Partie 1 : Le déclin lié à l'âge du tonus inhibiteur cortical renforce la mémoire motrice

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Pierre Petiteta,b,1,∗, Gershon Spitza,c,1, Uzay E. Emird,e, Heidi Johansen-Berga, Jacinta O'Sheaa,f

a Wellcome Centre for Integrative Neuroimaging, FMRIB Centre, Nuffield Department of Clinical Neurosciences (NDCN), John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, Royaume-Uni

b Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Equipe Trajectoires, Inserm UMR-S 1028, CNRS UMR 5292, Université Lyon 1, Bron, France

c Turner Institute for Brain and Mental Health, Monash University, Melbourne, Australie

d École des sciences de la santé, Université Purdue, West Lafayette, Indiana, États-Unis

e Weldon School of Biomedical Engineering, Université Purdue, West Lafayette, Indiana, États-Unis

f Wellcome Center for Integrative Neuroimaging, Oxford Centre for Human Brain Activity (OHBA), University of Oxford Department of Psychiatry, Warneford Hospital, Warneford Lane, Oxford, Royaume-Uni

a b s t r a c t:

Le vieillissement perturbe l'équilibre finement réglé excitation/inhibition (E:I) à travers le cortex via une baisse naturelle du tonus inhibiteur (acide -aminobutyrique, GABA), provoquant des décréments fonctionnels. Cependant, chez les jeunes adultes, la diminution expérimentale du GABA dans le cortex sensorimoteur améliore un domaine spécifique d'une fonction sensorimotrice : l'adaptation.Mémoire. Ici, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le GABA cortical sensorimoteur décline naturellement avec l'âge, l'adaptationMémoireaugmenterait, et le premier expliquerait le second. Les résultats ont confirmé cette prédiction. Pour prouver la causalité, nous avons utilisé la stimulation cérébrale pour réduire davantage le GABA cortical sensorimoteur pendant l'adaptation. Chez les individus, la manière dont la stimulation modifiait la mémoire dépendait de l'E:I cortical sensorimoteur. Chez les personnes à faible E:I, la stimulation a augmentéMémoire; chez ceux dont la stimulation E:I élevée est réduiteMémoire. Ainsi, nous avons identifié une forme de mémoire motrice qui est naturellement renforcée par l'âge, dépend causalement de la neurochimie du cortex sensorimoteur et peut être une cible puissante pour les stratégies de préservation des habiletés motrices dans le vieillissement sain et la neuroréhabilitation.

Cistanche peut améliorer la mémoire

1. Introduction

Les capacités motrices diminuent avec l'âge (Hunter et al., 2016 ; Krampe, 2002). À mesure que le cerveau et le corps vieillissent, les mouvements perdent de la vitesse (Bedard et coll., 2002; Jiménez-Jiménez et coll., 2011), de la force (Frontera et coll., 2000) et de la coordination (Serrien et coll., 2000). Cette perte naturelle de fonction est accentuée par des troubles moteurs qui augmentent fortement avec l'âge (par exemple, accident vasculaire cérébral, sarcopénie, parkinsonisme). À mesure que la population âgée augmente (Leeson, 2018), des stratégies sont nécessaires pour contrer et compenser le déclin moteur lié à l'âge.

Au cours du vieillissement, le système moteur doit s'adapter en permanence aux modifications neuro-musculo-squelettiques en cours. La plasticité cérébrale permet cela. La plasticité est essentielle pour apprendre de nouvelles habiletés motrices, adapter et conserver celles qui existent déjà, et pour réhabiliter les fonctions altérées par la maladie (Dayan et Cohen, 2011 ; Sampaio-Baptista et al., 2018). Ainsi, la plasticité joue un rôle important dans l'atténuation du déclin moteur lié à l'âge (McNeil et Rice, 2018 ; Rozycka et Liguz-Lecznar, 2017).

Malheureusement, la plasticité décline également avec l'âge (Burke et Barnes, 2006), notamment dans le domaine moteur (Bhandari et al., 2016 ; Freitas et al., 2013 ; Rogasch et al., 2009). Une cause majeure est la dérégulation de l'équilibre finement réglé entre l'excitation et l'inhibition corticales (E:I) (Rozycka et Liguz-Lecznar, 2017). Dans tout le cortex, E:I est perturbé parce que l'acide -aminobutyrique (GABA) - le principal neurotransmetteur inhibiteur - a été principalement signalé comme diminuant avec l'âge, 2018), une capacité altérée à supprimer les réponses automatiques (Hermans et al., 2018a) et une apprentissage de la séquence motrice (King et al., 2020).

En revanche, nous avons testé ici l'hypothèse selon laquelle, à mesure que M1 GABA diminue avec l'âge, une forme spécifique de la fonction motrice des membres supérieurs - l'adaptationMémoire- augmenterait. Tout au long de la vie, l'adaptation est cette propriété du système sensorimoteur qui permet aux individus de contrer les perturbations en ajustant leurs mouvements et ainsi de maintenir des performances motrices satisfaisantes (Franklin et Wolpert, 2011 ; Wolpert et al., 2011). Une fois que cette forme d'apprentissage a eu lieu et que la perturbation est supprimée, l'adaptationMémoireest exprimé comme un effet secondaire (AE) - un biais de mouvement dans la direction opposée à la perturbation. La force de l'adaptationMémoireest indexé par la persistance dans le temps de cet EI. Il existe de nombreuses preuves que si les personnes âgées présentent souvent des déficits lors de l'exposition à une perturbation sensorimotrice (c'est-à-dire une réduction d'erreur plus lente ; Anguera et al., 2011 ; Bock, 2005 ; Buch et al., 2003 ; Fernández-Ruiz et al., 2000 ; Huang et Ahmed, 2014 ; Panouillères et al., 2015 ; Vandevoorde et Orban de Xivry, 2019), après suppression de la perturbation l'AE est préservé (Bock, 2005 ; Buch et al., 2003 ; Hegele et Heuer, 2008 ; Panouillères et al., 2015 ; Roller et al., 2002 ; Vandevoorde et Orban de Xivry, 2019) voire augmenté (Fernández-Ruiz et al., 2000 ; Nemanich et Earhart, 2015 ; Wolpe et al., 2020) par rapport aux adultes plus jeunes (mais voir : Malone et Bastian, 2016). De et contre-indications de sécurité pour les mesures MRS et tDCS. Le dépistage a été effectué par l'un des expérimentateurs et les antécédents médicaux des participants ont été déterminés par auto-évaluation. Un consentement éclairé écrit a été fourni par tous les participants. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de la recherche du NHS du Royaume-Uni (Oxford A ; numéro de référence REC : 13/SC/0163). Dans l'expérience 1, tous les participants (= 32) ont effectué une adaptation de prisme (AP) et des tests de rétention à court (10-minutes) et à long terme (24-heures). Un sous-échantillon a subi une IRM pour mesurer la neurochimie dans le cortex sensorimoteur gauche (= 22) et dans un volume de contrôle anatomique dans le cortex occipital (= 20 ; Fig. S2). Un sous-échantillon a également accepté de participer à l'expérience 2 (= 25), consistant en deux séances hebdomadaires d'AP combinées à une tDCS anodale/simulée à M1. Les détails complets des mesures obtenues pour chaque individu se trouvent dans le tableau S1.

Dans l'expérience 1, la taille de l'échantillon (= 32) a été déterminée sur la base d'une analyse de puissance exécutée dans G∗Power (Faul et al., 2007) (version 3.1.9.2), informée par des enquêtes antérieures sur l'association entre le comportement et le changement de GABA lié à l'âge dans le domaine moteur (Heise et al., 2013 ; Hermans et al., 2018a). La taille moyenne de l'effet dans ces études était de ||=0.52. Pour détecter un effet de cette taille, il faut un échantillon minimum de=19 avec une probabilité d'erreur de type I=0.05, et une puissance (1 − )=0.80 (basée sur une analyse corrélationnelle unilatérale a priori). Dans une perspective neurochimique, des travaux antérieurs ont montré que l'abaissement expérimental du tonus inhibiteur de M1 lors de l'adaptation via la stimulation cérébrale n'avait aucune influence sur le taux d'adaptation mais augmentait la persistance de l'AE chez les jeunes adultes (Galea et al., 2010 ; O'Shea et al. , 2017). Ici, nous avons estimé que si la rétention des AE dépend de manière causale du tonus inhibiteur de M1, alors cette forme deMémoirepeut augmenter naturellement avec l'âge en raison d'une baisse du GABA M1 liée à l'âge.

Cette hypothèse a été confirmée dans une étude transversale portant sur trente-deux personnes âgées en bonne santé (âge moyen : 67,46 ans, é.-t. : 8,07). En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour quantifier la neurochimie, nous avons montré que le GABA M1 diminue avec l'âge. En utilisant l'adaptation du prisme (PA ; von Helmholtz, 1867), nous avons montré que la rétention augmente avec l'âge. UN

l'analyse de la médiation a par la suite confirmé que le GABA diminuant avec l'âge, l'adaptationMémoireaugmente, et le premier explique le second. Pour démontrer la causalité, nous sommes intervenus expérimentalement avec une stimulation à courant continu transcrânien anodique excitatrice (a-tDCS) - pour essayer de réduire davantage le M1 GABA (Antonenko et al., 2017 ; Kim et al., 2014 ; Stagg et al., 2009) et ainsi augmenter encore l'adaptationMémoire. En moyenne, la stimulation n'a pas augmentéMémoiredans ce groupe d'âge. Au contraire, une analyse de modération a montré que la manière dont la stimulation changeaitMémoiredépendait de l'E:I cortical moteur des individus. La stimulation a augmenté la rétention chez les individus à faible E:I, mais a diminué la rétention chez les individus à E:I élevé.

En résumé, nous avons identifié un domaine spécifique de la plasticité fonctionnelle motrice qui s'améliore avec l'âge, conséquence naturelle du déclin inhibiteur cortical moteur. Cette fonction de mémoire peut être encore améliorée par la neurostimulation, mais seulement chez les individus les moins touchés par la dérégulation liée à l'âge de l'E:I cortical moteur. Ces résultats remettent en question la vision dominante du vieillissement comme un déclin fonctionnel inévitable. Alors que l'apprentissage de nouvelles habiletés motrices peut décliner, la capacité à maintenir l'adaptation des habiletés existantes s'améliore naturellement avec l'âge. Cette adaptationMémoires'améliore naturellement avec l'âge indique qu'il peut avoir un potentiel inexploité en tant que cible pour les stratégies d'entraînement qui visent à préserver, améliorer ou restaurer la fonction motrice dans le vieillissement sain ou pathologique (par exemple, la thérapie par prisme pour la réhabilitation de la négligence visuospatiale ; O'Shea et al., 2017 ; Rossetti et al., 1998).

2. Matériels et méthodes

2.1. Intervenants

Trente-deux hommes droitiers âgés de 49 à 81 ans (âge moyen : 67,5 ans, é.-t. : 8,1) ont participé à cette étude. Tous ont été examinés pour exclure tout antécédent personnel ou familial de troubles neurologiques ou psychiatriques. La taille des échantillons (= 32 pour les analyses comportementales ;=20 pour les analyses neurochimiques) avait donc une puissance adéquate. Dans l'expérience 2, la taille de l'échantillon a été déterminée sur la base d'une analyse de puissance comparable informée par la taille de l'effet de stimulation rapportée dans nos travaux précédents (O'Shea et al., 2017). Dans cette étude, M1 a-tDCS a amélioré la rétention à long terme jusqu'à quatre jours après l'adaptation, avec une taille d'effet de=0.73. La taille d'échantillon minimale requise pour détecter un effet de=0.73 avec une probabilité d'erreur de type I=0.05, et une puissance (1 − )=0.80 était de {{24 }} (basé sur une différence unilatérale de deux moyennes dépendantes). Pour tenir compte des abandons potentiels, vingt-six participants ont été recrutés. Un participant a été perdu lors du suivi de rétention et n'a donc pas été inclus dans l'échantillon final de=25.

2.2. Protocole d'adaptation de prisme

Dans les deux expériences, l'AP a été réalisée à l'aide d'un appareil automatisé spécialement conçu (Fig. S1a). Les participants étaient assis la tête fixée dans une mentonnière, regardant un écran tactile horizontal de 32- pouces à travers un obturateur à écran à cristaux liquides (LCD) (film de dispersion, Liquid Crystal Technologies, Ohio, États-Unis). L'écran tactile a été utilisé pour présenter les cibles visuelles et enregistrer les points finaux de portée, et l'obturateur LCD a été utilisé pour contrôler le retour visuel de l'écran et du membre. Un bouton était attaché au poteau de la mentonnière et servait de position de départ pour tous les mouvements de pointage. Les participants ont été invités à maintenir le bouton enfoncé en tout temps et à ne le relâcher qu'au moment d'amorcer un mouvement d'atteinte vers une cible. Lors des essais d'effet secondaire (EA) uniquement, le relâchement du bouton a déclenché l'opacité de l'obturateur LCD, bloquant ainsi le retour visuel de la précision du point final. De plus, un obturateur fixe empêchait les participants de voir leur membre à la position de départ et pendant le premier tiers de leur trajectoire d'atteinte. Les participants ont été invités à ne pas faire glisser leur doigt sur la surface de l'écran tactile, mais à ne toucher l'écran qu'à la fin de leur mouvement d'atteinte. Les erreurs de pointage ont été calculées comme l'angle formé entre une ligne droite joignant la position de départ et la cible, et une ligne droite joignant la position de départ et la position d'atterrissage enregistrée. Par convention, les erreurs dans le sens du décalage prismatique (vers la droite/dans le sens des aiguilles d'une montre) ont été codées comme positives, tandis que les erreurs dans le sens opposé (vers la gauche/dans le sens inverse des aiguilles d'une montre) ont été codées comme négatives. La tâche a été programmée dans MATLAB version 2014b (MathWorks; https://uk.mathworks.com) à l'aide de Psychtoolbox (Kleiner et al., 2007) version 3, exécuté sur un ordinateur portable MacBook Pro. À chaque essai, un enregistrement audio vocal demandait aux participants d'atteindre et de pointer avec leur index droit la cible présentée sur l'écran tactile. La cible peut être située soit au centre de l'écran (essais en boucle ouverte), soit à 10 cm à gauche ou à droite (essais en boucle fermée). La distance entre les yeux des participants et la cible centrale était de 57 cm.

Au cours de l'AP, les participants ont alterné entre deux types de blocs de tâches : le pointage en boucle fermée (CLP) et le pointage en boucle ouverte (OLP). Lors d'essais en boucle fermée, les participants portaient des lunettes à prisme à déplacement vers la droite de 10◦ (lunettes de glacier : Julbo, Longchaumois, France ; verres : OptiquePeter, Lyon, France) et devaient effectuer des mouvements d'atteinte rapides (durée moyenne du mouvement : 452 ms, sd : 119 ms) à la cible gauche ou droite dans un ordre pseudo-aléatoire. Les participants ont été entraînés à garder leur doigt en position d'atterrissage et à corriger leur mouvement lors de l'essai suivant si nécessaire. Limiter les ajustements stratégiques et la correction d'erreurs « en vol » (Redding et Wallace, 1996 ; 2001) retour visuel de trompe-l'œil) lors des tests comportementaux. Ceci a été réalisé en utilisant des codes d'aveuglement ("mode d'étude" du stimulateur) fournis par un chercheur qui n'était pas impliqué dans les tests comportementaux. La levée de l'insu s'est produite au stade de l'analyse statistique, une fois la collecte des données terminée.

Dans l'expérience 2, les participants ont effectué deux séances d'AP plus tDCS (anodal/simulacre, ordre contrebalancé), chacune séparée d'au moins une semaine (intervalle moyen : 10 jours, écart-type : 6 jours). Cet intervalle a été choisi pour permettre à la fois à l'effet du DCS sur l'excitabilité corticale (Nitsche et al., 2003 ; Nitsche et Paulus, 2000) et à l'AE de disparaître (O'Shea et al., 2017), afin d'assurer un retour à comportement de pointage de base et excitabilité corticale au début de l'autre session expérimentale. La justification de la stimulation pendant l'AP - par opposition à avant ou après - était d'interagir le premier tiers de chaque mouvement d'atteinte était occlus avec l'obturateur fixe, comme dans les travaux précédents (Inoue et al., 2015 ; O'Shea et al., 2017 ; 2014). À la fin de chaque essai, le retour visuel de la position d'atterrissage a duré 500 ms après l'enregistrement du toucher. Passé ce délai, l'obturateur LCD est devenu opaque et les participants ont dû revenir à la position de départ (c'est-à-dire appuyer et maintenir le bouton enfoncé) sans retour visuel de leur main. Cette procédure limitait l'exposition du prisme au mouvement d'atteinte par opposition au mouvement de retour. Lors d'essais en boucle ouverte, les prismes ont été retirés et les participants ont été invités à pointer vers la cible centrale. La précision a été privilégiée par rapport à la vitesse (durée moyenne du mouvement : 799 ms, sd : 135 ms). Un retour visuel a été présenté à chaque essai par l'obturateur LCD devenant opaque au début de la portée, bloquant ainsi la vision de la cible, l'erreur de portée et de point final et le mouvement de retour. Cela a permis de mesurer l'AE vers la gauche sans que les participants ne se désadaptent activement en réponse au retour d'erreur visuel.

Dans les deux expériences, chaque session d'AP a mesuré la précision de pointage pendant la ligne de base, l'adaptation, la rétention à court terme (10-minutes) et à long terme (24-heures ; Fig. S1). La précision de pointage de base en boucle fermée et en boucle ouverte a été mesurée dans deux blocs de 20 et 30 essais respectivement. Adaptation composée de paires alternées de blocs de pointage en boucle fermée et ouverte, six dans l'expérience 1 et sept dans l'expérience 2 (Fig. S1). La rétention de l'AE a été mesurée 10-minutes et 24-heures après la fin de l'AP, au moyen d'un seul bloc de 45 essais en boucle ouverte. Dans l'expérience 2, la rétention de 10-minutes a été suivie d'une phase de lavage au cours de laquelle les participants ont pointé sans porter de prismes, ont observé leurs erreurs vers la gauche et se sont donc désadaptés. Le lavage consistait en 40 essais en boucle fermée et 45 essais en boucle ouverte répartis sur six blocs entrelacés (Fig. S1b). Le but du lavage était double. Premièrement, cela nous a permis de déterminer si, dans la condition fictive, l'âge avancé était associé à une incapacité à se désadapter, ce qui pourrait expliquer un AE plus fort à un moment ultérieur (voir Résultats supplémentaires). Deuxièmement, nous avons estimé que, siMémoirela formation a été renforcée par la stimulation pendant l'AP, puis le lavage était plus susceptible d'interférer avec la rétention à long terme dans la condition fictive que dans la condition anodale, ce qui pourrait augmenter la sensibilité pour détecter l'effet de la stimulation à 24- heures.

2.3. Stimulation transcrânienne à courant continu

Dans l'expérience 2, le tDCS a été délivré par un stimulateur DC alimenté par batterie (Neuroconn GmbH, Ilmenau, Allemagne) connecté à deux électrodes éponge de 7 × 5 cm trempées dans une solution saline de 0,9 %. L'électrode anodique était centrée sur C3 (5 cm latéralement à Cz) correspondant au cortex moteur primaire gauche selon le système international d'électrodes 10–20 (Herwig et al., 2003). La cathode a été placée sur la crête supraorbitaire droite. Au cours de la tDCS anodique, la stimulation a été appliquée à 1 mA pendant 20 min, tout au long de la phase d'adaptation, comme dans nos travaux précédents (O'Shea et al., 2017). L'impédance a été surveillée en ligne et maintenue sous 10 kOhm à tout moment pendant la stimulation. Le courant augmentait et diminuait sur une période de 10 s au début et à l'arrêt de la stimulation. Pendant la tDCS simulée, la procédure était identique sauf qu'aucune stimulation n'a été délivrée pendant les 20 min. Au lieu de cela, de petites impulsions de courant (110 A sur 15 ms) se produisaient toutes les 550 ms pour simuler les sensations de picotement transitoires associées à une stimulation réelle. Les expérimentateurs et les participants ont été aveuglés à la condition de stimulation (anodale ou avecMémoireprocessus de formation se produisant lors de l'exposition au changement visuel, qui est connu pour être lié à la rétention à long terme (Inoue et al., 2015 ; Joiner et Smith, 2008 ; Kording et al., 2007 ; Smith et al., 2006). Nous avons montré précédemment que M1 a-tDCS appliqué avant - et non pendant - l'AP n'avait aucun effet sur l'adaptationMémoire, démontrant l'importance de l'interaction entre la neurostimulation et l'état cognitif concomitant (O'Shea et al., 2017).

2.4. Protocole d'acquisition MRS

Les données MRS ont été acquises au Oxford Center for Clinical Magnetic Resonance Research (OCMR, Université d'Oxford), sur un scanner IRM corps entier Siemens Trio {{0}}Tesla et à l'aide d'une bobine de canal 32- . Images IRM structurelles pondérées T1-haute résolution (MPRAGE ; coupes axiales de 224 × 1 mm ; TR/TE=3000/4,71 ms ; angle de retournement=8◦ ; FOV=256 ; taille de voxel=1 mm isotrope ; temps de balayage=528 secondes) ont été acquises à des fins de placement et d'enregistrement des voxels MRS. Les données MRS ont été acquises à partir de deux volumes d'intérêt (VOI ; taille de voxel=2 ×2 ×2 cm3) lors de deux acquisitions consécutives. Le premier VOI était centré sur le bouton de la main motrice gauche (Yousry et al., 1997) et comprenait des parties du gyrus pré- et post-central (Fig. S2c). Le deuxième VOI (contrôle anatomique) était centré bilatéralement sur le sillon calcarin dans le lobe occipital (cortex visuel) (Engel et al., 1997 ; Ip et al., 2017 ; Lunghi et al., 2015) (Fig. S2c ). Cette région de contrôle a été choisie car, à notre connaissance, elle n'a pas été impliquée dans le développement et/ou la rétention des AE du prisme (pour revue, voir : Panico et al., 2020 ; Petitet et al., 2017). Le calage B0 a été effectué à l'aide d'un GRESHAM (tranches axiales de 64 × 4,2 mm, TR=862.56 ms, TE1/2=4.80/9.60 ms, angle de retournement=12◦ , FOV {{ 40}}, durée d'analyse=63 secondes). Les données de spectroscopie IRM (spectres) ont été acquises à l'aide d'une localisation semi-adiabatique par séquence de refocalisation sélective adiabatique (semi-LASER) (TR/TE=4000/28 ms, 64 moyennes de balayage, temps de balayage=264 secondes) avec des impulsions de radiofréquence à puissance variable avec des délais de relaxation optimisés (VAPOR), une suppression de l'eau et une saturation du volume externe (Deelchand et al., 2015 ; Öz et Tkáč, 2011). De plus, des spectres d'eau non supprimés ont été acquis à partir des mêmes VOI pour éliminer les effets résiduels des courants de Foucault et pour reconstruire les spectres multiéléments (Natt et al., 2005). Les acquisitions uniques ont été enregistrées séparément (mode d'acquisition unique), puis corrigées en fréquence et en phase avant de faire la moyenne sur 64 balayages.

2.5. Analyse des données MRS

Les métabolites ont été quantifiés à l'aide du LCModel (Provencher, 2012 ; 1993 ; 2001) réalisé sur tous les spectres dans la plage de déplacement chimique de 0,5 à 4,2 ppm. Les spectres du modèle ont été générés sur la base des déplacements chimiques et des constantes de couplage précédemment rapportés par le projet Vespa (Stimulation polyvalente, impulsions et analyse). Le signal d'eau non supprimé acquis à partir du volume d'intérêt a été utilisé pour éliminer les effets des courants de Foucault et pour reconstruire les spectres multiéléments (Natt et al., 2005). Les spectres à balayage unique ont été corrigés pour les variations de fréquence et de phase induites par le mouvement du sujet avant la sommation. Le glutamique (Glx) a été utilisé dans la présente étude en raison de l'incapacité de faire la distinction entre le glutamate et la glutamine à l'aide d'un scanner IRM 3T. Pour éviter de biaiser l'échantillon vers des estimations de concentration élevées, la limite inférieure relative prévue de Cramér-Rao (CRLB) a été calculée pour chaque ensemble de données individuel compte tenu de l'estimation de la concentration et en supposant un niveau de bruit constant pour toutes les mesures (voir Informations supplémentaires pour les méthodes détaillées). Les ensembles de données pour lesquels le résidu de Pearson entre le CRLB relatif attendu et observé dépassait 2 ont été exclus de l'analyse ultérieure. En utilisant ce critère de filtrage de qualité pour l'acide -Aminobutyrique (étiqueté GABA), le Glutamix (Glutamine plus Gutamate, étiqueté Glx) et la Créatine totale (Créatine plus Phosphocréatine, étiquetée TCR), quatre ensembles de données V1 MRS ont été rejetés et aucun ensemble de données M1 MRS n'a été rejeté.

La correction des tissus est une étape importante dans l'analyse des données MRS, en particulier chez les personnes âgées en raison de l'atrophie cérébrale, qui a été proposée pour correspondre à l'option par défaut de la fonction "tab_model" du package sjPlot dans R (Lüdecke , 2021). Nous avons comparé directement les paramètres du modèle LMM pour établir la spécificité neuroanatomique et neurochimique. Les paramètres du modèle ont été comparés à l'aide d'un test d'hypothèse linéaire général utilisant le package multi-comp dans R (Hothorn et al., 2008). A des fins de visualisation, les Fig. 1b, 3 et 6b montrent des données moyennées par bloc comme mesures de la rétention, mais les analyses statistiques ont été effectuées sur des données d'essai individuelles avec des interceptions et des pentes aléatoires. Les mesures de la taille de l'effet sont

rapporté pour toutes les analyses substantielles, en utilisant le package effectsize (Ben-Shachar et al., 2020) dans R. Cohen's d a été utilisé pour calculer les tailles d'effet pour un test t à un échantillon contre zéro pour la rétention à court et à long terme dans Ex-pour expliquer, au moins en partie, la baisse fréquemment observée liée à l'âge des niveaux de GABA mesurés par la SRM (Maes et al., 2018 ; Porges et al., 2017b). LCmodel produit des concentrations de métabolites pour un volume entier d'intérêt. Ainsi, si la fraction de tissu neural dans un volume d'intérêt est faible, en raison d'une atrophie liée à l'âge (Good et al., 2001), les estimations de concentration de métabolites seront également nécessairement inférieures. Plusieurs techniques de correction tissulaire ont été proposées pour tenir compte de cette confusion potentielle, actuellement sans consensus dans la littérature (Harris et al., 2015 ; Maes et al., 2018 ; Porges et al., 2017b). La plupart de ces techniques font des hypothèses sur la distribution du métabolite d'intérêt dans les différents compartiments tissulaires. Cependant, ces hypothèses peuvent ne pas tenir tout au long de la vie, car le processus de vieillissement normal peut affecter certains compartiments plus que d'autres. Par conséquent, toutes les analyses rapportées dans cet article ont utilisé des estimations de concentration corrigées non tissulaires et ont plutôt inclus le pourcentage de matière grise (GM) et de matière blanche (WM) dans le voxel MRS comme variables de confusion sans intérêt (comme dans Scholl et al., 2017). Étant donné que cette approche de correction partielle du volume ne fait aucune hypothèse sur la distribution du GABA et du Glx dans les différents types de tissus, elle est particulièrement adaptée à la présente étude (dans laquelle les participants étaient âgés de 49 à 81 ans), et contrôle donc l'atrophie tout en restant agnostique quant aux impacts différentiels du vieillissement sur les types de tissus. Les pourcentages de matière grise, de matière blanche et de liquide céphalo-rachidien présents dans les VOI ont été calculés à l'aide de l'outil de segmentation automatisé de FMRIB (Zhang et al., 2001). Ils sont rapportés avec les mesures de qualité des données MRS dans le tableau S2.

Chez les individus, l'estimation de la concentration totale de créatine (TCR) était négativement corrélée à l'âge dans le voxel M1 ((21)=−0.46,=0.04 ) mais pas dans le voxel V1 ( (17)=-0,06,=0.81 ; Fig. S2b). En raison de cette confusion avec l'âge, le TCR n'a pas pu être utilisé comme référence interne valide pour les estimations des métabolites. Par conséquent, tout au long de ce travail, nous avons utilisé des estimations de concentration absolue pour le GABA et le Glx, plutôt que d'exprimer les données sous forme de ratios de TCR.

2.6. analyses statistiques

Des analyses statistiques du comportement ont été effectuées dans R (R Core Team, 2017). Pour contrôler les différences interindividuelles dans la précision de pointage de pré-adaptation, dans tous les essais, les données d'erreur de point final ont été normalisées en soustrayant l'erreur de pointage moyenne au départ (sur les cibles gauche/droite pour les blocs en boucle fermée ; cible médiane pour les blocs en boucle ouverte ). Sauf indication contraire, tous les tests statistiques étaient bilatéraux. Les analyses ont été effectuées à l'aide d'une régression linéaire et comprenaient des vérifications des hypothèses suivantes : 1) linéarité, 2) homogénéité de la variance et 3) normalité des résidus. Ces hypothèses ont été examinées visuellement à l'aide de tracés des résidus par rapport aux valeurs observées (linéarité), des valeurs ajustées par rapport aux résidus (homogénéité de la variance) et de la distribution des résidus (normalité des résidus). Des modèles linéaires à effets mixtes (LMM) ont été utilisés pour les analyses avec une composante de mesures longitudinales/répétées (par exemple, adaptation, rétention) en incluant les intersections et les pentes comme effets aléatoires des participants. Cette approche présente deux avantages par rapport aux analyses de variance à mesures répétées (ANOVA) : elle nous a permis 1) de considérer également la dynamique comportementale intra-bloc, par opposition aux seules erreurs moyennes de bloc, et 2) de dissocier les sources aléatoires de variabilité interindividuelle de significatives. Toutes les spécifications du modèle sont rapportées dans les tableaux supplémentaires. Les valeurs P ont été estimées à l'aide du test de Wald, qui expérimente 1, et pour les tests t à échantillons appariés de simulation par rapport à la stimulation anodale sur la rétention à court et à long terme dans l'expérience 2. êta-carré partiel approximatif () pour linéaire mixte- Analyses de régression des effets pour résumer la proportion de variance associée à un effet fixe particulier. Des règles empiriques ont été proposées pour interpréter les tailles d'effet. Ces normes pour le d de Cohen sont : petit=[0.2{{30}} ; 0.49] ; moyen=[0.5 ; 0.79] ; grand Supérieur ou égal à 0.8. Les normes pour sont : petit=[0.01 ; 0,05] ; moyen=[0,06 ; 0,13] ; grand Supérieur ou égal à 0,14 (Cohen, 2013).

Dans l'expérience 2, la précision moyenne de base de l'OLP et du CLP a été analysée de deux manières. Tout d'abord, pour vérifier l'absence d'effet d'ordre (session PA 1 vs session PA 2 ; en utilisant des tests t par paires). Deuxièmement, pour vérifier l'absence d'un effet de condition de stimulation (session tDCS anodale vs session tDCS factice ; en utilisant des tests t par paires sur les mêmes données réordonnées par condition de neurostimulation). La première analyse a assuré que l'intervalle de lavage d'une semaine était efficace (c'est-à-dire que les effets comportementaux de la session 1 s'étaient dissipés au début de la session 2), et la seconde a assuré que les différences de performances entre les conditions tDCS anodiques et factices pouvaient être attribuées à un effet de neurostimulation par opposition aux différences systématiques aléatoires déjà présentes au départ. Pour quantifier les preuves statistiques en faveur d'une absence de différence (c'est-à-dire ce que nous visons à atteindre), un facteur de Bayes (01) a été calculé pour ces analyses de contrôle de la qualité. Un 01 > 3 a été considéré comme une preuve substantielle de l'absence de différence, compatible avec un lavage approprié entre les deux sessions expérimentales.

Comme le GABA est synthétisé à partir du glutamate, les concentrations de ces deux neurotransmetteurs sont généralement corrélées positivement dans le cerveau (Jocham et al. (2012); Stagg et al. (2011a); dans notre ensemble de données, M1 GABA × M1 Glx : (20)=0.34,=0.13 ; V1 GABA × V1 Glx : (14)=0.16,=0.55). Par conséquent, lors de l'analyse de la relation entre la concentration absolue en GABA ou Glx dans un voxel et le résultat, la concentration de l'autre neurotransmetteur (GABA ou Glx) a également été incluse dans le modèle. De plus, les concentrations de matière grise et blanche ont également été incluses comme covariables sans intérêt dans tous les modèles incluant des données neurochimiques.

Une analyse de médiation a été utilisée pour caractériser les liens "mécanistes" sous-jacents aux corrélations observées entre l'âge, la neurochimie et la rétention. Cela a été réalisé à l'aide de la médiation du package R pour l'analyse de la médiation causale (Imai et al., 2010). La médiation a été menée à l'aide d'une régression avec bootstrapping non paramétrique (10,000 rééchantillonnages) pour déterminer si le tonus inhibiteur de M1 expliquait le lien entre l'âge et la rétention à long terme. Le modèle comprenait : l'âge comme variable indépendante (X) ; concentrations absolues de M1 GABA et Glx comme médiateurs (M1, M2) ; rétention moyenne par bloc à 24- heures comme variable dépendante (Y) (erreur moyenne de bloc normalisée par la ligne de base pour chaque individu) et contrôle de la fraction de GM et WM dans le voxel M1 (C1, C2). Le pourcentage de médiation () a été calculé comme la fraction de l'effet total (c) représenté par les effets indirects (ab1 ou ab2).