Partie 1 : Un essai de stratégies thérapeutiques neuroprotectrices et neurorégénératives dans la sclérose en plaques

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Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Accepté : 15 avril 2021 / Publié en ligne : 4 juin 2021

© Le(s) auteur(s) 2021

Cistanche a un très bon effet neuroprotecteur

Résumé

Dans un passé récent, une pléthore de médicaments ont été approuvés pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP). Ces thérapeutiques sont majoritairement cantonnées à des stratégies immunomodulatrices ou immunosuppressives mais ne traitent pas suffisamment la remyélinisation etneuroprotection. Cependant, plusieursneurodégénératifont montré un potentiel dans la recherche préclinique et sont entrés dans les essais cliniques de phase I à III. Bien qu'aucun de ces composés n'ait encore fait l'objet d'une approbation, la compréhension des causes d'échec peut élargir nos connaissances surneuroprotectionetneurorégénérationdans la SEP. De plus, la plupart des approches étudiées se caractérisent par des mécanismes d'action cohérents et ont prouvé leur efficacité convaincante dans des études animales. Par conséquent, apprendre de leur échec nous aidera à renforcer la traduction des découvertes acquises dans les études précliniques en application clinique. Nous résumons ici les essais sur le traitement de la SEP publiés depuis 2015 qui ont échoué ou ont été interrompus en raison d'un manque d'efficacité, d'événements indésirables ou pour d'autres raisons. Nous décrivons en outre la justification sous-jacente à ces médicaments et analysons le contexte de l'échec à recueillir de nouvelles connaissances sur la physiopathologie de la SEP et à optimiser les futures conceptions d'études. Par souci de concision, cette revue se concentre sur les agents favorisant la remyélinisation et les médicaments ayant principalementneuroprotecteurpropriétés ou approches non conventionnelles. Les essais cliniques ratés qui poursuivent l'immunomodulation sont présentés dans un article séparé.

K

Points clés

Des conceptions d'études innovantes avec des scores cliniques intégrés et des périodes d'observation plus longues sont nécessaires pour décrireneurorégénératifetneuroprotecteureffets.

En particulier, des essais complémentaires combinant desneuro-génératifdes composés avec des thérapies d'anticorps monoclonaux hautement efficaces pourraient être des approches favorables.

Les effets liés à l'âge, ainsi que l'influence de la durée de la maladie, doivent être davantage pris en compte dans la conception des études évaluantneuroprotecteuretgénérateur de neuronesagents.

1. Introduction

Le traitement de la sclérose en plaques (SEP) a connu des percées au cours des 25 dernières années, avec de nombreux nouveaux agents approuvés et multipliant les options thérapeutiques pour les soins aux patients [1]. La grande majorité de ces médicaments ont été conçus pour moduler les fonctions des cellules immunitaires, bénéficiant principalement aux patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR). Cependant, environ 10 à 15 % des patients présentent une évolution primaire de la maladie chronique progressive (PPMS), et également dans la SEP-RR, une transition vers la SEP progressive secondaire (SPMS) se produit fréquemment [2]. La conversion à la SEP progressive s'accompagne d'un passage deneuroinflammationpathogénie de la maladie dirigée vers la neurodégénérescence [3]. Par conséquent, l'efficacité du traitement immunomodulateur est atténuée chez les patients présentant une évolution progressive de la maladie [4, 5]. Ainsi, les thérapeutiques soutenantneurorégénérationsont nécessaires de toute urgence. Ces approches incluent probablement des stratégies qui favorisent la remyélinisation en induisant la prolifération et l'initiation différente des cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) ainsi que la survie des oligodendrocytes matures [6]. Au-delà de la remyélinisation, la neurorégénération peut également être réalisée par des agents apportant une neuroprotection. Ces agents ciblent un large éventail de processus néfastes tels que l'excitotoxicité, le dysfonctionnement mitochondrial ou le stress oxydatif [7]. Malheureusement, à l'heure actuelle, aucun de ces composés neurodégénératifs n'a fait son chemin en clinique [8].

Néanmoins, les médicaments qui sont testés dans des essais cliniques sont généralement basés sur une justification concluante et ont été excessivement évalués dans des expérimentations animales. Les raisons de leur échec sont diverses.

Dans certaines études, les connaissances acquises à partir de modèles animaux n'étaient tout simplement pas transposables aux essais cliniques, même si elles ne manquaient pas d'une justification physiopathologique réfléchie. Dans d'autres cas, des événements indésirables (EI) inattendus se sont produits ou des insuffisances méthodologiques ont obscurci les effets bénéfiques potentiels des composés étudiés. Ces limitations dans la conception des essais impliquent des critères d'évaluation inappropriés, des durées de suivi insuffisantes et des biais d'échantillonnage. Par conséquent, l'analyse de ces études est cruciale pour les progrès de la recherche préclinique et clinique.

Cette revue évalueneurorégénératifet des stratégies de traitement alternatives dans la SEP depuis 2015 qui sont entrées dans les essais cliniques de phase I à III et ont échoué ou ont été interrompues. Dans un premier temps, nous décrivons les mécanismes d'action basés sur des données (pré-) cliniques sous-jacentes à chaque approche. Après avoir délimité l'essai respectif, nous identifions les principales raisons de l'échec et décrivons les conséquences pour les recherches futures sur les maladies auto-immunes.neuroinflammationet MS.

cistanche aux herbes du dragonpourLa maladie d'Alzheimer

2 méthodes

Pour identifier les essais pertinents, nous avons effectué une recherche MEDLINE des articles éligibles comme décrit précédemment [9]. Nous avons inclus des articles qui ont été publiés entre le 1er janvier 2015 et le 31 décembre 2020. Les termes utilisés dans Medical Subject Headings étaient « sclérose en plaques », « essai » et « thérapie » ou « traitement ». Étant donné que les essais avec des résultats négatifs sont simplement publiés sous forme de résumés ou pas du tout, nous avons également recherché des études pertinentes provenant de conférences internationales (Annual Meeting of the American Academy of Neurology [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [ ECTRIMS/ACTRIMS]), consultation des registres nationaux et internationaux d'essais cliniques (United States National Library of Medicine ; clinicaltrials.gov ; European Union Drug Regulatory Authority Clinical Trials Database [EudraCT]), et communications personnelles avec les auteurs. Après suppression des doublons, nous avons effectué une sélection des résumés ou du texte intégral pour exclure davantage les essais sur les composés qui :

je. atteint le critère d'évaluation principal de l'étude (PSE)

ii. visaient à traiter les complications secondaires de la SP (p. ex. spasticité, fatigue)

iii. qui ont été étudiés en association avec d'autres médicaments si l'autre médicament n'a pas été approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA)/US Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la SEP.

Si les études ont été menées dans des cohortes atteintes à la fois de SEP récurrente ou de névrite optique aiguë (AON) et de patients atteints de SEP progressive, le composé a été attribué au groupe prédominant en nombre.

La recherche décrite a renvoyé 6656 enregistrements, dont 21, avec un total de 15 agents distincts, répondaient à nos critères d'inclusion (pour plus de détails sur la stratégie de recherche, voir la figure 1 ; pour plus de détails sur les composés individuels, voir le tableau 1).

3 échecs d'essais cliniques sur la névrite optique aiguë et la sclérose en plaques récurrente

3.1 Approches neuroprotectrices

Dans une certaine mesure, la SEP peut être comprise comme une interaction entreneuroinflammationetneurodégénérescence[dix]. Ainsi, au-delà des traitements immunomodulateurs, il existe un besoin urgent deneuroprotecteurthérapeutique pour améliorerneurodégénératifprocessus et de retarder la progression de l'invalidité dans la SEP.Neuroprotectionimplique une pléthore de mécanismes allant du soutien des facteurs trophiques et de la protection contre l'excitotoxicité ainsi que le stress oxydatif à la restauration de la fonction mitochondriale [7, 8]. En raison de cette variété de cibles, un large éventail deneuroprotecteuragents a été testé dans des essais cliniques.

3.1.1 Atorvastatine

3.1.1.1 Contexte Les inhibiteurs de l'hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase (appelés ici statines) sont largement utilisés

agents ciblant la dyslipidémie. Outre l'inhibition de la voie du mévalonate, il a été démontré que les statines préviennent l'excitotoxicité [11], induisent la sécrétion de facteurs neurotrophiques [12] et réduisent la libération de radicaux libres en raison de la suppression de l'oxyde nitrique synthase inductible [13]. Au-delàneuroprotection, les statines présentent des propriétés immunomodulatrices. Parmi ceux-ci figurent la restriction de la présentation de l'antigène [14], l'inhibition de la migration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) [15] et l'induction d'un déplacement de la réponse inflammatoire vers les cellules T helper 2 (TH2) [16]. Considérant cesneuroprotecteuret des effets immunomodulateurs, le traitement par statine a sans surprise démontré une efficacité convaincante dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) [15, 16]. De plus, plusieurs petites études ont indiqué un bénéfice des statines dans la SEP-RR, seules ou en association avec l'interféron [17–21].

3.1.1.2 Études En 2016, les résultats de l'étude ARIANNA ont été publiés [22].

En recrutant 154 patients atteints de SEP-RR, l'atorvastatine a été évaluée à une dose de 40 mg/jour en tant que traitement d'appoint à l'interféron- 1b pendant 24 mois de manière randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. L'atorvastatine n'a pas réussi à améliorer le pSE, c'est-à-dire la variation du volume cérébral fractionnaire. En outre, les critères d'évaluation secondaires, y compris les critères cliniques (p. ex., Expanded Disability Status Scale [EDSS] [23], taux de rechute annualisé [ARR]), cognitifs (test de la batterie de Rao [24]) et critères d'imagerie par résonance magnétique (IRM) (p. ex., gadolinium-enhanced lésions [GELs]) n'étaient pas remplies.

3.1.1.3 Commentaire Le résultat décevant de l'étude ARI-ANNA est en ligne avec l'échec de divers autres essais étudiant le rôle des statines dans la SEP-RR [25–28, 33].

Tout d'abord, les résultats du plus grand essai dans ce contexte, l'étude SIMCOMBIN, sont remarquables [29]. Dans cet essai de phase IV, le traitement par la simvastatine en tant que thérapie complémentaire à l'interféron- 1a n'a montré aucun bénéfice. De plus, deux méta-analyses ont confirmé que le traitement par statine n'améliore pas les paramètres cliniques ou IRM dans la SEP-RR [30, 31]. Certains essais ont même indiqué un taux accru de lésions en T2 ou une activité clinique accrue de la maladie chez les patients recevant des statines [18, 28–30, 32, 33]. Ces observations pourraient dépendre de processus néfastes induits par les statines. Ces processus pourraient même potentiellement aggraver le mouvement neuronal et la dégénérescence. Les mécanismes sous-jacents impliquent une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires [34] ainsi qu'une déplétion des OPC et des oligodendrocytes, altérant ainsi la remyélinisation [35].

De plus, les statines ont également des effets entravant leur association avec l'interféron-. Parmi ceux-ci se trouve l'inhibition de la phosphorylation induite par l'interféron du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription (STAT) 1 [36] et la neutralisation de la suppression médiée par l'interféron des métalloprotéinases matricielles (MMP) [37]. Compte tenu de ces actions antagonistes, les statines pourraient être mieux combinées avec d'autres traitements modificateurs de la maladie (DMT) pour créer des effets synergiques. Étant donné que le mécanisme d'action du traitement par interféron est multifactoriel et qu'il n'est pas encore complètement compris

[38], l'étude de composés prometteurs en tant que médicaments complémentaires à l'interféron doit être remise en question de manière générale. A la place de l'interféron-, l'association avec un agent immunomodulateur très efficace caractérisé par un mécanisme d'action clair semble plus adaptée pour évaluer les effets deneuroprotectionetneurorégénération.

Notamment, il a été démontré que la simvastatine réduisait l'atrophie cérébrale de 43 % dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo, incluant 140 patients atteints de SPMS (MS-STAT) [39]. Ce résultat prometteur a lancé un essai de phase III en cours [40]. Les résultats probants de la simvastatine dans la SPMS soulèvent la question de savoir si leneuroprotecteurLes propriétés des statines pourraient l'emporter sur leurs capacités anti-inflammatoires. Il convient de noter une étude récente qui a inclus des patients de l'essai ARIANNA et une autre étude qui a évalué l'impact de l'atorvastatine sur la SEP-RR en tant que médicament complémentaire à l'interféron- 1a [41]. Quarante-deux patients qui ont reçu un placebo et 27 participants qui ont reçu de l'atorvastatine dans les études initiales ont été suivis pendant environ 8 ans. Remarquablement, le groupe atorvastatine a affiché un risque réduit de progression EDSS ; cependant, sans amélioration significative du taux de rechute.

En conclusion, les statines n'ont pas apporté d'avantages aux patients atteints de SEP-RR à court terme. Néanmoins, les effets à long terme et l'utilisation dans le SPMS doivent être évalués plus avant pour confirmer les premiers résultats positifs.

3.1.2 Acide lipoïque

3.1.2.1 Contexte

L'acide lipoïque (LA) est un antioxydant produit de manière endogène, qui est utilisé, par exemple, pour le traitement de la neuropathie périphérique diabétique [42]. Les fonctions antioxydantes dépendent de divers processus. Avec sa forme réduite, l'acide dihydrolipoïque, LA forme un puissant couple redox [43]. Ensemble, ils régénèrent d'autres agents antioxydants [44], servent de chélateurs d'ions métalliques [45] et améliorent l'activité mitochondriale [43]. Grâce au piégeage des radicaux libres [44], LA prévient le dysfonctionnement médié par les espèces réactives de l'oxygène de la BHE et la migration monocytaire transendothéliale [46]. De plus, LA réduit la sécrétion de cytokines, la prolifération et le système nerveux central (SNC) dans la traction des cellules T [47, 48]. L'impact sur les lymphocytes T semble être médié par une augmentation intracellulaire de l'adénosine monophosphate cyclique (cAMP) [49]. Plusieurs des effets mentionnés ont déjà été observés chez des patients atteints de SEP recevant de l'AL [50–52]. Compte tenu de l'impact sur l'inflammation et les processus oxydatifs, il n'est pas surprenant que les expériences d'EAE aient démontré l'efficacité de l'AL dansneuroinflammationetneurodégénérescence[47, 48].

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3.1.2.2 Études

Achevé en 2016, un essai de phase I randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a analysé les effets de l'AL chez 31 patients diagnostiqués avec une AON expérimentale [53]. Le traitement avec 1 200 mg/jour d'AL ou un placebo a été initié dans les 14 jours suivant le diagnostic et a duré 6 semaines, suivi d'une période d'observation de 18- semaines. Le pSE a évalué l'influence de LA sur l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) après 24 semaines par rapport à la ligne de base. LA n'a pas réussi à améliorer la régénération RNFL. De manière frappante, le groupe LA a même affiché une tendance à la perte accrue de RNFL par rapport au placebo. En plus de cela, les critères de jugement secondaires (par exemple, l'épaisseur de la RNFL après 12 semaines, les modifications de l'acuité visuelle à faible et fort contraste [AV]) n'étaient pas remplis.

3.1.2.3 Commentaire Les résultats de l'étude examinée doivent être interprétés avec prudence en raison du petit nombre de participants et de la courte période de suivi [53]. Néanmoins, le dénouement décevant de cet essai va à l'encontre des résultats précliniques prometteurs. Cependant, parmi les nombreuses études sur l'EAE menées, seules deux ont étudié les effets sur l'AON. Tout d'abord, Chaudhary et al ont démontré un soulagement de la lésion axonale à la fois après un traitement prophylactique et thérapeutique avec LA [54]. La protection des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) a également été observée par Dietrich et al [55]. Cependant, cette dernière étude a rapporté que cette protection n'améliorait les fonctions visuelles que lorsque l'AL était administré avant la manifestation clinique, mais ne le faisait pas lorsqu'il était appliqué après le début de la maladie. En outre, contrairement au traitement prophylactique, l'administration thérapeutique n'a pas non plus réussi à protéger les couches internes de la rétine contre la dégénérescence et à améliorer l'infiltration inflammatoire dans le nerf optique. Par conséquent, le traitement LA dans l'AON pourrait ne convenir que lorsqu'il est administré immédiatement après l'apparition des symptômes. Malheureusement, les données sur la durée moyenne de la première dose d'AL ne sont pas données dans l'essai revu [53].

Ensuite, les caractéristiques pharmacocinétiques de l'AL entravent également son utilisation dans les soins cliniques. Non seulement une courte demi-vie mais, plus important encore, de fortes variabilités interindividuelles de la concentration maximale et de la biodisponibilité compliquent la prise en charge thérapeutique [52, 56, 57]. En dehors des variations interindividuelles, l'application de différentes formulations d'AL entraîne des réponses variables [50, 56]. Malheureusement, aucune donnée n'est donnée concernant la formulation utilisée dans l'étude décrite [53].

Au-delà de la pharmacocinétique, la prise en compte de la pharmacodynamique est pertinente dans ce contexte. La réponse à l'administration d'AL semble varier entre les différents types de SEP [51]. Une réponse accrue de l'AMPc des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) lors de l'administration de LA a été observée chez les patients atteints de SPMS. Cependant, le traitement des patients atteints de SEP-RR a entraîné une réduction des taux d'AMPc. La réponse des patients atteints d'AON à LA en termes d'AMPc est inconnue. Compte tenu de l'augmentation induite par l'AMPc dans la SPMS, il convient de mentionner que l'application LA a réduit le pourcentage annualisé de variation du volume cérébral (PBVC) de 68 % chez les patients atteints de SPMS par rapport au placebo dans un essai en double aveugle [58]. Par conséquent, une étude de phase II chez des patients atteints de SEP progressive a été lancée en 2018 [59]. Ainsi, la recherche sur LA semble être plus encourageante chez les patients souffrant de SEP progressive que chez les AON.

3.1.3 Maléate de flupirtine

3.1.3.1 Contexte

Le maléate de flupirtine (appelé ici flirter) est un analgésique non opioïde [60]. Les résultats ont été obtenus à partir de modèles animaux de la maladie de Parkinson (MP) [61] et de la maladie d'Alzheimer (MA) [62] ainsi qu'un essai clinique chez des patients diagnostiqués avec la maladie de Creutzfeldt-Jakob [63] indiquentneuroprotecteurpropriétés de cet agent. La flupirtine semble stabiliser le potentiel membranaire et réduire l'excitabilité en activant les canaux potassiques de type KCNQ [64] et couplés aux protéines G [65]. Les effets antagonistes indirects sur l'activité des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) [66] et la synchronisation des récepteurs de l'acide -aminobutyrique (GABA)A [64] semblent contribuer davantage àneuroprotection. Enfin, induite par la flupirtineneuroprotectiona également été mis en évidence dans des modèles animaux. Au cours de l'AON expérimental, par exemple, le traitement à la flupirtine a atténué la dégénérescence des RGC et amélioré les fonctions visuelles lorsqu'il est utilisé comme médicament complémentaire à l'interféron- 1a [67].

3.1.3.2 Etudes Incluant 30 patients atteints de SEP-RR, l'étude FLO-RIMS a été menée en double aveugle de Phase II [60]. Les participants ont reçu soit de la flupirtine à une dose quotidienne de 300 mg, soit un placebo pendant 1 an, tous deux en tant que traitement d'appoint à l'interféron- 1b. Alors que l'essai était initialement prévu avec 80 patients, seuls 30 patients ont été randomisés en raison de problèmes de recrutement non précisés. Enfin, seuls 12 patients par groupe ont terminé l'essai. En raison du caractère exploratoire de cette étude, aucun eps n'a été défini. Le traitement par flupirtine a entraîné des avantages par rapport au placebo concernant des paramètres cliniques tels que le nombre de rechutes ou la progression EDSS. De plus, le groupe de traitement actif a également affiché une occurrence réduite de GEL. Cependant, aucune de ces observations n'était significative. Concernant le profil de tolérance, cinq patients du groupe flupirtine ont présenté une élévation des enzymes hépatiques conduisant à l'arrêt dans deux cas.

3.1.3.3 Commentaire Bien que certaines tendances non significatives aient indiqué un léger bénéfice, l'essai FLORIMS n'a pas apporté d'informations fiables sur laneuroprotecteurpotentiel de la flupirtine en raison du petit nombre de patients qui y assistent. Cette pénurie de participants a été causée par des problèmes de recrutement des patients et a réduit la puissance à seulement 59 % en termes de modifications de l'EDSS [60]. Malheureusement, les raisons sous-jacentes au recrutement entravé n'ont pas été définies plus en détail, mais peuvent être liées à des rapports de cas graves d'hépatotoxicité induite par la flupirtine [68]. La lésion hépatique d'origine médicamenteuse a entraîné un retrait approuvé de la flupirtine par l'EMA en 2018. Les mécanismes des lésions hépatiques médiées par la flupirtine ne sont pas complètement compris. Une association génétique avec un haplotype d'antigène leucocytaire humain de classe II a été observée, suggérant une réponse inappropriée des lymphocytes T [69]. En revanche, la formation de métabolites hautement réactifs et hépatotoxiques a été discutée [70].

Par ailleurs, des incertitudes subsistent quant au rôle de la flupirtine dansneuroinflammation. Un traitement supplémentaire par flupirtine pendant l'EAE, par exemple, n'a montré aucun avantage par rapport à l'administration d'interféron seul- 1a [67]. Conformément à cette observation, la flupirtine n'a pas amélioré les symptômes de l'EAE lorsqu'elle est appliquée seule. En outre, l'impact protecteur mentionné du traitement à la flupirtine sur les RGC au cours de l'AON expérimental a été médié indépendamment des processus inflammatoires. Ainsi, la sélection d'une cohorte RRMS pour l'essai examiné doit être examinée. Cependant, suite au retrait approuvé par l'EMA, la poursuite des recherches sur le traitement de la SEP par la flupirtine est entravée.

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3.1.4 Acide urique—inosine

3.1.4.1 Contexte

L'acide urique (UA) est un métabolite purique aux capacités anti-oxydantes [71]. Étant donné que la supplémentation orale n'augmente pas suffisamment les concentrations sériques d'UA, son précurseur, l'inosine, peut être utilisé pour augmenter les niveaux d'UA [72]. L'anti-oxydation médiée par l'UA est principalement attribuée au piégeage du peroxynitrite [73]. Le peroxynitrite est unneuro-agent toxique qui endommage les oligodendrocytes [74] et contribue à la perturbation de la BHE [75]. De plus, le peroxynitrite est associé à la formation de plaques dans la SEP [76]. Il convient de noter que l'inosine et l'UA ont prouvé leur efficacité dans plusieurs expériences d'EAE, car le traitement atténuait la gravité de la maladie [77, 78].

De plus, les données cliniques suggèrent une implication de l'AU dans la SEP. Tout d'abord, même s'il existe des rapports contradictoires, une méta-analyse a montré que les taux sériques d'UA sont réduits dans la SEP [79]. Fait intéressant, les concentrations les plus faibles ont été trouvées chez les patients SPMS. Deuxièmement, des études sur des jumeaux ont démontré une diminution des niveaux d'AU chez des jumeaux diagnostiqués avec la SEP [80]. Enfin, une analyse de plus de 20 millions de dossiers de patients a révélé que le nombre de patients souffrant à la fois de SEP et de goutte, qui se caractérise par une concentration accrue d'AU, était beaucoup plus faible que prévu, indiquant un rôle préventif de l'AU dansneuroinflammation[77].

3.1.4.2 Études

La sécurité et l'efficacité de l'inosine ont été évaluées chez 36 patients atteints de SEP-RR dans un essai de phase II [71]. L'inosine à une dose quotidienne de 3 g ou un placebo a été administré en double aveugle en tant que médicament d'appoint à l'interféron- 1a. Les patients ont été suivis pendant 12 mois. Le pSE a évalué les effets indésirables et les résultats de laboratoire liés à l'AU. Sans surprise, le traitement à l'inosine a élevé les niveaux d'UA par rapport au placebo. Deux patients traités avec de l'inosine ont présenté des concentrations d'UA supérieures à 10 mg/dL alors qu'ils souffraient de coliques néphrétiques. Dix patients supplémentaires ont présenté une hyperuricémie asymptomatique. Les objectifs secondaires ont analysé l'activité clinique (par exemple, le nombre de rechutes) et radiologique de la maladie (par exemple, le nombre de nouvelles lésions IRM). Cependant, l'inosine n'a montré aucun impact sur ces critères.

3.1.4.3 Commentaire

Outre l'étude mentionnée, un bénéfice du traitement à l'inosine dans la SEP doit encore être mis en doute, étant donné les résultats d'un essai en double aveugle, contrôlé par placebo, dans

159 patients atteints de SEP-RR [81]. Là, l'inosine n'a pas réussi à améliorer le taux de rechute et la progression de l'invalidité. De manière frappante, cette étude et l'étude examinée ont évalué l'inosine comme traitement complémentaire à l'interféron-, bien que ce dernier soit connu pour augmenter les niveaux d'UA par lui-même [82]. Par conséquent, l'application simultanée d'interféron aurait pu couvrir les effets bénéfiques de l'inosine.

De plus, la sélection de RRMS pour évaluer le traitement à l'inosine reste discutable. L'inosine pourrait être plus efficace dans une cohorte SPMS, étant donné que les niveaux d'UA sont les plus déprimés chez ces patients [79]. Aussi, compte tenu de laneuroprotecteurcapacités en tant qu'antioxydant et le manque d'immunomodulation par l'UA dans l'EAE [83], les patients atteints de SEP progressive pourraient bénéficier davantage du traitement à l'inosine que les patients atteints de SEP-RR.

Étant donné que des doses plus élevées que celles appliquées peuvent être nécessaires pour induire desneuroprotection, les effets secondaires interfèrent avec l'utilisation clinique de l'inosine. Par exemple, les risques accrus d'événements cardiovasculaires [84] et de néphrolithiase [85] associés à des concentrations plus élevées d'UA limitent le dosage de l'inosine.

En dehors du design de l'étude, le mode d'action propagé doit également être questionné. À la lumière de la complexité de la pathologie de la SEP, le fait de traiter un seul antioxydant pourrait ne pas répondre aux besoins requis pour une amélioration clinique manifeste. Par conséquent, il semble peu probable que la monothérapie à l'inosine puisse bénéficier efficacement aux patients atteints de SEP-RR.