Les sirtuines nucléaires et le vieillissement du système immunitaire, partie 2

S'il vous plaît contactezoscar.xiao@wecistanche.compour plus d'informations

4. Monocytes et macrophages

Les macrophages résident dans tous les tissus du corps [59]. Ils sont essentiels à l'homéostasie tissulaire lors du développement de fonctions spécifiques au contexte, comme c'est le cas des macrophages alvéolaires dans les poumons ou des cellules microgliales dans le système nerveux central.

En plus de leurs rôles spécifiques aux tissus, les macrophages sont également bien connus pour leur capacité à phagocyter les agents pathogènes, ce qui conduit à la présentation de l'antigène et à l'inflammation. Les macrophages proviennent de précurseurs érythro-myéloïdes au début du développement embryonnaire ou de monocytes infiltrants à l'âge adulte. Les macrophages dérivés d'embryons et de monocytes sont tous deux capables de maintenir leur abondance par auto-renouvellement en cas de besoin. Les macrophages réagissent à l'environnement, entraînant l'acquisition d'un spectre d'états fonctionnels. Lors de la stimulation antigénique, les macrophages s'activent et se polarisent en un phénotype pro- ou anti-inflammatoire, respectivement les macrophages Ml et M2 activés classiquement. Les macrophages Ml remplissent des fonctions pro-inflammatoires cytotoxiques et endommageant les tissus, tandis que les macrophages M2 sont importants pour la résolution de l'inflammation et la réparation des tissus. La fonction des macrophages est altérée chez les hôtes âgés, ce qui entraîne de mauvais résultats après les infections et la dégénérescence des tissus [60]. Les caractéristiques phénotypiques des macrophages âgés peuvent différer en fonction de la population de macrophages, mais de nombreuses études indiquent que les macrophages d'hôtes âgés ont une capacité phagocytaire altérée et sont biaisés vers un phénotype plus pro-inflammatoire. La déplétion des macrophages chez les souris âgées sous administration d'immunothérapie est associée à une réduction de la production et de la survie des cytokines pro-inflammatoires [61]. De même, le ciblage des macrophages chez les souris âgées améliore la structure nerveuse périphérique et les performances musculaires [62]. Ensemble, ces données indiquent que la dérégulation des macrophages avec l'âge est un contributeur majeur au vieillissement global de l'organisme.

Diverses sources de données indiquent que les sirtuines nucléaires soutiennent les fonctions immunosuppressives et les réponses associées à M 2- (figures 2 et 4). Par exemple, l'expression de SIRT6 augmente dans les macrophages BM de souris dans des conditions de polarisation M 2- [55]. De même, l'expression de SIRT2 diminue dans la microglie de souris lors de la stimulation par le LPS, ce qui induit une polarisation Ml [56].cholestérol cistancheLes sirtuines soutiennent la biologie des macrophages à plusieurs niveaux, y compris sa différenciation cellulaire, son auto-renouvellement, sa polarisation et son activation. Les taux de protéines SIRT1 et SIRT2 augmentent au cours de la différenciation des monocytes humains en macrophages, et leur inhibition par le cannabinol (Tableau 1) ou leur carence incite au développement d'un phénotype pro-inflammatoire [46]. SIRT1 et SIRT2 empêchent l'expression prématurée des gènes pro-inflammatoires grâce au contrôle de leur structure chromatinienne. Mécaniquement, SIRTl et SIRT2 interagissent avec l'enzyme ADN méthyltransférase 3B (DNMT3B) pour favoriser la méthylation de l'ADN en plus de limiter le dépôt de H3K4me3 et H3K27ac [47]. Les macrophages dérivés de BM de souris Sirt6W LysM-Cre, dans lesquelles le gène SIRT6 est spécifiquement supprimé dans les cellules myéloïdes, ont des niveaux accrus d'expression de cytokines pro-inflammatoires, y compris l'interleukine (IL)-6, le facteur de nécrose tumorale (TNF-) , et l'interféron (IFN-), et des capacités de migration accrues par rapport aux témoins WT, mais on ne sait pas si cela est dû à une différenciation cellulaire altérée [55].

Les activités SIRT1, SIRT2, SIRT6 et SIRT7 sont également importantes pour l'équilibre de la polarisation des macrophages (Figure 4), qui dépend de stimuli spécifiques et d'événements de signalisation en aval [66]. La polarisation de M1 se produit en réponse à des déclencheurs tels que le LPS ou l'IFN-y et dépend fortement du facteur de transcription du facteur nucléaire-kB (NF-KB), un régulateur principal de l'inflammation et des voies liées à l'âge [13, 66]. La polarisation M2 est induite par des stimuli tels que IL-4 ou ⅡL-10 et utilise différents signaux en cascade, y compris le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 6 (STAT6) et l'activation du récepteur y activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARy). De nombreuses études ont montré que SIRT1, SIRT2 et SIRT6 limitent l'inflammation des macrophages par la régulation de NF-kB [55,57,58]. Les macrophages BM knock-out SIRT1, SIRT2 et SIRT6 présentent une hyperacétylation de la sous-unité NF-kB p65, ce qui augmente son activité transcriptionnelle et une expression accrue des gènes cibles de NF-kB, notamment IL-6, TNF-a et IL{ {34}} . L'interaction biochimique et fonctionnelle de SIRT1, SIRT2 et SIRT6 avec NF-kB est bien documentée dans de nombreux types de cellules [13, 65, 67], suggérant que des mécanismes similaires de régulation de NF-kB peuvent exister dans les macrophages. Dans les cellules HeLa, SIRT6 :fait taire l'expression des gènes cibles de NF-kB en désacétylant H3K9ac [13].effets secondaires de cistanche deserticolaDe plus, dans les cellules 293F, SIRT6 favorise l'expression du répresseur NF-KB, IkBa (facteur nucléaire de l'amplificateur du gène du polypeptide léger kappa dans l'inhibiteur des lymphocytes B, ), via un mécanisme qui implique la monoubiquitination par la cystéine de l'histone méthyltransférase SUV39H1, ce qui entraîne dans sa dissociation du promoteur du gène IkBa et, par conséquent, l'activation du gène [68]. Dans les fibroblastes embryonnaires de souris, SIRT2 désacétyle directement la sous-unité p65 de NF-kB au niveau de la lysine 310, réprimant son activité transcriptionnelle [67]. SIRT2 désacétyle H4K16ac pendant la transition G2/M, mais la question de savoir si SIRT2 régule épigénétiquement les gènes cibles de NF kB pendant l'inflammation ou dans des conditions similaires n'a pas été explorée. Enfin, il a été rapporté que l'expression de SIRT7 diminue de manière dépendante de l'âge dans les leucocytes de patients sains. Dans la lignée cellulaire monocytaire THP-1, la différenciation monocyte-macrophage médiée par le PMA augmente l'expression de SIRT7, tandis que la surexpression de SIRT7 augmente les marqueurs de différenciation dans les cellules THP-1 non stimulées [64].

Veuillez cliquer ici pour en savoir plus

SIRTI et SIRT2 jouent également des rôles importants dans l'activation de la microglie et l'inflammation cérébrale, qui ont des implications importantes pour les maladies neurodégénératives dépendantes de l'âge [56,69]. La surexpression de SIRT1 dans les cellules microgliales protège également les cellules neurales de la mort induite par le peptide amyloïde, une voie neurotoxique liée à la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer [69]. Les cellules microgliales Sirt2/souris et SIRT2 KD provoquées par le LPS ont une réponse pro-inflammatoire microgliale plus forte, y compris des niveaux plus élevés de sécrétion de cytokines et de production de radicaux libres, et la mort cellulaire [56]. Au niveau moléculaire, SIRT1 et SIRT2 exercent leurs propriétés anti-inflammatoires en régulant négativement l'activité de NF-kB. Les capacités enzymatiques de SIRT2 sont modulées par la phosphorylation, et l'absence de cette modification post-traductionnelle sur la sérine S331 de SIRT2 empêche l'acétylation de NF-kB dans les cellules microgliales. En effet, la surexpression du mutant SIRT2 S331A phospho-résistant, mais pas du mutant phospho-mimétique SIRT2 S331D, dans la microglie entraîne une diminution de l'acétylation de la sous-unité p65 au niveau de la lysine 310, entraînant éventuellement le silençage du gène cible NF-kB.

Bien que les macrophages soient des cellules différenciées en phase terminale, ils ont la capacité de s'auto-entretenir par prolifération locale indépendamment de la différenciation des précurseurs hématopoïétiques, une caractéristique normalement associée aux cellules souches [70]. SIRTl participe à l'auto-renouvellement des macrophages en contrôlant la progression et la prolifération du cycle cellulaire [42].dose de cistanche redditLes macrophages SIRT1 KD sont moins efficaces dans les essais de formation de colonies et affichent un arrêt du cycle cellulaire Gl associé à une régulation négative de Myc, à une altération de la phosphorylation du facteur E2 (E2F) et à une translocation nucléaire accrue du facteur de transcription FOXOl. En conséquence, le déficit en SIRT1 entraîne le silençage génique des voies Myc et E2F, qui jouent un rôle important dans l'auto-renouvellement, et la régulation à la hausse de ces voies impliquant des facteurs FOXO, connus pour induire l'arrêt du cycle cellulaire. Un phénotype similaire est observé dans les macrophages traités avec NAM (tableau 1), ce qui soulève la possibilité que d'autres sirtuines soient également impliquées dans le processus d'auto-renouvellement.

Cistanche peut anti-âge

Malgré les rôles anti-inflammatoires bien établis des sirtuines, une seule étude a abordé leur contribution au vieillissement des macrophages et au développement des maladies liées à l'âge. La présence de cellules sénescentes dans les tissus âgés favorise la polarisation et l'activation des macrophages M1, entraînant une inflammation tissulaire et une signalisation de l'insuline compromise [71]En effet, l'inflammation chronique de bas grade chez les personnes âgées est associée à la résistance à l'insuline et au diabète [72]. À cet égard, il a été démontré que le SIRT2 myéloïde protège contre l'intolérance au glucose en contrôlant l'inflammation liée à l'âge [63]. La façon dont SIRT2 régule ce processus s'explique par son interaction fonctionnelle avec l'inflammasome NLRP3 (Figure 4), comme également rapporté dans les CSH. Dans les macrophages, SIRT2 interagit et désacétyle la protéine d'échafaudage NLRP3 pour supprimer l'assemblage et l'activité de l'inflammasome NLRP3. Il est important de noter que les niveaux de SIRT2 diminuent avec l'âge dans les macrophages en conjonction avec une augmentation de l'acétylation et de l'activation de NLPR3. De plus, le tissu adipeux blanc préalablement co-cultivé avec des macrophages âgés présente une altération de la signalisation de l'insuline par rapport aux jeunes témoins, qui peuvent être sauvés avec de vieux macrophages transduits avec SIRT2 ou avec une forme constitutive désacétylée NLPR3. Cette étude met en évidence l'axe SIRT2-NLPR3 dans les macrophages comme une cible intéressante pour inverser l'inflammation associée à l'âge et améliorer l'homéostasie du glucose.

5. Éosinophiles

Les éosinophiles jouent un rôle important dans la défense contre les infections parasitaires helminthes et l'inflammation allergique, comme la rhinnite allergique et l'asthme. D'autres rôles incluent le métabolisme cellulaire, la thermogenèse et les réponses antitumorales. Les éosinophiles sont produits dans la moelle osseuse en présence d'IL-5, un processus qui dépend de manière critique du facteur de transcription GATA-1 [73]. Chez l'homme et la souris, des preuves récentes indiquent que les fréquences des éosinophiles diminuent dans le tissu adipeux blanc des hôtes âgés [74]. Cette baisse de l'abondance des éosinophiles liée à l'âge est corrélée à l'apparition d'une inflammation et au développement de différentes affections liées à l'âge, notamment la fragilité et une réponse immunitaire altérée à la vaccination. Il est important de noter que le transfert de jeunes éosinophiles chez des receveurs de souris âgés réduit l'inflammation systémique de bas grade, améliore les performances physiques, ainsi que la différenciation et l'activité immunitaires, soulignant le rôle des jeunes éosinophiles en tant qu'agents de rajeunissement.

Notre connaissance du rôle des sirtuines et des éosinophiles est très limitée (Figures 2 et 5). Il n'y a qu'un seul rapport décrivant l'interaction fonctionnelle entre eux (Figure 5A) [75]. Cependant, certaines preuves suggèrent que les sirtuines jouent un rôle important dans la biologie des éosinophiles. Par exemple, la réponse aux dommages à l'ADN est un processus fortement lié à l'activité de la sirtuine nucléaire [76], et il est connu pour être plus robuste chez les éosinophiles que dans les autres cellules immunitaires innées [77]. SIRT6 est important pour la différenciation et la fonction des éosinophiles [75]. La différenciation in vitro des cellules BM en éosinophiles est altérée en l'absence de SIRT6. De plus, la polarisation des macrophages M2 médiée par les éosinophiles, un processus qui dépend de la sécrétion d'éosinophiles IL -4, est également altérée en présence d'éosinophiles Sirt67. SIRT6 régule l'abondance et l'activité de GATA-1, un facteur de transcription nécessaire à l'engagement et à la différenciation de la lignée des éosinophiles [73]. Curieusement, SIRT6 favorise l'activité transcriptionnelle de GATA-1 indépendamment de son activité enzymatique. SIRT6 forme un complexe ternaire avec GATA-1 et p300 pour réguler positivement l'activité de GATA-1, il est donc possible que SIRT6 agisse comme une protéine d'échafaudage pour recruter l'acétyltransférase p300 dans ce complexe. Semblable à ce qui se passe chez les hôtes âgés, après exposition au froid, les souris myéloïdes.Sirt6-ont des fréquences d'éosinophiles plus faibles dans le tissu adipeux blanc que les souris WT. La thermogenèse adaptative nécessite la production de cytokines, dont IL-4 par les éosinophiles, ce qui conduit à la polarisation des macrophages M2 et facilite à son tour le brunissement des adipocytes blancs et la génération de chaleur. Bien que cette étude ait abordé le rôle de l'éosinophile SIRT6 dans l'activité des adipocytes bruns, il convient de noter que les dépôts de tissu adipeux brun et le déclin de la fonction chez les personnes âgées [78], suggèrent de nouvelles pistes pour comprendre les mécanismes du vieillissement de l'organisme et leur relation potentielle avec l'éosinophile SIRT6. .

différenciation, éventuellement par stabilisation et activation de GATA-1 [75]. (B)SIRT2 améliore la cytotoxicité médiée par les cellules NK par rapport aux cellules de carcinome hépatocellulaire, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent reste pour la plupart inconnu [79]. (C) Dans les DC, SIRT1 régule l'expression des cytokines avec des conséquences importantes pour la différenciation Th ultérieure [80-82]. SIRT1 favorise la différenciation des Treg par le producteur de TGF- 1 d'une manière dépendante de HIF1-. SIRT1 favorise également la différenciation Th17 par désacétylation d'IRF1, limitant ainsi sa liaison au promoteur il-27p28 et faisant taire son expression. De plus, en réponse au zymosan, SIRT1 est recruté par le promoteur du gène il-12a pour réprimer son expression et limiter la différenciation Th1. (D) SIRT6 est requis à la fois pour la différenciation et la maturation des DC, mais les mécanismes moléculaires impliqués n'ont pas été explorés [48].

6. Cellules NK

Les cellules NK sont des lymphocytes cytotoxiques jouant un rôle important dans l'immunité innée contre les cellules et les tumeurs infectées par des virus. Les cellules NK sécrètent des perforines et des granzymes et expriment des ligands de mort cellulaire à leur surface pour induire l'apoptose des cellules cibles. De plus, les cellules NK sécrètent une variété de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNF-x et l'IFN-, qui jouent un rôle important dans le maintien et l'amplification des réponses immunitaires par l'activation des macrophages et des cellules dendritiques. Chez les humains âgés, le compartiment des cellules NK est associé à une augmentation des cellules NK circulantes matures à longue durée de vie [83]. Malgré cette augmentation, la cytotoxicité médiée par les cellules NK, y compris la sécrétion de granules et la mort médiée par les récepteurs, est altérée, ce qui entraîne de mauvaises réponses aux virus et une augmentation du développement du cancer Le rôle des sirtuines dans la fonction des cellules NK a été peu étudié (Figures 2 et 5). Les niveaux d'expression de SIRT1 humaine sont élevés dans les cellules NK âgées [84]. En particulier, le niveau d'expression de SIRT1 est significativement plus élevé dans les cellules NK humaines de sujets âgés de plus de 85 ans que chez les seniors et les jeunes avec des âges moyens de 75 et 21 ans, respectivement. De même, les niveaux de protéine de choc thermique 70 (HSP70), une protéine jouant un rôle important dans le repliement des protéines et un effecteur en aval de l'activité SIRT1 dans le contrôle de la qualité des protéines [85], sont également élevés chez les personnes âgées de plus de 85 ans. Dans le même groupe, la superoxyde dismutase 2 (SOD2), une enzyme antioxydante majeure régulée par SIRT1 dans de nombreuses cellules [86], est également fortement exprimée dans les cellules NK activées.bienfaits de l'extrait de cistancheUne enquête plus approfondie peut nous aider à comprendre le rôle de SIRT1 dans les cellules NFK âgées et à montrer si SIRT1 a une relation fonctionnelle avec HSP70 et SOD2.

SIRT2 favorise l'activité des cellules NK hépatiques en réponse au carcinome hépatocellulaire (Figure 5B) (HCC) [79]. L'expression de SIRT2 augmente spécifiquement dans les cellules NK hépatiques du HCC. souris induites, où il favorise l'activité des cellules NK. Les cellules NK surexprimant SIRT 2- sécrètent des cytokines pro-inflammatoires plus élevées, des granules cytotoxiques et ont une activité tumoricide accrue, tandis que SIRT2 KD altère l'activité cytotoxique des cellules NK. L'activité de SIRT2 est corrélée à une phosphorylation accrue de la kinase régulée extracellulaire 1/2 (Erk1/2) et de p38, deux voies de signalisation importantes pour l'activité des cellules NK. Malgré l'importance de SIRT2 dans la réponse anti-tumorale médiée par les cellules NK du foie, le rôle de cette sirtuine dans le vieillissement des cellules NK reste à explorer. 7.Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d'antigène qui jouent un rôle important dans l'immunité adaptative et le maintien de l'auto-tolérance. À l'état d'équilibre, les cellules dendritiques sont hautement phagocytaires et présentent en permanence des auto-antigènes pour limiter la réactivité des lymphocytes T. Lors de l'infection, les DC mûrissent, ce qui entraîne une expression accrue des récepteurs costimulateurs, notamment les molécules CD80, CD86 et MHC-II, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et l'amorçage des lymphocytes T. Les principaux sous-types dendritiques comprennent les cellules dendritiques conventionnelles (cDC), d'origine myéloïde, et les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), qui proviennent d'un précurseur lymphoïde. Le vieillissement provoque des changements majeurs dans l'activité des DC. En termes généraux, alors que la réponse DC aux agents pathogènes est diminuée, il existe une réactivité accrue aux auto-antigènes et une expression accrue des cytokines pro-inflammatoires, qui contribuent à la dégradation de la tolérance et à l'inflammation [87].

Alors que SIRTl est indispensable pour la différenciation et la maturation des DC, DC SIRTl est d'une grande importance dans le maintien de l'équilibre des réponses immunitaires à médiation Th (figures 2 et 5). En effet, l'expression de SIRT1 augmente dans les CD lors de la stimulation du récepteur de type Toll (TLR) chez l'homme et la souris, et sa suppression chez la souris entraîne une altération de la polarisation des lymphocytes T [80,81]Cependant, plusieurs groupes de recherche ont rapporté des rôles contrastés pour SIRTl dans ce type de cellule (Figure 5C). Yang et ses collègues ont découvert que DC SIRT1 dirige la production de cellules Th17, un sous-ensemble de cellules T aux propriétés inflammatoires, en limitant la production d'IL -27, une cytokine anti-inflammatoire qui supprime la différenciation Th17 . En effet, les souris Sirt10 CD110-Cre, chez lesquelles SIRTl est spécifiquement supprimé dans les DC, ont des pourcentages plus faibles de cellules Th17. Au niveau moléculaire, SIRTl interagit avec et désacétyle le facteur régulateur de l'interféron 1 (IRF1), un facteur de transcription lié à l'expression de l'IL-27. IL-27 est un hétérodimère protéique composé de sous-unités p28 et induite par Epstein-Barr gène 3(EBI3)SIRT1-la désacétylation IRF1 dépendante réduit la liaison d'IRF1 au promoteur du gène il-27p28, résultant dans son silence, entraînant ainsi une production réduite d'IL-27 et la promotion de la différenciation Th17. En utilisant un modèle murin similaire de suppression de Sirt1 dans les DC, Liu et ses collègues ont rapporté que DC SIRT1 dicte l'équilibre de la production de cellules Thl et T régulatrices (Treg) lors de la stimulation DC, sans altération de la lignée Th17. Les souris avec Sirt1/DC ont des pourcentages plus élevés de cellules T IFNyt et de sécrétion d'IFNy et des pourcentages plus faibles de cellules FOXP3 plus T et des niveaux d'ARNm FOXP3. Dans cette étude, SIRT1 régule la production d'IL-12 et de TGF{{40} }, deux cytokines caractéristiques pour la différenciation Thl et Treg, respectivement d'une manière dépendante du facteur a (HIFla) inductible par l'hypoxie. Dans les DC humaines, SIRTl limite également la production d'IL-12p70 en réponse au zymosan, un stimulus TLR2 impliqué dans l'immunotolérance et la régulation négative des cytokines Thl [82]. IL-12p70 est un hétérodimère de sous-unités p35 et p40, qui sont respectivement codées par les gènes IL-12a et IL-12b. Mécaniquement, le zymosan incite le recrutement de SIRTl au promoteur du gène IL-12a, entraînant un compactage de la chromatine au niveau du nucléosome 1 et une désacétylation des histones, ce qui limite l'expression de l'IL-12p35. Dans l'ensemble, ces études indiquent que SIRTl est un régulateur majeur de la production de cytokines dans les DC et a des implications importantes pour la génération ultérieure de sous-ensembles de cellules T.

Chez l'homme et la souris, SIRT6 participe à la différenciation et à la maturation des cellules dendritiques (Figure 5D) [48]. Par rapport aux témoins WT, Sirt6/souris ont moins de précurseurs cDC dans leur moelle osseuse. De plus, la différenciation et la maturation in vitro des DC de souris à partir de cellules BM sont altérées en l'absence de SIRT6. Des résultats plus frappants ont été obtenus dans un modèle humain de génération de cDC, dans lequel l'inhibition de SIRT6 avec l'inhibiteur S6 (tableau 1) altère gravement la différenciation des monocytes en DC. D'un point de vue phénotypique, les DC dérivées de Sirt6// BM de souris sont moins matures, comme mesuré par l'expression réduite de CD86, CD80 et MHCII, une capacité endocytaire accrue et une capacité réduite à stimuler la prolifération des lymphocytes. Il est important de noter que l'engagement du TLR avec le LPS dans les CD dérivés de Sirt6/BM entraîne une augmentation des pourcentages de cellules productrices de TNF-o et d'IL-6-, ce qui implique que le SIRT6 affine la production de cytokines dans ces cellules. Dans l'ensemble, cette étude met en évidence le rôle important de SIRT6 dans les CD et suggère que le manque de SIRT6 chez les CD âgés pourrait être en partie responsable des mauvaises réponses immunitaires et de l'inflammation. 8. Immunité adaptative

Alors que le système immunitaire inné reconnaît les motifs répétitifs de faible spécificité présents dans un large éventail d'agents pathogènes et de cellules hôtes endommagées, le système immunitaire adaptatif est remarquable par son degré élevé de spécificité antigénique. Les lymphocytes B et T, les deux membres cellulaires de l'immunité adaptative, sont générés dans la moelle osseuse (Figure 2), bien que les progéniteurs des lymphocytes T migrent ensuite dans le thymus pour achever leur maturation. Les cellules B et T matures circulent dans la circulation sanguine et le système lymphatique et expriment toutes deux des récepteurs de cellules B (BCR) ou des récepteurs de cellules T (TCR) dans leurs membranes qui sont élevées pour reconnaître presque tous les antigènes exogènes ou malins tout en tolérant les auto-antigènes. La diversité clonale de la spécificité antigénique est donc la pierre angulaire du système immunitaire adaptatif. Lors de la reconnaissance d'agents infectieux, les lymphocytes B et T sont activés et se différencient en cellules effectrices ou en cellules mémoires à longue durée de vie. Les lymphocytes effecteurs amplifient la réponse immunitaire innée en ciblant spécifiquement les agents pathogènes ou par la sécrétion de cytokines, ou induisent la mort des cellules hôtes infectées et malignes, ou mettent fin à la réponse immunitaire une fois le défi éliminé. Dans le cadre de l'immunosénescence, la diversité clonale des cellules B et T est compromise, et une réduction substantielle de la capacité à répondre aux vaccins et aux nouveaux agents pathogènes est observée. 9. Cellules T

Les lymphocytes T sont subdivisés en lymphocytes T auxiliaires CD4t et T CD8t cytotoxiques et sont activés par des antigènes spécifiques du TCR dans un processus impliquant des contacts de cellule à cellule. Les lymphocytes T CD8t cytotoxiques reconnaissent les cellules malignes ou les cellules infectées et les ciblent pour la mort cellulaire par divers mécanismes, dont la production de granzymes et de perforines, deux facteurs pro-apoptotiques majeurs. Les cellules auxiliaires CD4 plus T ont des fonctions immunomodulatrices et sont ensuite divisées en une myriade de sous-ensembles, notamment Th1, Th2, Th9, Th17 et Treg, chacun ayant un groupe distinct de cibles de cellules immunitaires et un modèle d'expression de cytokines (Figure 2) [88, 89].

Bien qu'un certain degré de production de cellules T naïves soit maintenu jusqu'à un âge avancé, il est admis que le pool principal de cellules Tr est établi tôt dans la vie. Au cours de l'atrophie du thymus liée à l'âge, une réduction progressive de la cellularité thymique et une perte marquée de l'architecture tissulaire ont lieu. Ceci s'accompagne d'une diminution exponentielle de la thymopoïèse, avec une demi-vie de 16 ans chez l'homme [9]. Le déclin de la production de nouvelles cellules T avec l'âge a des conséquences sur le pool de cellules T naïves préexistantes et sur le reste du système immunitaire.

D'une part, les lymphocytes T naïfs âgés deviennent responsables du maintien du compartiment en l'absence d'une production substantielle de lymphocytes T, ce qui les fait entrer dans un état de type tige [91]. D'autre part, l'exposition continue à de nouveaux agents pathogènes et l'apparition de troubles auto-immuns et d'infections chroniques entraînent un pool élargi de lymphocytes T mémoire à expansion clonale aux dépens du pool de lymphocytes T naïfs périphériques. Cela limite finalement la diversité des TCR, atténue la capacité du système immunitaire adaptatif à faire face à des défis nouveaux et préexistants, et est une caractéristique de l'immunosénescence [3,92]. Le vieillissement des lymphocytes T s'accompagne d'une série de défauts intrinsèques aux lymphocytes T qui incluent l'épuisement des lymphocytes T, des altérations génétiques et épigénétiques étendues, une altération de la signalisation du TCR et une perte de protéostase et d'homéostasie mitochondriale [92].cistanche gengis khanLes sirtuines contribuent à la biologie des cellules T (Figure 6) et à la préservation de l'étendue de la santé dans le compartiment des cellules T à plusieurs niveaux : SIRT1 a un rôle complexe dans la régulation des réponses des cellules T médiées par le TCR, la sénescence et la polarisation des cellules T auxiliaires ; L'inactivation de Sirt6 dans les cellules T produit une inflammation systémique chez la souris, et des niveaux élevés d'expression de SIRT7 dans le cancer du sein sont liés à l'épuisement des cellules T. L'activation proportionnelle des lymphocytes T au cours de la réponse immunitaire dépend strictement d'un seuil de signalisation TCR qui détermine si les lymphocytes T stimulés développent une réponse immunitaire efficace ou s'ils deviennent anergiques. Ce seuil est crucial pour exclure l'auto-immunité et peut devenir dérégulé au cours du vieillissement [93,94]. La signalisation TCR est soigneusement contrôlée par des récepteurs co-stimulateurs ou co-répresseurs au niveau de la membrane plasmique et par des modules intracellulaires qui ajustent l'intensité de la signalisation TCR. SIRTl est apparu comme un facteur important pour ajuster les réponses des lymphocytes T en régulant la terminaison de la signalisation TCR (figure 6A et tableau 1). En l'absence de SIRT1, l'activation des cellules T avec des anticorps anti-CD3 est autorisée indépendamment de la co-stimulation de CD28. Chez la souris, les cellules Sirtl'T stimulées par le TCR prolifèrent de manière disproportionnée, produisent des niveaux accrus d'IL-2 et sont incapables d'entrer en anergie, ce qui implique que le SIRTl régule négativement la signalisation du TCR in vivo [40,95]. À son tour, cela entraîne une perte de tolérance dans les cellules Sirt1-/T. En effet, alors que les lymphocytes T naïfs et activés affichent des niveaux d'expression de SIRT1 similaires, celui des T anergiques est significativement plus élevé. Mécaniquement, la terminaison de la signalisation TCR médiée par SIRT1- implique le facteur de transcription AP-1, qui doit être actif sur le plan transcriptionnel pour que les réponses effectrices des lymphocytes T soient efficaces [95]. L'acétylation du membre c-Jun de l'hétérodimère AP-1 est nécessaire pour qu'il soit actif, et SIRT1 régule dynamiquement l'acétylation c-Jun lors de l'activation du TCR [95-97] Par conséquent, lors de la stimulation du TCR, lorsque c -Jun pics d'acétylation, SIRTl interagit avec c-Jun pour réduire ses niveaux d'acétylation et ainsi éteindre la réponse TCR médiée par AP-1-. IL-2, qui peut inverser l'anergie dans les lymphocytes T, supprime l'expression de SIRTI en empêchant FOXO3a de se lier au promoteur Sirtl. Cela représente un mécanisme plausible pour récupérer la sensibilité du TCR [98].

(B) Dans les cellules B, la déficience en SIRTI entraîne une réduction des niveaux de MHC-II, ce qui entraîne une altération de la présentation croisée aux cellules CD4 * T [104]. SIRTl est également important pour la recombinaison par commutation de classe, car il réprime l'expression de l'AID par désacétylation de H3K9Ac et H3K14Ac au niveau du promoteur AID [46]. Au contraire, les cellules Sirt7-/B spléniques présentent une recombinaison de commutation de classe défectueuse [18]. Les lignes pâles indiquent une perte de fonction liée à l'âge et les commentaires en rouge indiquent des changements liés à l'âge. Figure créée avec BioRender.com. Le déficit en SIRT1 entraîne une réduction des niveaux de MHC-Ⅱ, ce qui entraîne une altération de la présentation croisée aux cellules CD4 plus T [104]. SIRT1 est également important pour la recombinaison par commutation de classe, car il réprime l'expression de l'AID par désacétylation de H3K9Ac et H3K14Ac au niveau du promoteur AID [46]. Au contraire, les cellules Sirt7-/B spléniques présentent une recombinaison de commutation de classe défectueuse [18]. Les lignes décolorées indiquent une perte de fonction liée à l'âge et les commentaires en rouge indiquent des changements liés à l'âge. Figure créée avec BioRender.com.

Dans les cellules T âgées, différentes études contradictoires ont signalé à la fois une augmentation et une diminution des niveaux de protéines et d'ARNm de SIRTl, indiquant l'existence d'un réseau de signalisation complexe régissant l'activité de SIRT1 dans ce contexte (figure 6A). Au cours de la différenciation des lymphocytes T CD8t, la stimulation de l'IL -12 augmente l'acétylation des histones et le facteur de transcription basique leucine zipper ATF (BATF). BATF coopère avec c-Jun pour réprimer la transcription du gène SIRTI, assurant un niveau élevé d'acétylation des histones au niveau du promoteur T-bet pour augmenter la production d'ATP et la différenciation des cellules T en cellules effectrices [99]. Le niveau d'expression de BATF est plus élevé dans les anciennes cellules CD4 plus T, et l'accessibilité des motifs de liaison BATF augmente à mesure que les cellules CD8 plus T vieillissent [105]. Ces observations indiquent que la régulation négative de SIRT1 peut coupler l'activation des lymphocytes T avec le vieillissement des lymphocytes T [106]. En accord avec ce modèle, Sirtl/souris développent une auto-immunité spontanée indiquant que le rôle de SIRT1 dans le maintien de la tolérance périphérique peut être important pour prévenir ce schéma d'immunosénescence T [107]. Chez les personnes âgées humaines, l'expression de SIRT1 est significativement réduite dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, mais on ne sait pas si cela est dû à une régulation épigénétique aberrante du locus SIRT1 et si cela a un impact significatif sur la réactivité des lymphocytes T [108].

Au cours du vieillissement des lymphocytes T, il a également été décrit que la régulation à la baisse du microARN miR-18la dans les lymphocytes T naïfs et mémoire âgés a un impact sur les niveaux de SIRT1. miR-18la affine l'activation des cellules T en régulant l'expression des protéines qui affectent l'intensité et le résultat de la signalisation TCR. Dans les lymphocytes T humains âgés, la régulation négative de miR-18la améliore l'expression de plusieurs régulateurs de rétroaction négative de la signalisation TCR, y compris SIRT1, élevant ainsi le seuil d'activation des lymphocytes T et réduisant la sensibilité des lymphocytes T [100]. Notamment, l'inhibition ou le silençage de SIRTl dans les cellules T humaines âgées en cycle restaure non seulement la progression du cycle cellulaire, mais réduit également leur stress de réplication [109]. Ceci est en contraste avec les observations dans les fibroblastes primaires de souris, dans lesquels l'absence de SIRTl est associée à une réplication anormale de l'ADN [110].

Dans l'ensemble, ces études indiquent que l'expression de SIRTI est strictement calibrée pour garantir des réponses appropriées des lymphocytes T et que la dérégulation de SIRT1 dans les lymphocytes T âgés peut soit prédisposer à une réactivité accrue de T dans le cas d'une régulation négative de SIRT1, soit à de mauvaises réponses des lymphocytes T dans le cas d'une régulation positive de SIRT1. .

L'accumulation de cellules T CD8 * CD28 différenciées en phase terminale est une autre caractéristique de l'immunosénescence, et SIRT1 a été liée au vieillissement de ces cellules [1, 112]. En l'absence de co-stimulation CD28, les lymphocytes T CD8*CD28 sont hautement cytotoxiques, expriment des cytokines pro-inflammatoires et acquièrent des caractéristiques de sénescence réplicative [113]. Au cours du vieillissement, SIRT1 subit une dégradation médiée par l'autophagie dans plusieurs organes murins, y compris la rate et le thymus. Dans les lymphocytes T mémoire CD8 plus CD28 âgés, SIRTl est régulé à la baisse au niveau protéique, la transcription de SIRT1 étant inchangée et l'inhibition de la dégradation autophagique restaure l'abondance de SIRTl [49]. Des résultats similaires ont été obtenus par Jeng et ses collègues, qui ont observé que les lymphocytes T CD8 plus mémoire humains et, plus particulièrement, les lymphocytes T CD8 * CD28 différenciés en extrémité présentent des niveaux de protéines SIRT1 (mais pas SIRT6 ou SIRT7) considérablement réduits, sans aucune altération dans son expression génique. Mécaniquement, la perte de SIRT1 améliore la dégradation protéasomique de sa cible FOXOl et augmente ainsi la capacité glycolytique et les fonctions effectrices cytotoxiques de ces lymphocytes T mémoire (Figure 6A) [102]. En effet, il a récemment été rapporté que FOXOl prévient la sénescence et régule négativement l'activation et la différenciation terminale des lymphocytes T CD8 plus [114]. Par conséquent, la perte de SIRT1 au cours des dernières étapes de la différenciation des cellules CD8 plus T pourrait contribuer à l'inflammation en favorisant l'accumulation de cellules T CD8t actives et hautement cytotoxiques. Contrairement aux rôles anti-inflammatoires généralement attribués aux sirtuines, il a été démontré que SIRT1 contribue à un phénotype pro-inflammatoire général en supprimant l'activité des Treg. Ceci est pertinent car les Tregs activés s'accumulent en périphérie chez les personnes âgées, probablement en raison du contexte pro-inflammatoire imposé par l'âge [45,15,16]. La désacétylation de FOXP3 par SIRT1 la rend plus sujette à la dégradation du protéasome, réduisant ainsi la fonction suppressive des Treg dans les tests de suppression in vitro. Inversement, l'inhibition de la sirtuine avec NAM augmente significativement la fréquence et la fonction des cellules Treg in vitro (tableau 1) [43,44]. De plus, la suppression spécifique de Sirtl dans les cellules FOXP3 plus augmente les niveaux de FCXP3 et la fonction Treg in vivo, améliorant ainsi la survie dans les greffes d'allogreffe [118]. Comme preuve supplémentaire que SIRTl favorise les phénotypes de lymphocytes T pro-inflammatoires, SIRT1 s'est avéré être impliqué dans la différenciation des cellules Th17. Ce sont des lymphocytes T CD4 plus qui ont une fonction inflammatoire importante dans les infections bactériennes et fongiques et qui ont été associés à plusieurs maladies associées à l'inflammation supprime à la fois la différenciation et la fonction Th17 [101]. Inversement, 5SIRT1 régule l'acétylation de STAT3 pour déterminer sa distribution cellulaire. L'activation de SIRT1 avec différents agonistes (tableau 1) réduit la translocation de STAT3 vers le noyau et altère à son tour la transcription de la cible RORC de STAT3 (qui code pour RORy), bloquant ainsi la différenciation Th17 [41]. SIRT1 régule alors négativement les niveaux de RORy tout en augmentant son activité transcriptionnelle. Reste à savoir si ces deux fonctions opposées doivent être équilibrées pour contrôler la génération de Th17 et si cela dépend du contexte. Enfin, SIRT1 a également été décrit comme régulant négativement la différenciation des lymphocytes T CD4t en cellules Th9 via une cible mécaniste du mécanisme dépendant de la rapamycine (mTOR)-HIF 1 - [103]. Bien que le rôle de SIRT1 dans les lymphocytes T auxiliaires effecteurs au cours du vieillissement n'ait pas encore été étudié, l'importance établie de SIRT1 dans les décisions du destin au cours de la différenciation des lymphocytes T auxiliaires suggère que l'expression et l'activité dérégulées de SIRT 1- affectent probablement le déséquilibre des CD4 plus T sous-populations cellulaires observées au début du vieillissement et de la maladie.

Dans un article étudiant les changements d'expression génique survenant au cours de l'immunosénescence chez le rat, les niveaux de protéine SIRT2 se sont avérés significativement diminués dans la rate et, plus particulièrement, dans le thymus des rats âgés. Cela contrastait avec le fait que le vieux thymus affichait également des niveaux réduits de la cible SIRT2 H4K16Ac [18]. Plus généralement, l'hypoacétylation de H4K16Ac a déjà été liée à la sénescence réplicative et s'est avérée relativement faible dans plusieurs tissus murins âgés. Les auteurs ont proposé une explication plausible pour les niveaux inférieurs de SIRT2 et de H4K16Ac, dans laquelle l'association plus faible de MOF, la principale H4K16-acétyltransférase, avec la lame nucléaire était responsable de l'hypoacétylation de H4K16 [119].

Les modifications de la méthylation de l'ADN et la perte des régions silencieuses de l'hétérochromatine au cours du vieillissement et, en particulier, de l'immunosénescence sont les troubles épigénétiques les plus communément reconnus comme apparaissant avec l'âge. Dans ce contexte, la marque d'hétérochromatine H3K9me3 est connue pour être plus faible chez l'homme âgé. Bien que ses changements dépendants de l'âge semblent dépendre du contexte et de l'espèce, des niveaux inférieurs de H3K9me3 sont également observés dans la rate de rats âgés, qui présentent une diminution concomitante des niveaux de la méthyltransférase H3K9 SUV39H1 [118]. En effet, le double knock-out de Sua39hl et Suv39h2 récapitule de nombreux défauts d'immunosénescence chez la souris, notamment l'involution thymique, une diminution de la production de lymphocytes, un rapport mémoire/cellules naïves plus élevé et davantage d'amorçage de HSC vers la lignée myéloïde. De plus, il a été démontré que la régulation de H3K9me3 par SUV39H1 détermine les décisions de devenir dans les lymphocytes T CD8 plus naïfs. En l'absence de SUV39H1, les lymphocytes T CD8 plus sont incapables de réprimer les programmes transcriptionnels de la mémoire et altèrent donc la capacité d'acquérir des fonctions effectrices. Au lieu de cela, un pourcentage plus élevé de CD8 plus les lymphocytes T se transforment en lymphocytes T mémoire, ce qui entraîne une survie soutenue et une augmentation de la mémoire à long terme. Par conséquent, H3K9me3 médié par SUV39H1- semble être important pour faire taire les programmes de mémoire lors de l'activation dans les cellules T, influençant potentiellement la diminution du répertoire naïf observé au cours du vieillissement [120].

Parmi les nombreux rôles que jouent les sirtuines dans le maintien de l'hétérochromatine dans les cellules non immunitaires, SUV39Hl est l'une des cibles clés de SIRT6 et SIRT1, ce qui suggère qu'elles pourraient également être importantes pour la régulation de H3K9me3 dans les cellules immunitaires. SIRT6 médie la monoubiquitination de SUV39H1, ce qui empêche sa liaison à la chromatine et donc son activité de méthylation H3K9 [68]. A l'inverse, SIRT1 régule directement la fonction SUV39H1 par désacétylation. En l'absence de SIRT1, l'activité de SUV39H1 est considérablement altérée, entraînant une perte des foyers H3K9Ac et de la protéine hétérochomatine 1 (HPlo) et, à son tour, une déstabilisation de l'hétérochromatine [11].

Enfin, SIRT6 est également impliqué dans l'immunosénescence et l'inflammaging puisqu'il régule les réponses inflammatoires des lymphocytes T. Des études séminales sur le rôle de SIRT6 dans le vieillissement ont montré que Sirt6/souris présentaient un phénotype progéroïde sévère impliquant une lymphopénie profonde et mouraient au cours du premier mois de vie. Cependant, les lymphocytes Sirt6 / se sont normalement développés dans les tests de transplantation compétitifs, indiquant un phénotype extrinsèque cellulaire [25]. Une étude ultérieure a rapporté une inflammation massive de plusieurs organes chez Sirt6/souris, principalement dans leur foie. L'analyse histologique a montré une forte infiltration de cellules CD3 plus T et, dans une moindre mesure, de F4/80 plus macrophages [121]. Dans cette étude, la suppression ciblée de Sirt6 dans les cellules T ou dans la lignée myéloïde, mais pas dans les hépatocytes, a récapitulé le phénotype inflammatoire et fibrotique dans le foie, indiquant que SIRT6 régule l'inflammation de manière autonome des cellules immunitaires. Bien que SIRT7 n'ait pas été explicitement étudié dans le contexte de l'immunosénescence, Huo et ses collègues ont rapporté que des niveaux élevés d'expression de SIRT7 dans les cellules cancéreuses du sein sont corrélés à un mauvais pronostic, à l'épuisement des lymphocytes T et à l'infiltration de type pro-inflammatoire M1- macrophages [122], suggérant que l'activité de SIRT7 pourrait contribuer à l'inflammation et être préjudiciable à l'homéostasie des lymphocytes T au cours du vieillissement.

Cet article est extrait de Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes