le sénolytique (c'est-à-dire un agent qui détruit les cellules sénescentes) traitements. Les recherches continues des cofondateurs se sont concentrées sur les agents sénolytiques, y compris la destruction des fibroblastes sénescents avec de la linguine de piper et de l'ABT-263 [28]. Fait intéressant, ils ont également acquis un brevet lié à un anticorps de cellule sénescente pour l'imagerie et la délivrance d'agents thérapeutiques [29].

D'autres sociétés se concentrant sur l'analyse incluent Oisin Biotechnologies, bien que, selon leur site Web, elles semblent développer une intervention génétiquement ciblée pour éliminer les cellules sénescentes, suggérant une approche différente de celle d'Unity. De plus, Everon Biosciences a montré qu'une partie importante des cellules exprimant p16nk4 peut être une sous-classe de macrophages appelés macrophages associés sénescents (SAM) [30]. Suite à cette découverte, Everon a annoncé se concentrer sur ces agents SAMolytiques. Enfin, Siwa Therapeutics se concentre sur le développement d'anticorps dirigés contre des marqueurs de cellules sénescentes capables d'identifier et d'éliminer les cellules sénescentes.

Compte tenu des multiples gènes, processus et voies associés au vieillissement, il existe de nombreuses opportunités de développer des approches pharmacologiques contre sa cible préférée (Encadré 1). Par exemple, l'idée que l'homéostasie des protéines est importante au cours du vieillissement a conduit à la création de Proteostasis Therapeutics, qui vise à développer des médicaments qui contrôlent l'homéostasie des protéines du corps, ce qui pourrait conduire à des thérapies contre les troubles génétiques et dégénératifs, y compris plusieurs maladies liées à l'âge.puritains vitamine cEn outre, Retrotope se concentre sur le développement de médicaments pour la restauration de la santé mitochondriale. Leur premier produit candidat, RTO01, est testé cliniquement dans l'ataxie de Friedreich. Pendant ce temps, Cohbar prévoit des essais de phase en 2018 pour un analogue du peptide mitochondrial MOTS-c, dont il a été démontré qu'il prévient la résistance à l'insuline dépendante de l'âge chez la souris [31]. Enfin, la plupart des efforts mentionnés jusqu'à présent sont basés sur des découvertes dans des organismes modèles, et les médicaments ciblant les gènes humains associés à la longévité sont également prometteurs [1]. Par exemple, Androcyte se concentre sur les supercentenaires - les individus de plus de 110 ans dans l'espoir d'identifier les déterminants uniques de ces valeurs aberrantes de la longévité humaine qui pourraient ensuite être ciblées pharmacologiquement.

Cet article est extrait de Trends in Biotechnology, 2 017 novembre, vol. 35, n° 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Les auteurs. Publié par Elsevier Ltd. Il s'agit d'un article en libre accès sous licence CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).