Nouvelles thérapies pour le syndrome d'Alport

ABSTRAIT

Le syndrome d'Alport (SA) est une maladie rénale héréditaire associée à une protéinurie, une hématurie et une insuffisance rénale progressive. Elle se caractérise par une membrane basale glomérulaire défectueuse causée par des mutations dans les gènes du collagène de type IV COL4A3/A4/A5 qui entraînent respectivement des chaînes de collagène de type IV défectueuses 3, 4 ou 5. Le syndrome d'Alport a trois modes de transmission différents : lié à l'X, autosomique et digénique. Dans une étude sur l'IRC d'étiologie inconnue, les mutations du gène du collagène de type IV représentaient la majorité des cas de glomérulopathies héréditaires, ce qui suggère que la SA est souvent sous-estimée. L'histoire naturelle et le pronostic des patients atteints de SA sont variables et sont déterminés par des facteurs génétiques et environnementaux. À l'heure actuelle, aucun traitement préventif ou curatif n'existe pour la SA. Le traitement actuel comprend l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone qui ralentissent la progression de la maladie rénale et prolongent l'espérance de vie. Des études rétrospectives ont montré que le ramipril retarde l'apparition de l'ESKD et qu'il a récemment été démontré qu'il est sûr et efficace chez les enfants et les adolescents, ce qui confirme que l'initiation précoce du blocage du système rénine angiotensine aldostérone (RAAS) est très importante. Les bloqueurs des récepteurs minéralocorticoïdes pourraient être favorables pour les patients qui développent une "percée d'aldostérone". Alors que l'essai DAPA-CKD suggère un effet bénéfique des inhibiteurs du SGLT2 dans l'IRC d'origine non métabolique, seule une poignée de patients avaient Alport dans cette cohorte, et par conséquent les conclusions ne peuvent pas être extrapolées pour le traitement de la SA avec des inhibiteurs du SGLT2. Les progrès dans notre compréhension de la pathogenèse du syndrome d'Alport ont abouti au développement d'approches thérapeutiques innovantes qui sont actuellement à l'étude. Nous donnerons un bref aperçu de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la progression de la maladie rénale dans la SA. Notre examen portera sur la bardoxolone méthyle, un activateur oral de NRf2 ; lademirsen, une molécule anti-miARN-21 ; spartan, double récepteur de l'endothéline de type A (ETAR) et inhibiteur du récepteur de l'angiotensine 1 ; atrasentan, inhibiteur sélectif oral d'ETAR ; les agents modificateurs des lipides, y compris les inducteurs de la cassette A1 de liaison à l'ATP du transporteur d'efflux du cholestérol (ABCA1), les inhibiteurs du récepteur du domaine discoïdine 1 (DDR1) et les agents bloquant l'ostéopontine ; le médicament antipaludéen hydroxychloroquine ; la metformine, un antiglycémiant, et le paricalcitol, un analogue actif de la vitamine D. Les futures stratégies thérapeutiques génomiques telles que la thérapie chaperon, l'édition du génome et la thérapie par cellules souches seront également discutées.

MOTS CLÉS

Alport, maladie d'Alport, néphrite d'Alport, néphrite héréditaire d'Alport, COL4, collagène de type IV, collagène 4, traitement.

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INTRODUCTION

Le syndrome d'Alport (SA), également appelé néphrite héréditaire, est une maladie glomérulaire progressive héréditaire généralement associée à une surdité neurosensorielle et à des anomalies oculaires. Il présente des anomalies structurelles et un dysfonctionnement de la membrane basale glomérulaire (GBM) causés par des mutations génétiques affectant les chaînes 3/ 4/ 5 du collagène de type IV (1). Le collagène de type IV est essentiel pour la stabilité du GBM et constitue la majorité de la masse protéique totale du GBM. Les 1 à 6 chaînes de collagène de type IV sont génétiquement différentes et s'assemblent pour former 3 hétérotrimères distincts : 1 1 2, 3 4 5 et 5 5 6 (2). Dans la SA, les variants pathogènes des gènes COL4A3 et COL4A4 (qui sont situés sur le chromosome 2) et COL4A5 (qui est situé sur le chromosome X) produisent respectivement des chaînes de collagène de type IV défectueuses 3, 4 ou 5, ce qui entrave l'assemblage approprié du GBM (3, 4).

CLASSIFICATION

Le nouveau schéma de classification classe la SA en 3 types différents en fonction des gènes de collagène de type IV affectés et du mode de transmission : SA liée à l'X, autosomique ou digénique (tableau 1).

Selon ce système de classification, il n'est pas nécessaire d'avoir des antécédents familiaux positifs, des manifestations extrarénales ou des signes de maladie rénale progressive pour poser un diagnostic de SA. Les femmes avec des variantes hétérozygotes de COL4A5 sont classées comme ayant la SA au lieu d'être étiquetées comme "porteuses" de la maladie. Les patients présentant une hématurie microscopique isolée et des variants hétérozygotes dans COL4A3 ou COL4A4 sont considérés comme ayant un syndrome d'Alport autosomique dominant (ADAS), ce qui élimine donc le diagnostic de néphropathie à membrane basale mince (TBMN) (3). Il faut reconnaître que ce dernier point fait polémique parmi les experts de cette affection et qu'il ne s'agit pas d'un accord universel (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, antécédents familiaux d'hématurie ou de maladie rénale ; perte auditive neurosensorielle avec hématurie ; lenticonus, rétinopathie tachetée ou amincissement rétinien temporal ; glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) prouvée par biopsie ou syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes ; lamellation GBM ; maladie rénale chronique d'étiologie inconnue avec hématurie et glomérulonéphrite familiale à IgA. Les tests génétiques sont également recommandés chez les parents au premier degré de personnes présentant des variantes pathogènes connues des gènes COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

PRÉVALENCE

La prévalence du syndrome d'Alport varie considérablement d'un rapport à l'autre, avec des estimations allant d'un patient sur 5000 à un patient sur 53000 souffrant d'insuffisance rénale. Le syndrome d'Alport lié à l'X (XLAS) est causé par des mutations du gène COL4A5 et représente 70 à 80 % des patients atteints de SA. Le syndrome d'Alport autosomique récessif (ARAS) est causé par des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées des gènes COL4A3 et COL4A4 et représente environ 5 % des patients atteints de SA. Une étude récente a estimé la prévalence des variants pathogènes prédits de COL4A3-COL4A5 dans des populations sans maladie rénale. Des variants pathogènes prédits de COL4A5 ont été trouvés chez une personne sur 2 320. Les variants pathogènes hétérozygotes prédits de COL4A3 et COL4A4 ont affecté un individu sur 106, ce qui concorde avec la découverte de TBMN dans les biopsies rénales chez des donneurs sans maladie rénale connue. Des variants hétérozygotes de composés pathogènes prédits sont apparus chez une personne sur 88866 et des variants digéniques chez au moins une personne sur 44 793. Cependant, ces fréquences de population des variants pathogènes COL4A3-COL4A5 prédits doivent être modifiées en fonction de la pénétrance de la maladie des variants individuels (7).

La véritable prévalence de la SA est probablement sous-estimée. Une étude récente de l'Université de Columbia utilisant des tests génétiques pour évaluer les cas de maladie rénale chronique d'étiologie inconnue a montré que les néphropathies mendéliennes représentaient 21% des cas. Les glomérulopathies monogéniques étaient les plus fréquentes et étaient principalement dues à des mutations des gènes du collagène IV, qui représentaient près d'un tiers de toutes les maladies rénales héréditaires (8).

HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC

La SA englobe un spectre phénotypique diversifié avec un large éventail de manifestations cliniques. La lésion histologique rénale typique chez un patient atteint de SA établie est décrite au microscope électronique comme un amincissement et un épaississement irréguliers du GBM avec un aspect lamellaire qui a un motif caractéristique en "tissage de panier" (9). Lorsqu'une biopsie rénale pratiquée chez un patient présentant une hématurie isolée montre exclusivement un GBM mince, il a été proposé d'utiliser les termes « hématurie familiale bénigne » ou « néphropathie à membrane basale mince ». Cependant, il s'agit d'une hypothèse erronée car il existe de plus en plus de preuves que certains de ces patients risquent de développer une maladie rénale progressive. Chez les patients atteints de SA, un GBM mince peut également être identifié et, par conséquent, cette découverte histologique ne doit pas être considérée comme un trouble distinct. Un GBM mince en lui-même n'est pas suffisant pour estimer le pronostic en l'absence de données cliniques, pathologiques, généalogiques et génétiques supplémentaires.

La probabilité de progression de la maladie rénale chez les patients atteints de SA est variable et est principalement déterminée par le type de mutation génétique. Les grandes délétions, les mutations non-sens et les petites mutations affectant les cadres de lecture qui entraînent une diminution ou une absence de protéine fonctionnelle représentent un risque élevé de progression vers l'insuffisance rénale terminale (ESKD) à l'âge de 30 ans. Le risque est mineur avec des mutations faux-sens ou au site d'épissage ( dix). De plus, des facteurs environnementaux peuvent contribuer à la progression de la maladie rénale.

Les hommes atteints de XLAS et tous les patients atteints d'ARA développent généralement des caractéristiques de SA "classiques" qui comprennent une maladie rénale progressive avec hématurie et protéinurie, une surdité neurosensorielle et des anomalies oculaires (p. ex., lenticonus ou maculopathie). Bien qu'ils soient moins reconnus comme une caractéristique syndromique typique, les anévrismes aortiques sont souvent reconnus chez les hommes atteints de XLAS (11).

Dans les cas de XLAS, le sexe est un facteur pronostique important concernant la progression de la MRC. Parmi les hommes non traités atteints de XLAS, environ 50 et 90 % progressent vers l'ESKD à l'âge de 25 et 40 ans, respectivement. Les femmes atteintes de XLAS présentent un phénotype variable en raison du processus d'inactivation du chromosome X. Parmi les femmes atteintes de XLAS, environ 12 % atteignent l'ESKD avant l'âge de 40 ans et cette proportion passe à environ 30 % à 60 ans et 40 % à 80 ans (10). Les patients atteints d'ARAS évoluent fréquemment vers l'ESKD à l'âge de 40 ans, quel que soit leur sexe (12).

Cistanche normalisé

Les patients atteints d'ADAS présentent une grande variété de manifestations allant d'une maladie asymptomatique à une maladie rénale limitée avec une hématurie ou une protéinurie microscopique et, dans certains cas, une progression vers l'ESKD. Le phénotype associé à une mutation hétérozygote dans COL4A3 ou COL4A4 peut varier de manière significative même au sein des membres de la même famille, et cette variabilité d'expression est probablement multifactorielle. Cette pénétrance incomplète peut être liée à la présence de gènes modificateurs qui améliorent ou exacerbent les effets des mutations du gène du collagène de type IV et d'autres facteurs tels que l'hypertension artérielle, une alimentation riche en sodium, l'obésité et le tabagisme qui peuvent indépendamment contribuer à la maladie rénale (3 , 13).

Chez les patients atteints d'ADAS, le risque estimé d'ESKD est supérieur ou égal à 20 % pour ceux qui présentent des facteurs de risque de progression (protéinurie, FSGS, épaississement et lamellation du GBM, perte auditive neurosensorielle, modificateurs génétiques) et<1% in the absence of these risk factors (3).

Le risque estimé de progression vers l'ESKD chez les patients atteints de SA digénique est variable et dépend des gènes affectés : pour les mutations COL4A3 et COL4A4 en trans simulant une transmission autosomique récessive, le risque peut atteindre 100 % ; pour les mutations COL4A3 et COL4A4 en cis simulant une transmission autosomique dominante, le risque peut atteindre 20 % et pour les hommes atteints de mutations dans COL4A5 et COL4A3 et COL4A4, le risque peut atteindre 100 % (3).

Des mutations du gène du collagène de type IV ont également été associées à la FSGS et les tests génétiques doivent être envisagés en particulier chez les patients ayant des antécédents familiaux positifs de FSGS et un âge plus jeune lors de la présentation. Des mutations du gène du collagène de type IV ont été découvertes chez 38 % des patients atteints de FSGS familial et 3 % de patients atteints de FSGS sporadique, plus de la moitié des mutations apparaissant dans COL4A5. La présence d'hématurie, de perte auditive et d'anomalies du GBM pourrait indiquer la possibilité d'une mutation sous-jacente de COL4 (14). Dans une cohorte de 193 individus du registre GN de ​​Toronto présentant une FSGS à prédominance sporadique ayant subi un séquençage de l'exome entier, le taux de diagnostic génétique était de 11 % et parmi ces patients, 55 % présentaient des variants pathogènes dans les gènes COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Les personnes atteintes de FSGS prouvé par biopsie qui ont des variantes pathogènes dans les gènes du collagène de type IV doivent être classées comme des patients atteints du syndrome d'Alport. Il est important d'éviter l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur chez ces patients car cela serait inefficace et potentiellement nocif. Conformément à ces observations, des tests génétiques doivent être obtenus chez tous les patients atteints de FSGS prouvé par biopsie ou de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes (6).

TRANSPLANTATION DE REIN

Les patients atteints du syndrome d'Alport qui évoluent vers l'ESKD sont généralement d'excellents candidats à la transplantation rénale. La transplantation rénale préemptive doit être poursuivie lorsque cela est possible. Chez les patients atteints de SA, les taux de survie du greffon sont égaux ou supérieurs à ceux observés chez les patients atteints d'autres causes d'ESKD. Il est recommandé que les membres de la famille hétérozygotes COL4A3 et COL4A4 ne soient pas pris en considération pour le don de rein (6). Il existe des preuves d'individus atteints d'hématurie ou de variants pathogènes hétérozygotes COL4A3 ou COL4A4 qui ont agi en tant que donneurs de rein et qui ont développé une aggravation de la fonction rénale ou une protéinurie au fil du temps (16-18). Alors que le développement d'anticorps anti-GBM sans manifestation clinique est assez courant, la néphrite anti-GBM post-transplantation est une complication inhabituelle mais peut-être catastrophique de la transplantation rénale chez les patients atteints de SA (19).

TRAITEMENT

À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement curatif du syndrome d'Alport. L'utilisation de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) (RAASi) est la norme de soins actuelle pour ralentir la progression de la maladie rénale.

Gélules Cistanche

Inhibition du RAAS

Gross et ses collègues ont publié en 2012 que l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECa) dans une cohorte de 174 patients atteints de SA (principalement des hommes atteints de XLAS) était associée à un traitement de remplacement rénal plus tardif et à une espérance de vie plus longue par rapport à une cohorte de 109 parents SA non traités sur un suivi moyen de plus de deux décennies. Ce bénéfice était plus important chez les patients qui avaient commencé le traitement à un stade plus précoce, en particulier chez les patients qui présentaient une hématurie ou une microalbuminurie isolée au moment de l'initiation du traitement (20). Les données du registre européen d'Alport ont montré que l'utilisation du blocage du SRAA chez les porteurs hétérozygotes d'Alport est associée à une progression plus lente de la maladie rénale. L'âge moyen au début du traitement était de 28 ans et la durée moyenne du traitement était de 5,8 ans dans cette analyse. Le début de la thérapie de remplacement rénal (RRT) s'est produit moins fréquemment et significativement plus tard chez les patients qui ont été traités avec un blocage du SRAA (21). Yamamura et ses collègues ont examiné un groupe de patients masculins japonais atteints de XLAS avec des variants COL4A5 éprouvés et ont montré que l'effet protecteur rénal du blocage du SRAA était présent quel que soit le type de variant du gène COL4A5 (tronquant ou non tronquant) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >Diminution de 25 % de la fonction rénale normale (CrCl), (IV) maladie rénale en phase terminale. Un rapport de risque de 0.51 se traduit par 5,4 enfants qui doivent être traités avec du ramipril pendant 3 ans pour prévenir une progression de la maladie chez un enfant (24).

De nouvelles recommandations de pratique clinique soutiennent une initiation plus précoce des IECA chez les patients atteints de SA. Le traitement doit être débuté au moment du diagnostic chez les hommes avec XLAS et tous les patients avec ARAS si l'âge est supérieur ou égal à 24 mois. Chez les femmes atteintes de XLAS et les hommes et les femmes atteints d'ADAS, le traitement peut être commencé dès l'apparition de la microalbuminurie (25).

Bloqueurs des récepteurs minéralocorticoïdes

Les taux sériques d'aldostérone restent élevés chez certains patients traités par des IECA et/ou des ARA, un phénomène connu sous le nom de «percée d'aldostérone» qui a été corrélé à l'hypertrophie ventriculaire gauche et à des taux plus élevés d'albuminurie (26). Rubel et ses collègues ont évalué si l'utilisation concomitante de spironolactone en plus du ramipril chez les souris COL4 3 −/− offrait un avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie au ramipril. La bithérapie a entraîné une progression plus lente de la maladie rénale et une diminution de la protéinurie et de la fibrose. Cependant, la survie n'a pas changé. Cela était peut-être dû à la mort prématurée des effets secondaires de la bithérapie tels que l'hyperkaliémie (27). Les effets de la spironolactone chez des sujets humains sont en cours d'évaluation dans un essai clinique observationnel [NCT02378805] (28). Les résultats favorables observés de la plus fine énone, un bloqueur des récepteurs des minéralocorticoïdes non stéroïdiens, sur le retardement de la progression de l'IRC chez les patients atteints d'insuffisance rénale diabétique (IRC) (29, 30) suggèrent la nécessité de tester son efficacité dans l'IRC non diabétique.

COTRANSPORTEURS SODIUM-GLUCOSE-2 INHIBITEURS (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2, l'utilisation de la dapagliflozine a été bien tolérée et a entraîné une réduction de 22 % de la protéinurie en 12 semaines (34).

Chez les rats diabétiques, le SGLT2i a également réduit l'accumulation cardiaque de lipides toxiques et l'absorption d'acides gras libres (35). Chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique et de diabète sucré de type 2 (DT2), l'utilisation du SGLT2i a réduit la graisse hépatique et amélioré les taux d'ALT (36). Par conséquent, il est concevable que l'effet néphroprotecteur du SGLT2i soit également médié par la réduction de la lipotoxicité rénale, que nous avons trouvée pathogénique dans la SA expérimentale (37). Alors que l'essai DAPA-CKD suggère un effet bénéfique des inhibiteurs du SGLT2 dans l'IRC d'origine non métabolique, le nombre de patients atteints du syndrome d'Alport inclus dans cette cohorte était faible et, par conséquent, les conclusions ne peuvent pas être extrapolées pour cette population à l'heure actuelle. Cependant, l'efficacité des inhibiteurs de SGTL2 dans le traitement de la SA doit être explorée (38).

Poudre de cistanche

DISCUSSION

Le syndrome d'Alport est une maladie rénale héréditaire fréquente pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement curatif disponible. Le traitement conventionnel vise à ralentir la progression de l'insuffisance rénale à l'aide du RAASi. Le développement de médicaments dans la SA est actuellement en cours avec des cibles médicamenteuses à différents stades de la maladie. Les médicaments expérimentaux peuvent cibler la fonction altérée du GBM ou l'interaction entre le GBM avec les podocytes et les cellules endothéliales. D'autres nouveaux médicaments ciblent les lésions des cellules tubulaires ou l'inflammation et la fibrose observées aux derniers stades de la maladie. Cibler les chaînes de collagène défectueuses au début de la maladie grâce à la thérapie génique pourrait être l'approche thérapeutique ayant le plus grand potentiel pour inverser ce trouble. Les avancées de la recherche sur des approches thérapeutiques innovantes pour cette maladie sont passionnantes et peuvent apporter de l'espoir aux millions de patients concernés.

Comment Cistanchis améliore la fonction rénale

Les cistanches, également connus sous le nom de Rou Cong Rong dans la médecine chinoise, sont une sorte d'herbe utilisée depuis des siècles comme remède à de nombreux maux. L'un des avantages les plus notables des Cistanches est leur capacité à améliorer la fonction rénale.

Tout d'abord, les Cistanches contiennent des composés phytochimiques tels que l'échinacoside et l'actéoside qui se sont avérés avoir un effet positif sur les reins. Ces composés possèdent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires qui aident à réduire l'inflammation et le stress oxydatif dans les reins. Cela aide à protéger les cellules rénales des dommages et à améliorer la fonction rénale.

Deuxièmement, Cistanches favorise également la circulation sanguine et la circulation dans les reins. Ceci est important car une bonne circulation sanguine garantit que les reins reçoivent les nutriments vitaux et l'oxygène nécessaires à un fonctionnement optimal. Lorsque le flux sanguin rénal est entravé, cela peut entraîner une maladie rénale chronique et d'autres affections qui affectent les reins.

De plus, les Cistanches ont été traditionnellement utilisés pour traiter les déficiences rénales, telles que les faibles niveaux d'énergie, les mictions fréquentes et les douleurs lombaires. Il a été démontré que cette herbe tonifie les reins et fournit la nourriture nécessaire à leur bon fonctionnement.

En conclusion, Cistanches est un excellent remède naturel pour améliorer la fonction rénale. Grâce à ses propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes, il aide à protéger les reins et à favoriser une bonne circulation sanguine. C'est une herbe sûre et efficace que n'importe qui peut utiliser pour soutenir sa santé rénale.

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Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 et Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, États-Unis,

2 Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Floride, États-Unis