Les sirtuines nucléaires et le vieillissement du système immunitaire

S'il vous plaît contactezoscar.xiao@wecistanche.compour plus d'informations

Résumé:Le système immunitaire subit des changements majeurs avec l'âge qui entraînent une altération des populations immunitaires, une inflammation persistante et une capacité réduite à développer des réponses immunitaires efficaces contre les agents pathogènes et les cellules cancéreuses. Les modifications du système immunitaire associées au vieillissement sont liées à d'autres maladies liées à l'âge, ce qui suggère que le rajeunissement du système immunitaire peut fournir une voie réalisable pour améliorer la santé globale des personnes âgées. La famille de protéines Sir2, également appelées sirtuines, a été largement impliquée dans l'homéostasie du génome, le métabolisme cellulaire et le vieillissement. Les sirtuines sont des répondeurs clés au stress cellulaire et environnemental et, dans le cas des sirtuines nucléaires, elles le font en dirigeant des réponses à la chromatine qui incluent la régulation de l'expression génique, la répression des rétrotransposons, la réparation améliorée des dommages à l'ADN et la ségrégation fidèle des chromosomes. Dans le système immunitaire, les sirtuines instruisent la différenciation cellulaire des précurseurs hématopoïétiques et favorisent la polarisation et l'activation des leucocytes. Dans les cellules souches hématopoïétiques, les sirtuines préservent la quiescence et la souche pour prévenir l'épuisement cellulaire. La régulation de la production de cytokines, qui, dans de nombreux cas, nécessite une régulation par NF-KB, est le mécanisme le mieux caractérisé par lequel les sirtuines contrôlent la réactivité immunitaire innée. Dans l'immunité adaptative, les sirtuines favorisent la différenciation des sous-ensembles de cellules T en contrôlant les régulateurs maîtres, assurant ainsi un équilibre optimal des réponses dépendantes des cellules T auxiliaires (Th). Les sirtuines sont très importantes pour la régulation immunitaire, mais les moyens par lesquels elles régulent l'immunosénescence ne sont pas bien compris. Cette revue fournit un aperçu intégratif des changements associés au vieillissement du système immunitaire et de sa relation potentielle avec les rôles des sirtuines nucléaires dans les cellules immunitaires et le vieillissement global de l'organisme. Compte tenu des propriétés anti-âge des sirtuines, comprendre comment elles contribuent aux réponses immunitaires est d'une importance vitale et peut nous aider à développer de nouvelles stratégies pour améliorer les performances immunitaires dans l'organisme vieillissant.

Mots clés:sirtuines; épigénétique; vieillissement; système immunitaire; sénescence immunitaire; inflammation

1. Introduction

Les fonctions cellulaires et organiques sont inévitablement compromises avec l'âge.bioflavonoïdesAvec l'augmentation de l'âge moyen des sociétés, les efforts de recherche investis dans les bases moléculaires et cellulaires du vieillissement se sont accrus. Le but ultime est de prolonger la durée de vie ou la durée de la santé grâce à des thérapies ou des habitudes qui soit retardent l'apparition de syndromes dégénératifs, soit atténuent leurs conséquences. En 2013, Lopez-Otin et al. défini neuf caractéristiques du vieillissement des mammifères d'un point de vue cellulaire. Celles-ci comprenaient des altérations de l'épigénome, une instabilité génomique, un dysfonctionnement des mitochondries et des cellules souches et une perte de protéostase [1]. La perte de fitness cellulaire résultant du développement progressif de ces défauts pathologiques finit par altérer les fonctions de l'organisme et devrait être thérapeutiquement ciblée.

Veuillez cliquer ici pour en savoir plus

Dans ce contexte, le système immunitaire est désormais reconnu comme un moteur important du processus de vieillissement. Par exemple, la suppression spécifique du facteur de réparation de l'ADN Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) dans les cellules souches hématopoïétiques entraîne non seulement des dommages plus importants à l'ADN dans les sous-types de cellules immunitaires, mais également une sénescence prématurée et un vieillissement de l'organisme. De plus, la transplantation de splénocytes âgés chez de jeunes souris suffit à accélérer le phénotype de vieillissement, tandis que la transplantation de jeunes splénocytes chez des souris âgées réduit les marqueurs de sénescence dans plusieurs tissus non immuns [2].

Cistanche peut anti-âge

Malgré ces preuves récentes intrigantes, les mécanismes par lesquels le vieillissement affecte la fonction immunitaire sont depuis longtemps un sujet d'intérêt. Une fonction immunitaire appropriée dépend en grande partie de l'action concertée de ses divers composants, et le vieillissement des cellules immunitaires est observé dans pratiquement tous les types de cellules immunitaires. Par conséquent, les perturbations cumulatives de la physiologie du système immunitaire finissent par réduire sa capacité à répondre aux agressions tant exogènes qu'endogènes[3]. Les conséquences pratiques de l'immunosénescence impliquent une clairance défectueuse des cellules endommagées et potentiellement nocives ; une augmentation concomitante des marqueurs de sénescence dans les organes non immuns ; un risque plus élevé de développer un cancer, un diabète, des troubles neurodégénératifs, une auto-immunité et d'autres maladies ; et une mauvaise réponse aux infections et aux vaccins[4-6]. L'une des principales manifestations du vieillissement immunitaire inné est la réalisation de films, une inflammation persistante de bas grade qui conduit progressivement, entre autres, à l'épuisement des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et des lymphocytes T, altérant ainsi la fonction immunitaire.acheter cistancheDe plus, on pense que l'inflammation facilite l'apparition de maladies liées à l'âge [7]Par exemple, la réactivité exacerbée de la microglie (un type de macrophage dans le cerveau) a été liée à la neurotoxicité et aux maladies neurodégénératives [8]. Ensemble, ces défauts de la fonction immunitaire compromettent énormément la physiologie de l'organisme, soulignant le rôle central de l'immunosénescence dans le processus global de vieillissement.

Les sirtuines sont une famille de protéines conservées au cours de l'évolution qui abritent des activités enzymatiques de désacétylase dépendante de la NADt et d'ADP-ribosyltransférase [9]. Chez les mammifères, il existe sept sirtuines [10], qui peuvent être localisées soit dans le noyau, comme c'est le cas pour SIRT1, SIRT6 et SIRT7, soit dans les mitochondries, comme c'est le cas pour SIRT3, SIRT4 et SIRT5.SIRT2 se trouve principalement dans le cytoplasme mais se lie aux chromosomes pendant la mitose. Les sirtuines favorisent l'adaptation cellulaire au stress en régulant l'épigénétique dans le noyau, le métabolisme cellulaire dans les mitochondries et la diaphonie entre eux. Les sirtuines nucléaires régulent la fonction de la chromatine à travers des réseaux régulateurs complexes de substrats histones et non histones. À cet égard, la régulation de l'information épigénétique dépendante de la sirtuine est étroitement associée à l'acétylation de la lysine (K) (ac) des histones H3 et H4, y compris H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac et H3K36ac (Figure 1). La désacétylation des histones dépendante est étroitement liée à la régulation de la méthylation des histones (me) des mêmes résidus de lysine ou à proximité. Par exemple, SIRT1 orchestre la formation d'hétérochromatine par la désacétylation de H3K9ac et le suppresseur de l'activation de l'homologue 1 (SUV39H1) de la variégation [11] augmentant ainsi H3K9me3, une marque hétérochromatique archétypale. Au cours de la transition G2/M, SIRT2 soutient la condensation chromosomique en désacétylant H4K16ac et en activant simultanément la protéine 7 contenant le domaine PR/SET (PR-SET7)méthyltransférase pour induire la monométhylation de H4K20 (H4K20mel) [12], une autre marque épigénétique aux fonctions répressives. SIRT6 joue un rôle important dans le silençage génique [13], la réparation des dommages à l'ADN [14] et la ségrégation des chromosomes [15] via la régulation de H3K9ac, H3K56ac et H3K18ac, respectivement, et SIRT7 fonctionne dans le silençage génique [16] et rétrotransposon [17] et l'ADN réparation des dommages [18] par désacétylation H3K18ac et H3K36ac. Il convient de noter en particulier que, sous stress cellulaire, l'auto-ribosylation de SIRT7 conduit à son recrutement dans la chromatine par l'interaction macro-H2Al, entraînant une adaptation transcriptionnelle des gènes [16]. Les sirtuines sont des protéines exprimées de manière ubiquitaire avec des rôles importants dans de nombreux tissus [19]. Au niveau de l'organisme, les sirtuines nucléaires jouent un rôle majeur dans la détermination du début du vieillissement et de la durée de la santé. SIRT1, SIRT6 et SIRT7 sont associés à la longévité humaine et des rongeurs [20-22], et les souris surexprimant SIRT6 dans tout le corps ou SIRT1 spécifiquement dans le cerveau prolongent la durée de vie [23,24]. En conséquence, les souris déficientes pour les gènes Sirt1, Sirt6 et Sirt7 développent des syndromes de type progéroïde [18,25,26], et les souris déficientes en Sirt2-ont un risque accru de cancer[12,27]. Les sirtuines sont fortement exprimées dans les cellules immunitaires et jouent de multiples rôles dans la production de cytokines, l'inflammation et le développement de réponses innées et adaptatives. Ici, nous passons en revue le rôle des sirtuines nucléaires dans les cellules immunitaires et discutons de leurs liens avec le vieillissement du système immunitaire.

2.HSCS

Les CSH sont responsables de la génération à long terme de types de cellules sanguines et peuvent être classées en CSH à long et à court terme. Les HSC à long terme (LT-HSC) sont une population quiescente qui soutient la génération de types de cellules sanguines tout au long de la vie. Elles se différencient d'abord en CSH à court terme (ST-HSC), capables de reconstituer les compartiments myéloïde et lymphoïde pendant plusieurs semaines (Figure 2). Au cours du vieillissement, les CSH subissent une importante détérioration liée à l'âge. Les altérations cellulaires intrinsèques et extrinsèques cellulaires font progressivement vieillir les CSH pour former un phénotype qui ressemble à celui des jeunes CSH activées [28]. À l'état d'équilibre, les jeunes CSH sont au repos à moins que des problèmes d'organismes, en particulier des infections, ne surviennent, auquel cas ils modifient considérablement leur métabolisme pour soutenir la production massive de novo de progéniteurs de cellules immunitaires. Ainsi, la fréquence accrue de ces défis avec l'âge, ainsi que l'inflammation chronique et les facteurs de stress de l'organisme, perturbent progressivement le repos des HSC. L'activité anormale des CSH entraîne finalement un épuisement des CSH, une capacité de régénération réduite et un biais myéloïde [29]. De plus, l'hématopoïèse clonale aide à atténuer hiérarchiquement la forme physique du système immunitaire à mesure qu'il vieillit. Dans les CSH âgées, une réparation défectueuse de l'ADN, des dommages cumulatifs à l'ADN et un stress de réplication provoquent de plus en plus une instabilité génomique qui peut être héritée de manière clonale par leur descendance cellulaire [30]. Ainsi, le vieillissement des CSH affecte la quantité et la qualité des cellules immunitaires progénitrices et matures.

Figure 2. Vue d'ensemble de l'ontogenèse du système immunitaire et sa relation avec l'activité de la sirtuine nucléaire. L'hématopoïèse commence dans la moelle osseuse par différenciation séquentielle des cellules souches hématopoïétiques (CSH) en différents progéniteurs de cellules immunitaires (partie supérieure). Les cellules immunitaires innées proviennent d'un progéniteur myéloïde commun (MCP) et impliquent une variété de types de cellules immunitaires, notamment les monocytes (Mo), les macrophages (Mϕ), les éosinophiles (Eos), les basophiles (Baso) et les neutrophiles (Neu) (partie inférieure gauche). Les progéniteurs lymphoïdes communs (CLP) donnent naissance aux lymphocytes B dans la moelle osseuse et aux lymphocytes T dans le thymus (thy) (partie inférieure droite). Les cellules tueuses naturelles (NK), malgré leur origine lymphoïde, jouent un rôle important dans l'immunité innée contre les tumeurs et les cellules infectées par des virus. Les cellules dendritiques (DC) ont une origine lymphoïde et myéloïde (non représentée sur cette figure) et siègent à l'interphase de l'immunité innée et adaptative. Les icônes de sirtuines indiquent des rôles spécifiques au type de cellule de sirtuine. ST-HSC : HSC à court terme ; LT-HSC : terme de gong ; MPP : ancêtre multipotent. Figure créée avec BioRender.com.

Parallèlement, la dérégulation métabolique, les altérations épigénétiques et la perte de l'homéostasie mitochondriale sont les principales caractéristiques du vieillissement des CSH [28,29]. Ces défauts sont fortement interconnectés et les sirtuines ont été proposées pour être situées à leur carrefour [29]. En effet, SIRT1, SIRT2 et SIRT7 sont régulés négativement au cours du vieillissement dans les CSH (figures 2 et 3), et l'expression de SIRT7 est réduite dans les CSPi sénescentes [31-33]. De plus, la marque d'histone cible SIRT1 et SIRT2 H4K16ac est réduite dans les CSH âgées [34].Plusieurs études ont rapporté que SIRT1 était essentiel pour l'intégrité des HSC et pour maintenir leur capacité d'auto-renouvellement et leur spécification de lignée. Les Sirt1/CSH récapitulent plusieurs caractéristiques des CSH âgées [39]. Semblable à ce qui est observé au cours du vieillissement, les Sirtl/HSC échappent à la quiescence et présentent une augmentation des dommages à l'ADN et de l'accumulation de ROS. Notamment, l'activité du facteur de transcription Forkhead Box (FOXO3), qui maintient la quiescence et la capacité d'auto-renouvellement dans les HSC, est régulée positivement par la désacétylation de SIRT1 dans les HSC et d'autres types de cellules.cistanchLa suppression de SIRT1 chez la souris adulte rend les CSH biaisées en myéloïdes et induit une anémie et une lymphopénie. De même, plusieurs gènes couramment régulés à la hausse dans les CSH âgées montrent une expression accrue lors de la suppression de Sirt1. Au cours du vieillissement, le nombre de CSH augmente paradoxalement en conséquence de la perte de quiescence, ce qui finit par réduire la capacité régénérative des CSH. En conséquence, en l'absence de SIRT1, la fréquence des cellules LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, une population cellulaire hétérogène contenant des CSH) et des CSH-LT augmente, bien que la fréquence des CSH-ST ne soit pas affectée [39 ].En revanche, l'inhibition pharmacologique aiguë de SIRT1 avec du sirtinol (tableau 1) dans les cellules LSK fœtales murines réduit la fréquence des cellules LSK, indiquant que la perte temporelle ou chronique de l'activité SIRTI peut avoir des répercussions différentes sur la biologie des CSH. Dans les cellules LSK cultivées ex vivo, le nicotinamide (NAM), inhibiteur de pan-sirtuine, favorise la différenciation des HSC, tandis que le resvératrol, agoniste de la sirtuine, soutient la souche en réprimant la différenciation des HSC. De même, les cellules LSK cultivées in vitro de souris Sirtl / montrent une capacité d'auto-renouvellement plus faible en raison d'un mécanisme impliquant la suppression de FOXO, l'activation de p53 et l'accumulation de ROS [35].Bien que la régulation à la baisse de SIRT1 ait été signalée dans les HSC âgés, il existe des résultats contradictoires à cet égard, c'est donc un sujet de débat. Rimmele et ses collègues ont rapporté chez la souris que l'expression de SIRT1 était plus élevée dans les cellules LSK que dans les cellules de la moelle osseuse totale (BM), tandis que les CSH murines âgées exprimaient des niveaux réduits de SIRT1 [39]. En revanche, Chambers et al. n'ont trouvé aucune régulation négative de la transcription liée à l'âge de SIRT1 dans les CSH murines [32]. L'étude menée par Xu et al. n'ont pas non plus révélé d'expression différentielle de SIRTl dans les cellules LSK de souris âgées. Cependant, ils ont rapporté un mécanisme intéressant par lequel les niveaux de protéine SIRT1 sont diminués post-transcriptionnellement en raison de la dégradation autophagique sélective de la protéine SIRT1 [49].

Les sirtuines ont également été impliquées dans la préservation de l'intégrité mitochondriale des CSH au cours du vieillissement. En effet, SIRT2 a été lié au maintien de l'homéostasie des CSH chez les souris âgées via la suppression du domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3) inflammasome, un complexe protéique multimérique impliqué dans la détection des modèles moléculaires associés aux dommages et aux agents pathogènes. Dans les CSH âgées, le stress mitochondrial peut déclencher l'activation de NLRP3, et l'activation aberrante de l'inflammasome NLRP3 est connue pour entraîner la mort cellulaire et le déclin fonctionnel des CSH au cours du vieillissement.cistancheAlors que les jeunes souris Sirt2/souris ont des fréquences HSC normales avec une pleine capacité de régénération, celle des HSC est plus faible chez les vieilles souris Sirt27. Notamment, SIRT2 est exprimé à des niveaux réduits dans les CSH âgées, ce qui est associé à une plus grande activation de l'inflammasome NLRP3, représentant ainsi un mécanisme plausible de déclin des CSH chez les souris âgées Sirt2- [36].

Le SIRT6 n'a pas été directement lié aux HSC dans le contexte du vieillissement, mais il est connu pour être nécessaire à la quiescence et au bien-être des HSC. Le déficit en SIRT6 entraîne un phénotype progéroïde HSC en raison d'une dérégulation épigénétique de la signalisation Wnt. L'homéostasie des HSC est largement influencée par les ligands et la signalisation Wnt, qui aident à maintenir l'intégrité des HSC [50, 51]. SIRT6 interagit avec le facteur de transcription de signalisation Wnt LEF1 (lymphoid enhancer binding factor 1), qui recrute SIRT6 sur les gènes cibles Wnt. Au niveau des promoteurs de ces gènes, SIRT6 désacétyle sa cible H3K56ac et ainsi fait taire leur expression.avantages de la cistancheEn l'absence de SIRT6, les gènes cibles Wnt deviennent surexprimés, entraînant une prolifération aberrante des HSC qui conduit finalement à l'épuisement des HSC et à une diminution de la capacité d'auto-renouvellement. Ce phénotype déficient en Sirt6 peut être inversé par inhibition de la signalisation Wnt [37].

SIRT7 est fortement exprimé dans tout le système hématopoïétique [52]. Les souris knock-out SIRT7 présentent un phénotype progéroïde du corps entier [18], et les Sirt7/HSC présentent plusieurs caractéristiques des HSC âgées : perte de quiescence, biais myéloïde et propension accrue à entrer dans le cycle cellulaire lorsqu'elles sont stimulées par des cytokines ex vivo [31 ].Dans les CSH, la SIRT réprime l'expression de plusieurs gènes codant pour des protéines ribosomales mitochondriales et des facteurs de transcription par interaction directe avec leurs promoteurs de manière dépendante du facteur nucléaire respiratoire 1 (NRF1). Les cellules immunitaires âgées présentent une dérégulation mitochondriale, qui implique une fonction mitochondriale inefficace et une augmentation de la masse mitochondriale [38] Le dysfonctionnement mitochondrial conduit à l'accumulation de protéines mal repliées et invoque la réponse protéique mitochondriale dépliée (mtUPR), une réaction adaptative qui vise à récupérer la protéostase mitochondriale compromise . Les Sirt7/HSC affichent une masse mitochondriale accrue et une expression basale améliorée des gènes mtUPR, tandis que SIRT7-frappait. les cellules down (KD) présentent une clairance inefficace des protéines mal repliées. Cela suggère que les CSH Sirt7-h sont soumises à un stress mitochondrial constitutif, ce qui leur fait adopter un phénotype de cellules immunitaires âgées. Dans les CSH âgées, la transcription de l'ADN ribosomal (ADNr) a été liée à la réplication et à l'augmentation des dommages à l'ADN. SIRT7 est un régulateur majeur de la transcription de l'ADNr [52], agissant par le contrôle de différents composants de la machinerie transcriptionnelle basale, mais on ne sait pas si cette fonction peut jouer un rôle dans la protéostase et le métabolisme des CSH âgées.

3. Immunité innée

L'immunité innée implique une variété de types de cellules, y compris les cellules tueuses naturelles (NK), diverses populations de macrophages, les monocytes, les cellules dendritiques, les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles (Figure 2). Les cellules immunitaires innées proviennent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et, dans certains cas, par auto-renouvellement direct [53]. À l'âge adulte, les cellules immunitaires innées résident dans la plupart de nos tissus, où elles jouent un rôle important dans la réponse aux menaces extérieures et dans l'homéostasie tissulaire. L'abondance, la distribution et la fonction des cellules immunitaires innées sont nettement modifiées avec le vieillissement, la sécrétion à long terme et constitutive de cytokines pro-inflammatoires étant une caractéristique importante contribuant au processus de vieillissement. En effet, cet état d'inflammation chronique, ou inflammation, est une caractéristique typique de l'immunosénescence qui contribue activement à la détérioration des tissus immuns et non immuns [54]. Les sirtuines régulent la fonction des cellules immunitaires innées à plusieurs niveaux avec des implications importantes pour le vieillissement immunitaire et de l'organisme (Figure 2). Pour la plupart, la régulation négative de la sirtuine dans les cellules immunitaires innées humaines est associée à des processus pro-inflammatoires, et on pense que leur surexpression protège les tissus. De même, une déficience en sirtuine spécifique au corps entier ou à la myéloïde chez la souris entraîne le développement de différentes conditions inflammatoires, notamment l'auto-immunité, l'obésité et la neurodégénérescence [55-58].

Cet article est extrait de Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes