Partie 2 : Un gradient de dopamine contrôle l'accès à la mémoire de travail distribuée dans le cortex du singe à grande échelle

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La dopamine bascule entre les modes d'activité silencieuse et persistante de la mémoire de travail

Des résultats expérimentaux et de modélisation récents montrent que certaines tâches de retard peuvent être résolues avec peu ou pas d'activité persistante (Mongillo et al., 2008 ; Rose et al., 2016 ; Watanabe et Funahashi, 2014 ; Wolff et al., 2017). Cela a suscité un débat sur la question de savoir si l'activité persistante ou les mécanismes « d'activité silencieuse » sous-tendent le travail.Mémoire(Constantinidis et al., 2018 ; Lundqvist et al., 2018). La modulation de la dopamine dans tout le cortex est-elle pertinente dans ce débat ? Nous avons doté le modèle d'une plasticité à court terme pour évaluer la possibilité d'un travail silencieuxMémoiredans le réseau à grande échelle. La plasticité à court terme a été mise en œuvre au niveau de toutes les synapses entre les cellules excitatrices (en utilisant les mêmes paramètres Mongillo et al., 2008) et des cellules excitatrices aux cellules CB/SST. Nous avons étudié les représentations silencieuses de l'activité en « cinglant » le système avec un stimulus neutre et en lisant l'activité générée en réponse, similaire au protocole expérimental de Wolff et al. (2017) (Figure 4A, i). Pour des niveaux intermédiaires optimaux de libération de dopamine (figure 4A, ii), le modèle a généré une activité persistante qui était très similaire au réseau sans plasticité à court terme. L'activation forte et distribuée du cortex frontal et pariétal rappelle la réponse d'allumage à des stimuli observés consciemment (van Vugt et al., 2018).

Cistanche peut améliorer la mémoire

Pour les niveaux faibles et élevés de libération de dopamine, il n'y avait pas d'activité persistante (figure 4A, iii). Cependant, lorsque nous avons cinglé le système avec un stimulus neutre, l'activité liée au signal cible a été générée de manière transitoire dans tout le réseau frontopariétal (Figure 4A, iii), ce qui suggère qu'unMémoiredu stimulus cible a été stocké en interne. Pendant la période de retard, l'efficacité synaptique a augmenté au niveau des connexions entre les neurones codant pour le stimulus cible. Modèles précédents d'activité silencieuse à court termeMémoirese sont concentrés sur les changements synaptiques locaux dans le cortex préfrontal (Mongillo et al., 2008). Dans notre modèle, la majeure partie de l'augmentation de l'efficacité synaptique était dans les connexions synaptiques des neurones dans les zones sensorielles (Figure 4A, iii). Nous avons ensuite limité la plasticité synaptique à court terme aux neurones présynaptiques en dehors du réseau frontopariétal. Le ping de ce système a de nouveau entraîné l'activation de l'activité liée à la cible dans tout le réseau frontopariétal (Figure S6). Ensuite, nous avons effectué la manipulation inverse et restreint la plasticité synaptique à court terme aux neurones pré-synaptiques du réseau frontopariétal. Le cinglement de ce système n'a pas conduit à l'activation du réseau fronto-pariétal (Figure S6). Cela suggère que la plasticité synaptique au niveau des connexions des neurones corticaux préfrontaux (présynaptiques) n'est pas nécessaire pour l'activité silencieuse.Mémoire. Enfin, nous avons limité la plasticité à court terme aux connexions locales. Dans ce réseau, le rappel de mémoire silencieux en cas d'activité a également échoué (Figure S6). Ceci suggère que la facilitation à court terme dans les connexions prédictives inter-zones des zones sensorielles précoces au cortex frontal et pariétal est un substrat potentiel pour ''l'activité-silencieuse''Mémoireen l'absence d'une forte réponse préfrontale initiale au stimulus.

Pourquoi le cerveau a-t-il deux systèmes parallèles pour conserver les objets à court termeMémoire? Pour explorer cette question, nous avons simulé le modèle à l'aide d'un protocole ping (Wolff et al., 2017) avec undistracteur. Après un signal comportemental pertinent et pendant la période de retard, nous avons introduit un distracteur qui devrait être filtré par le réseau, suivi d'un stimulus de ping neutre (Figure 4B, i). Pour la libération de dopamine de niveau intermédiaire, l'activité persistante codant pour le stimulus cible est engagée et maintenue par le distracteur et le ping (Figure 4B, ii). Le distracteur est représenté de manière transitoire dans le cortex temporal inférieur (IT) et intrapariétal latéral (LIP) (reproduisant ainsi les résultats expérimentaux de Suzuki et Gottlieb, 2013) mais n'atteint pas la majeure partie du réseau frontopariétal. Dans les cas de dopamine faible et élevée, pendant le ping, le mécanisme d'activité silencieuse régénère l'activité liée au dernier stimulus codé, le distracteur, dans le cortex frontal et pariétal (Figure 4B, iii). Ainsi, le ping du scénario d'état silencieux d'activité rappelle toujours le dernier élément mais ne peut pas ignorer un distracteur. Par conséquent, la libération de dopamine peut servir à coder des éléments saillants dans le travailMémoireet protégez-les des distractions.

La dopamine augmente la résistance des distracteurs en déplaçant la cible subcellulaire d'inhibition

Comment la dopamine protège-t-elle le travailMémoirepar distraction ? Pour examiner cette question, nous avons analysé l'activité des neurones CR/VIP et CB/SST au cours d'une phase de travail.Mémoiretâche avec un distracteur (figure 5A). Les neurones CB/SST et CR/VIP sont en compétition car ils s'inhibent mutuellement. Lorsque le déclenchement des cellules CB/SST est plus élevé, les dendrites des cellules pyramidales sont relativement inhibées. Inversement, lorsque le déclenchement des cellules CR/VIP est plus élevé, les dendrites des cellules pyramidales sont désinhibées. Chaque zone corticale du modèle contient deux populations sélectives de cellules pyramidales, CB/SST et CR/VIP. Nous avons d'abord analysé les essais dans lesquels le modèle ignore avec succès le distracteur. Dans les populations ciblées sélectives, les neurones CR/VIP se déclenchent à un rythme beaucoup plus élevé que les neurones CB/SST (figures 5B et 5C). Ainsi, les dendrites des cellules pyramidales sélectives vis-à-vis de la cible sont désinhibées, permettant à l'activité liée à la cible inter-zone de circuler entre les zones corticales. Dans les populations distractrices sélectives, dans tout le réseau frontopariétal, les neurones CB/SST se déclenchent à un rythme légèrement supérieur à celui des cellules CR/VIP. Ainsi, l'activité d'autres zones corticales est empêchée d'entrer dans les dendrites des cellules pyramidales distractrices sélectives dans le cortex frontal et pariétal. Pour tester l'importance de cet effet, nous avons transitoirement inhibé les cellules CB/SST2 dans le réseau frontopariétal lors de la présentation du distracteur (CB/SST2 ; Figure 5D). Cette inhibition transitoire des cellules CB/SST2 était suffisante pour faire basculer le réseau dans un état distractible, le stimulus distracteur étant maintenu en état de fonctionnement.Mémoirejusqu'à la fin de l'essai (figure 5D).

Étant donné que la dopamine augmente la force d'inhibition des dendrites et diminue l'inhibition des somates, il est possible que cet aspect de la modulation de la dopamine améliore la résistance distractrice du système. Nous avons supprimé cet effet de la modulation de la dopamine tout en laissant les effets de la dopamine sur le NMDA et les courants d'adaptation comme avant (figure 5E). Nous avons répété la tâche de mémoire de travail en présence du distracteur avec un niveau moyen de dopamine, ce qui se traduit normalement par une mémoire de travail résistante au distracteur. Sans le déplacement de l'inhibition dépendant de la dopamine du soma vers la dendrite, le système devient distractible (figures 5F et 5G). Des travaux de modélisation antérieurs ont montré que l'activité persistante peut dépendre de connexions excitatrices récurrentes locales ou d'une combinaison de boucles locales et inter-zones (Mejias et Wang, 2021 ; Murray et al., 2017). Nous avons recherché dans l'espace des paramètres la force des connexions excitatrices à excitatrices locales et inter-zones et avons constaté que lorsqu'un sous-ensemble d'aires corticales locales était doté d'une excitation récurrente suffisante pour générer une activité persistante de manière isolée (par exemple, gE(se)E (LF)=0 : 33nA, mE E=1 : 25), inhibition somatique élevée et faible inhibition dendritique

étaient généralement associés à la distractibilité (Figure 5H ; Figure S7). Une faible inhibition somatique et dendritique élevée était associée à un comportement résistant aux distracteurs (figure 5H; figure S7). Par conséquent, l'action de la dopamine dans le déplacement de l'inhibition du soma vers la dendrite (Gao et al., 2003), via son fort effet sur les cellules CB/SST (Mueller et al., 2020), empêche l'activité liée au distracteur du sensoriel zones de perturber l'activité persistante en cours dans le réseau fronto-pariétal.

Apprendre à chronométrer de manière optimale la libération de dopamine grâce au renforcement

Dans la vraie vie, nous faisons l'expérience d'un flux constant d'entrées sensorielles, et notre travailMémoireLe système doit être flexible pour déterminer le moment où les informations sont pertinentes par rapport aux informations non pertinentes. Les neurones dopaminergiques se déclenchent en réponse à des stimuli pertinents pour la tâche (Schultz et al., 1993) mais ne devraient pas se déclencher en réponse à des stimuli distrayants non pertinents pour la tâche, quel que soit le moment. Nous avons émis l'hypothèse que le bon moment de la libération de dopamine pourrait être appris par de simples mécanismes d'apprentissage par récompense.

Nous avons créé un modèle simplifié de la zone tegmentale ventrale (VTA) avec des neurones GABAergiques et dopaminergiques et l'avons connecté à notre modèle cortical à grande échelle (Figure 6A) (cf. Braver et Cohen, 2000). Les cellules pyramidales corticales ciblent les cellules GABAergiques et dopaminergiques dans la VTA (Soden et al., 2020 ; Watabe-Uchida et al., 2012). Les cellules dopaminergiques sont également fortement inhibées par les cellules VTA GABAergiques locales (Soden et al., 2020). La dopamine dans le modèle est libérée dans le cortex en réponse au déclenchement des neurones dopaminergiques VTA, et les niveaux de dopamine corticale reviennent lentement à la ligne de base après l'arrêt du déclenchement des neurones dopaminergiques (Muller et al., 2014). Dans le modèle, les forces synaptiques des entrées corticales des populations sélectionnées vers les populations VTA sont augmentées suite à une récompense et affaiblies suite à une réponse incorrecte (Harnett et al., 2009 ; Soltani et Wang, 2006).

Nous avons testé le modèle sur une variante de la tâche cible-distracteur-ping introduite précédemment (figures 4B, i et 6B). Pour les 30 premiers essais, le premier stimulus (cue 1, rouge) était récompensé (règle 1). Pour les 30 essais suivants, le second stimulus (cue2, bleu) a été récompensé (règle 2). Pour les 30 essais finaux, nous sommes revenus à la règle 1 (Figure 6B). Au septième essai du premier bloc, une activité persistante résistante aux distracteurs est apparue et le premier signal a été mémorisé correctement. Ce comportement a persisté jusqu'au bloc suivant. Après quelques essais du deuxième bloc, la libération de dopamine en réponse au premier stimulus a été réduite, et les populations neuronales dans tout le cortex n'ont représenté que de manière transitoire le premier stimulus (maintenant non pertinent). Cependant, la réponse de la dopamine au second stimulus a augmenté de sorte qu'une activité persistante représentant le second stimulus a été engagée. Après le deuxième changement de règle, le système est à nouveau revenu à l'engagement d'une activité persistante en réponse au premier signal. De plus, le nombre d'essais pour engager une activité persistante appropriée diminuait progressivement à chaque changement. Nous avons en outre testé le modèle sur une version de la tâche dans laquelle le signal rouge pertinent pouvait être affiché en premier ou en second dans un bloc avant que le signal bleu ne devienne pertinent dans le deuxième bloc. Le modèle a également été capable d'apprendre cette tâche, bien qu'il ait fallu plus d'essais (10 à 15) pour apprendre l'interrupteur (pour les premiers blocs). Ainsi, au moyen de simples mécanismes d'apprentissage par récompense, le moment optimal de la libération de dopamine peut être appris, permettant un engagement flexible de l'activité persistante distribuée dans le travail.Mémoire.

DISCUSSION

Nous avons découvert un gradient macroscopique de la densité des récepteurs dopaminergiques D1 le long de la hiérarchie corticale. En construisant un nouveau modèle anatomiquement contraint du cortex du singe, nous avons montré comment la dopamine peut engager des mécanismes d'activité persistants distribués et protéger les souvenirs de stimuli comportementaux pertinents de la distraction. Ce travail conduit à de nouvelles prédictions qui n'auraient pas été possibles avec des modèles de circuits locaux. Par exemple, le modèle montre que l'amélioration de l'inhibition de la dopamine des cellules exprimant CB/SST aux dendrites des cellules pyramidales empêche les informations sensorielles distrayantes d'entrer dans le système de travail frontopariétal.Mémoireréseau. Deuxièmement, lorsqu'un stimulus initial ne parvient pas à activer de manière robuste le cortex préfrontal, nous avons constaté que leMémoiredu stimulus d'origine peut être rappelé par un mécanisme synaptique silencieux d'activité dans les connexions inter-zones du cortex sensoriel au cortex fronto-pariétal. Enfin, notre modèle prédit que la dopamine peut basculer entre les mécanismes d'activité silencieuse et d'activité persistante distribuée, et le moment de la libération de dopamine pourrait être appris par renforcement. Cela suggère qu'une activité persistante distribuée peut être engagée pour des stimuli comportementaux pertinents qui doivent être mémorisés et protégés des distracteurs.

Un gradient de récepteurs D1 le long de la hiérarchie corticale

Nous avons utilisé l'autoradiographie quantitative des récepteurs in vitro pour créer une carte haute résolution et haute fidélité de l'architecture des récepteurs de la dopamine corticale. Le système dopaminergique peut également être imagé in vivo en utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) et la tomographie par émission de photon unique (SPECT). Ces scans peuvent fournir des informations sur les différences individuelles et de groupe, mais sont limités en résolution spatiale et en rapport signal sur bruit (Abi-Dargham et al., 2002 ; Froudist-Walsh et al., 2017a ; Roffman et al., 2016 ; Slifstein et al., 2015) et sont souvent peu fiables pour les mesures corticales (Egerton et al., 2010 ; Farde et al., 1988). Il est désormais possible de cartographier l'expression des gènes codant pour les récepteurs de la dopamine à travers le cerveau. Les méthodes d'expression génique présentent certains avantages, en particulier le séquençage de l'ARN, qui peut fournir des données spécifiques aux cellules. Cependant, l'expression de l'ARNm n'est pas toujours étroitement liée ou même positivement corrélée à la densité des récepteurs au niveau de la membrane cellulaire (Arnatkeviciute et al., 2019 ; Beliveau et al., 2017). La densité des récepteurs au niveau de la membrane est la quantité fonctionnellement importante et est mesurée ici directement. La carte de la densité des récepteurs D1 élargit ici considérablement les descriptions précédentes des densités des récepteurs D1 (Goldman-Rakic ​​et al., 1990 ; Impieri et al., 2019 ; Lidow et al., 1991 ; Niu et al., 2020 ; Richfield et al. , 1989). Nous montrons que la densité des récepteurs D1 augmente le long de la hiérarchie corticale, culminant dans le cortex pariétal préfrontal et postérieur. Une étude antérieure de 12 zones corticales a suggéré un gradient postéro-antérieur de l'expression du récepteur D1 (Lidow et al., 1991). Ici, nous évaluons la densité des récepteurs D1 dans 109 zones corticales, prenons en compte la variation de la densité des neurones à travers le cortex et montrons que le gradient des récepteurs D1 suit plus étroitement la hiérarchie corticale qu'un gradient postéro-antérieur strict. La distinction est claire, avec des niveaux plus élevés de densité de récepteurs D1 par neurone dans les zones du cortex pariétal postérieur que le cortex somatosensoriel et moteur primaire. Des travaux futurs sont nécessaires pour tester la mesure dans laquelle les gradients d'expression génique capturent avec précision le gradient des récepteurs (Beliveau et al., 2017 ; Hurd et al., 2001). Le gradient des récepteurs de la dopamine D1 est similaire aux gradients d'autres propriétés anatomiques et fonctionnelles décrites dans le cortex, dont beaucoup augmentent ou diminuent le long de la hiérarchie (Burt et al., 2018 ; Fulcher et al., 2019 ; Goulas et al., 2018 ; Margulies et al., 2016 ; Sanides 1962 ; Shafiei et al., 2020 ; Wang 2020). Nous avons observé des schémas intéressants de densité de D1R par neurone (Figure 1F), tels qu'une augmentation caudorostrale progressive dans le cortex préfrontal, qui ressemble à des gradients de plasticité, de connectivité laminaire et d'abstraction précédemment rapportés (Badre et D'Esposito 2009 ; Riley et al ., 2018 ; Vezoli et al., 2021). En raison du petit nombre d'animaux et des niveaux d'expression de D1R relativement similaires dans plusieurs zones du cortex frontal et pariétal, la comparaison de la densité de D1R entre des paires de zones est difficile. Comme indiqué à l'origine dans Markov et al. (2014a), la hiérarchie elle-même est raide pour les zones sensorielles précoces et devient moins profonde pour les zones d'association plus élevée. Par conséquent, les positions exactes de zones telles que LIP ou 10 ne sont pas aussi robustes que celles de V1, V2 et V4. Néanmoins, nous nous attendons à ce que le schéma général d'augmentation de la densité de D1R par neurone le long de la hiérarchie corticale se maintienne. Bien que le marquage D1R par neurone, ainsi que l'excitation et l'inhibition synaptiques affichent un gradient lisse, des variations quantitatives des propriétés du circuit peuvent donner lieu à un schéma non lisse d'activité persistante le long de la hiérarchie corticale par un phénomène apparenté aux bifurcations décrites par le théorie des systèmes dynamiques non linéaires (Mejias et Wang, 2021 ; Wang, 2020). Une telle transition soudaine a été observée dans une expérience sur des singes où une activité persistante élevée associée au travailMémoireétait absent dans la zone temporale moyenne (MT) mais présentait de manière significative une synapse dans la zone temporale supérieure médiane (MST) à proximité (Men-doza-Halliday et al., 2014). L'enregistrement simultané de nombreuses zones parcellaires à l'aide de nouveaux outils, tels que Neuropixels (Jun et al., 2017), à partir d'animaux en comportement pourrait tester systématiquement la prédiction de notre modèle dans de futures expériences. Ce gradient croissant des récepteurs de la dopamine le long de la hiérarchie corticale est une base anatomique majeure par laquelle la dopamine peut moduler un traitement cognitif supérieur.

Une relation en U inversé entre la dopamine et l'activité de la mémoire de travail distribuée

Des études expérimentales et de modélisation antérieures ont montré une relation en U inversé entre la stimulation des récepteurs D1 et l'activité persistante dans le cortex préfrontal chez des singes effectuant des tâches de mémoire de travail (Brunel et Wang, 2001 ; Vijayraghavan et al., 2007 ; Wang et al., 2019). L'activité de la dopamine dans le VTA est relativement faible pendant la période de retard, mais a toujours une relation en forme de U inversé avec le court terme.Mémoireperformances chez le rat (Choi et al., 2020). Dans notre modèle, cela peut être interprété comme le VTA continuant à fournir de la dopamine de bas niveau au cortex pour maintenir les niveaux de dopamine corticale dans les limites appropriées pour une activité persistante distribuée. Nous avons trouvé un marquage dense des récepteurs D1 et D2 dans le striatum. Cependant, nous avons concentré notre travailMémoiremodélisation sur le cortex et VTA. Notamment, la manipulation optogénétique des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta (qui ciblent principalement le striatum) n'a pas d'effets spécifiques sur la mémoire à court terme (Choi et al., 2020). Cela suggère que la libération de dopamine corticale plutôt que striatale est susceptible d'être plus importante pour la mémoire à court terme. En construisant un nouveau modèle à grande échelle basé sur la carte des récepteurs D1 et les données de traçage des voies, nous avons constaté que la relation en U inversé entre la stimulation des récepteurs D1 et l'activité persistante se maintenait dans le cortex frontal et pariétal pendant la mémoire de travail. Le schéma d'activité de la mémoire de travail était étonnamment similaire à celui observé expérimentalement, selon une méta-analyse de 90 études électrophysiologiques de l'activité de la période de retard dans le cortex du singe (Leavitt et al., 2017). L'analyse du modèle a montré que le modèle de connexions inter-zones était le déterminant le plus fort du modèle d'activité de la mémoire de travail.

Noudoost et Moore (2011) ont découvert que l'injection d'un antagoniste D1 dans le FEF entraînait une augmentation des taux de décharge en V4. De même, dans notre modèle, lorsque les niveaux de dopamine corticale sont proches de la plage optimale pour la mémoire de travail (c'est-à-dire le pic du U inversé), alors la réduction de la stimulation du récepteur D1 via un antagoniste entraînerait une augmentation de l'activité V4 pendant le deuxième pic. de la réponse à la stimulation visuelle (Figure S3). Cependant, notre modèle s'est concentré sur le travail distribuéMémoiredans un système cortical à grande échelle et n'a pas été construit pour découvrir des mécanismes d'attention ou de prise de décision. Des études récentes d'électrophysiologie et de modélisation de l'attention des primates non humains ont suggéré que l'effet net dominant de l'attention sur l'activité neuronale dans le cortex sensoriel est l'inhibition (Huang et al., 2019 ; Yoo et al., 2021). Cela peut être cohérent avec une amélioration subtile du déclenchement pour les neurones dont le champ récepteur est au centre de l'attention, combinée à une plus grande inhibition des neurones avec des champs récepteurs proches. Nous avons montré que le travail somatosensoriel et visuospatialMémoireles tâches engagent des zones corticales supérieures qui se chevauchent largement pendant la période de retard. Il est probable qu'au niveau neuronal, ces réseaux ne se recouvrent que partiellement. Pour simuler ces effets mixtes inhibiteurs et excitateurs de l'attention et identifier le degré auquel différents types de travailMémoireengagent les mêmes neurones, les futurs modèles nécessiteront plus de populations de neurones par zone, peut-être avec une connectivité structurée, comme un anneau (Ardid et al., 2007). La modélisation des circuits locaux a montré précédemment qu'un circuit conçu pour la mémoire de travail est adapté à la prise de décision (Wang 2002). Notre modèle peut également être adapté pour considérer les processus de décision répartis dans les zones corticales.

Contributions préfrontales et pariétales à la mémoire de travail distribuée

Il est de plus en plus possible de découvrir les mécanismes de circuit sous-jacents aux fonctions cognitives distribuées grâce aux progrès de la technologie d'enregistrement (Jun et al., 2017) et des modèles corticaux à grande échelle (Cabral et al., 2011 ; Chaudhuri et al., 2015 ; Honey et al. al., 2007 ; Joglekar et al., 2018 ; Mejias et al., 2016 ; Mejias et Wang, 2021 ; Schmidt et al., 2018 ; Shine et al., 2018). La plupart des modèles corticaux à grande échelle précédents se sont concentrés sur la reproduction de la connectivité fonctionnelle à l'état de repos (Cabral et al., 2011 ; Chaudhuri et al., 2015 ; Honey et al., 2007) ou sur la propagation de l'activité neuronale le long de la hiérarchie (Chaudhuri et al. ., 2015 ; Joglekar et al., 2018 ; Schmidt et al., 2018), à l'exception notable d'un modèle récent qui simulait le travail distribuéMémoiredans un réseau de 30 aires corticales (Mejias et Wang, 2021). Par rapport aux efforts précédents, notre modèle comprend en outre (1) un gradient de récepteur D1 ; (2) plusieurs types de cellules inhibitrices et des compartiments cellulaires pyramidaux distincts ; (3) au moins 33 % de zones corticales supplémentaires connectées via des données de connectivité quantitatives graduées et dirigées, et, pour certains chiffres, (4) une plasticité synaptique à court terme ; et (5) un module VTA avec des mécanismes d'apprentissage par renforcement. La nature à grande échelle du modèle nous a permis d'étudier les contributions de différentes régions du cerveau au travail distribuéMémoireactivité.

Certaines études expérimentales ont cherché à dissocier la contribution des cortex préfrontal et pariétal au travailMémoirevia des inactivations temporaires. Par exemple, Chafee et Goldman-Rakic ​​(2000) ont examiné les effets du refroidissement réversible du cortex préfrontal ou pariétal sur l'activité dans l'autre zone et le comportement lors d'un travail visuospatial.Mémoiretâche sans distracteur. Le refroidissement a affecté le FEF (zone 8) et le cortex préfrontal voisin, y compris le sillon principal (zones 46 et 9). Le refroidissement du cortex pariétal comprenait LIP ainsi que des parties des zones DP (gyrus prélat dorsal), 7A et 5. Le refroidissement du cortex pariétal a entraîné une réduction substantielle des taux de déclenchement préfrontal avec seulement un effet mineur sur les performances. Le refroidissement du cortex préfrontal a entraîné une réduction substantielle des taux de déclenchement pariétal et une forte augmentation des erreurs de comportement (Chafee et Goldman-Rakic ​​2000). Ceci est cohérent avec nos résultats de simulation montrant que l'inactivation préfrontale et pariétale peut avoir un effet robuste sur la réduction de l'activité de retard mnémonique, mais que l'inactivation préfrontale a des effets beaucoup plus importants sur les performances (figures 3E et 3F). Suzuki et Gottlieb (2013) ont inactivé les zones LIP et le cortex préfrontal dorsolatéral (dlPFC) à l'aide de l'agoniste des récepteurs GABA-A muscimol et ont évalué les performances sur un travail visuospatial similaireMémoiretâche avec et sans stimuli de distraction. Dans ces expériences, ni l'inactivation du LIP ni celle du dlPFC n'ont provoqué d'erreurs dans les essais sans distracteurs (Suzuki et Gottlieb, 2013). Cependant, l'inactivation du dlPFC, mais pas du LIP, a entraîné une augmentation spectaculaire des erreurs lors des essais avec distracteurs (Suzuki et Gottlieb, 2013). Ceci est cohérent avec nos résultats de simulation montrant que des lésions précises au dlPFC affectent le comportement lors de travaux difficiles.Mémoireessais avec des stimuli distracteurs, mais des lésions plus importantes sont nécessaires pour perturber les performances dans des essais simples de mémoire de travail sans distracteurs, et les lésions de LIP n'ont que des effets subtils sur les performances. Cela concorde avec les modèles récents de mémoire de travail distribuée qui suggèrent que le cortex préfrontal pourrait jouer un rôle particulièrement important dans le maintien d'une activité persistante distribuée (Mejias et Wang, 2021 ; Murray et al., 2017). Les effets des lésions sur les performances du modèle sont cohérents avec des rapports récents montrant qu'il existe une distinction entre les zones qui sont actives lors d'un comportement normal et celles qui sont essentielles pour un calcul (Pinto et al., 2019 ; Zatka-Haas et al., 2021 ) et que les lésions corticales ont des effets plus importants sur les performances dans les tâches plus difficiles (Pinto et al., 2019).

Les lésions dans les zones à forte densité de récepteurs D1 perturbent la mémoire de travail

L'activité de la mémoire de travail a été la plus perturbée par les lésions dans les zones à forte densité de récepteurs D1, une prédiction qui peut être testée expérimentalement. Les humains atteints de lésions cérébrales traumatiques ont souvent des déficits de mémoire de travail (Dunning et al., 2016). Le traitement pharmacologique de ces déficits, y compris avec des médicaments dopaminergiques, a eu un succès mitigé (Froudist-Walsh et al., 2017b). Nos simulations de modèles suggèrent que les agonistes ou antagonistes D1 pourraient être efficaces pour restaurer le fonctionnement normal de la mémoire de travail après des lésions dans des zones corticales particulières, mais le traitement correct peut dépendre des niveaux de dopamine corticale de base de l'individu. Les médicaments dopaminergiques ont également été suggérés comme traitements pour les personnes atteintes de schizophrénie avec des déficits de mémoire de travail (Yang et Chen 2005). Chez les personnes atteintes de schizophrénie, l'expression des gènes PV et SST est réduite dans plusieurs zones du réseau de la mémoire de travail corticale (Tsubomoto et al., 2019). La perturbation de ces neurones inhibiteurs est susceptible de contribuer aux déficits de la mémoire de travail. Les futures adaptations de notre modèle pourraient permettre la simulation des déficits de la mémoire de travail et motiver les traitements potentiels pour les individus en fonction de leur anatomie particulière, de l'expression des gènes et des modèles de libération de dopamine corticale ou de la densité des récepteurs (Abi-Dargham et al., 2002 ; Slifstein et al. , 2015).

Un commutateur de dopamine entre l'état d'activité silencieuse et l'activité persistante

Pour des niveaux très faibles ou élevés de stimulation des récepteurs D1, il était possible de maintenir les informations de stimulus en l'absence d'activité persistante via des mécanismes synaptiques. Ce schéma de rappel réussi de la mémoire sans activité de période de retard frontopariétal rappelle une trace de mémoire passive à court terme censée reposer sur des mécanismes synaptiques «silencieux d'activité» (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017) qui pourraient se produire sans inflammation du cortex frontopariétal (Trbutschek et al., 2017, 2019). Les modèles précédents avec une plasticité synaptique à court terme se sont concentrés sur l'activité locale dans le cortex préfrontal (Mongillo et al., 2008) et, par conséquent, impliquent implicitement que le stimulus initial doit engager de manière significative l'activité neuronale préfrontale et stocker la trace mnésique via une courte durée. plasticité des connexions préfrontales locales. Cependant, certains stimuli peuvent être mémorisés sans une forte réponse préfrontale initiale. Nous avons constaté que la plasticité synaptique à court terme dans les connexions inter-zones des zones sensorielles aux zones frontopariétales était la plus importante pour maintenir la trace de la mémoire silencieuse. En particulier, il s'agit d'un mécanisme potentiel de mémoire à court terme silencieuse en l'absence d'une forte réponse préfrontale initiale au stimulus. Il a été proposé que des courants excitateurs ou inhibiteurs non spécifiques pourraient expliquer les basculements entre les états actifs et silencieux (Barbosa et al., 2020). Notre modèle suggère que la dopamine pourrait, en fait, expliquer le passage de l'état silencieux à l'état actif. En effet, en raison de la relation en U inversé entre la dopamine et le tir persistant, une réponse dopaminergique à la récompense à la fin d'un essai pourrait également mettre fin à l'activité persistante. Une autre proposition récente suggère que les activités à court terme silencieusesMémoirepourrait être entreprise via des mécanismes de mémoire épisodique hippocampique-préfrontal, peut-être en combinaison avec des changements synaptiques à court terme dans le cortex (Beukers et al., 2021). Les futures études devraient viser à démêler les contributions des changements synaptiques rapides dans le cortex préfrontal (Mongillo et al., 2008), aux connexions inter-aréales des zones sensorielles (cet article), ou dans l'hippocampe (Beukers et al., 2021) à l'activité silencieuse à court termeMémoirechez le primate. Nous avons constaté que, dans l'état d'activité silencieuse, le stimulus codé le plus récemment était toujours codé le plus fortement, même lorsqu'il s'agissait d'un distracteur. Cela peut refléter l'encodage involontaire de stimuli non pertinents dans une trace de mémoire synaptique à court terme (Barbosa et al., 2021, 2020). Cette prédiction devrait tenir à mesure que le nombre de distracteurs augmente. Le système silencieux d'activité peut toujours être en mesure de rappeler des stimuli antérieurs pendant un temps limité lorsqu'une autre entrée biaise le réseau vers le modèle d'activité utilisé lors de l'encodage du stimulus précédent pour déclencher l'achèvement du modèle et le rappel duMémoire(Manohar et al., 2019) ou par oubli actif des stimuli distrayants (Wolff et al., 2021). Alternativement, plusieurs mémoires concurrentes peuvent être représentées dans l'activité neuronale (Barbosa et al., 2021 ; Panichello et Buschman, 2021), qui reposeraient sur un mécanisme de sélection non spécifié et pourraient se produire en parallèle avec des changements synaptiques à court terme. Dans notre modèle, les stimuli stockés dans une activité persistante (et donc dépendants de la libération de dopamine de niveau moyen) étaient plus robustes contre la distraction, conformément aux études sur les médicaments chez l'homme (Fallon et al., 2017a, 2017b). Ainsi, la libération de dopamine peut engager une activité persistante distribuée pour protéger les souvenirs de stimuli importants de la distraction.

La dopamine augmente la résistance des distracteurs en déplaçant la cible subcellulaire d'inhibition

La résilience du travail actifMémoirel'état dans le modèle dépendait des cellules CB / SST bloquant les entrées distrayantes des zones sensorielles vers les dendrites des cellules pyramidales du cortex frontal et pariétal. Des travaux de modélisation antérieurs sur les circuits corticaux locaux ont suggéré qu'une plus grande inhibition dendritique et moins somatique pourrait augmenter la résistance des distracteurs (Wang et al., 2004a) et que la désinhibition sélective de la dendrite (par les cellules CR/VIP) pourrait permettre de transmettre des informations spécifiques. le réseau (Yang et al., 2016). Dans notre modèle à grande échelle, les cellules CR/VIP ont sélectivement désinhibé les dendrites des cellules ciblées sélectives, permettant à l'activité liée à la cible de circuler à travers le réseau cortical. Les récepteurs D1 dans le cortex du singe sont plus fortement exprimés sur les neurones CB/SST que les autres types d'interneurones (Mueller et al., 2020). En accord avec ces résultats anatomiques, l'application de dopamine sur une tranche de cortex frontal augmente l'inhibition des dendrites et diminue l'inhibition des somates des cellules pyramidales (Gao et al., 2003). Nous avons constaté que, tant que les zones corticales locales (ou potentiellement les boucles cortico-sous-corticales) sont capables de maintenir une activité persistante, alors le déplacement de l'équilibre de l'inhibition du soma vers la dendrite peut permettre le maintien d'une représentation active d'un stimulus en activité persistante. tout en le protégeant des entrées distrayantes des zones sensorielles. La capacité des zones corticales à maintenir une activité persistante elle-même dépend de l'amélioration dopaminergique de l'excitation dépendante du NMDA. Chez la souris, l'inhibition des neurones SST dans le cortex préfrontal médian pendant la période d'échantillonnage d'un travail spatialMémoiretâche altère les performances et augmente la représentation d'informations non pertinentes dans l'activité préfrontale (Abbas et al., 2018). Conformément à notre modèle, cela suggère que les neurones SST permettent l'entrée d'informations dans la mémoire de travail et que l'inhibition des neurones SST dans les zones frontopariétales permet l'entrée d'informations distrayantes. Apprendre à engager une activité persistante distribuée par le renforcement

La résistance du distracteur en réponse à tous les stimuli pourrait rendre le travailMémoiresystème inflexible et insensible aux nouveaux intrants potentiellement importants. Des études antérieures ont montré que la lésion du cortex préfrontal altère la capacité de basculer l'attention entre les stimuli au cours des essais (Rossi et al., 2007). Notre modèle prédit que le cortex préfrontal est plus crucial pour l'activité persistante que la mémoire à court terme silencieuse, qui peut s'appuyer sur des changements synaptiques à court terme en dehors du cortex préfrontal. Nous montrons qu'en utilisant un simple mécanisme d'apprentissage basé sur la récompense, un modèle VTA cortical (cf. Braver et Cohen, 2000; Frank 2005) peut effectuer avec succès une tâche avec des inversions entre le signal de mémoire et les stimuli distracteurs à travers les essais. Dans notre modèle, le moment de la libération de dopamine dans le cortex peut être appris à engager une activité persistante distribuée dans tout le réseau frontopariétal uniquement en réponse à des signaux de prédiction de récompense. Les neurones dopaminergiques éclatent environ 130 à 150 ms après les stimuli prédictifs de récompense, coïncidant avec une augmentation de l'activité des neurones corticaux frontaux (de Lafuente et Romo, 2012). En raison de la dynamique lente de la dopamine corticale (Muller et al., 2014), nous suggérons qu'une augmentation transitoire de la libération de dopamine en réponse au stimulus cible (Choi et al., 2020 ; Schultz et al., 1993) peut être suffisante pour maintenir une activité persistante distribuée pendant plusieurs secondes. Ce mécanisme peut donc être réservé aux stimuli importants sur le plan comportemental qui doivent être protégés de la distraction même lorsque les stimuli pertinents sur le plan comportemental changent d'un essai à l'autre. En revanche, des stimuli non pertinents ou moins saillants entraînent une libération de dopamine plus faible et peuvent être mémorisés via des mécanismes silencieux ou oubliés. Nous avons étudié les performances du modèle sur une tâche d'apprentissage inversé avec des essais répétés identiques dans un bloc. Dans la vie naturelle, il n'y a pas deux situations exactement identiques. Il est probable que le cerveau généralise à travers des situations similaires pour permettre l'utilisation de l'apprentissage par renforcement dans la pratique. Cette capacité à généraliser peut provenir de la plasticité dépendante de la dopamine dans le cortex préfrontal (Wang et al., 2018). L'hypothèse classique d'erreur de prédiction de récompense traite la dopamine comme un signal d'erreur de prédiction de récompense scalaire global qui est spatio-temporellement uniforme (Schultz 1998). Ici, nous visons à mettre en évidence une forme d'hétérogénéité spatiale et suggérons qu'une large libération de dopamine affectera chaque zone corticale en fonction de la densité de récepteurs D1 par neurone. Des travaux récents suggèrent qu'il existe une hétérogénéité temporelle dans la libération de dopamine, qui est libérée par vagues dans le striatum de la souris (Hamid et al., 2021). Reste à savoir si de telles ondes de dopamine se produisent également dans le cortex ou chez les primates. Même si la dopamine est libérée par vagues à travers le cortex, son effet sur les zones corticales dépendra du gradient de récepteur D1 présenté ici.

Rôles des autres systèmes neuromodulateurs et sous-corticaux

En plus de la dopamine, d'autres neuromodulateurs, tels que l'acétylcholine (Croxson et al., 2011 ; Sun et al., 2017 ; Yang et al., 2013) et la noradrénaline (Arnsten et al., 2012), affectent la période de retard préfrontal. tir et performance sur le travail visuospatialMémoireTâches. Les mécanismes cholinergiques peuvent compléter les mécanismes dopaminergiques. Par exemple, les récepteurs nicotiniques alpha-7dépolarisent les cellules pyramidales et permettent aux récepteurs NMDA d'être engagés via la suppression du bloc de magnésium (Yang et al., 2013). Cela peut compenser la réduction de la libération de glutamate présynaptique en réponse à la stimulation D1 et permettre les effets permissifs de la dopamine sur la transmission du NMDA (Seamanset al., 2001). L'activation des récepteurs muscariniques M1 ferme les canaux KCNQ, qui contribuent à l'effet hyperpolarisant de niveaux élevés de stimulation D1 (Arnsten et al., 2012 ; Galvin et al., 2020). Ainsi, la stimulation de M1 peut permettre une activité persistante sur une plus grande plage de libération de dopamine. Les effets de la noradrénaline sur le travailMémoiredépendent des récepteurs adrénergiques ciblés. La libération modérée de noradrénaline engage les récepteurs a2A adrénergiques, ce qui peut contrecarrer les effets hyperpolarisants des canaux activés par l'hyperpolarisation des nucléotides cycliques (HCN) (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li et Mei, 1994; Robbins et Arnsten, 2009 ) et contrôlez les effets D1 en diminuant la signalisation de l'AMP cyclique calcique (AMPc). Des niveaux noradrénergiques plus élevés engagent les récepteurs a1 et b1, qui favorisent la signalisation calcium-AMPc et, à des niveaux élevés, fournissent une rétroaction négative via les canaux KCNQ et HCN (Arnsten et al., 2020). Les études reliant les neuromodulateurs à la mémoire de travail se sont concentrées sur le cortex préfrontal dorsolatéral. On en sait beaucoup moins sur l'influence de ces neuromodulateurs et d'autres sur l'activité du réseau distribué qui sous-tend la mémoire de travail en dehors du cortex préfrontal. Les travaux futurs devraient se concentrer sur l'interaction de neuromodulateurs distincts et sur la manière dont la libération de différentes combinaisons de neuromodulateurs peut affecter les schémas d'activité et le comportement distribués, en tenant compte des différentes distributions de ces récepteurs à travers le cortex (Froudist-Walsh et al., 2021). Les structures sous-corticales, telles que le thalamus, peuvent jouer un rôle important dans la mémoire de travail (Fuster et Alexander, 1971 ; Guo et al., 2017 ; Jaramillo, et al., 2019 ; Watanabe et Funahashi, 2012). Les futures expériences et études de modélisation informatique devraient viser à démêler la contribution du thalamus à la mémoire de travail sensorielle et à la préparation motrice (Guo et al., 2017 ; Watanabe et

Funahashi, 2012) et clarifient le degré auquel ces mécanismes sont partagés entre les espèces. Lorsque des données de connectivité pondérées et dirigées appropriées seront disponibles, les futurs modèles corticaux à grande échelle devraient également intégrer d'autres structures, telles que le thalamus (Jaramillo et al., 2019), les ganglions de la base (Wei et Wang, 2016), le claustrum et le cervelet pour identifier leurs contributions au travailMémoire.

Conclusion

Nous avons trouvé expérimentalement un gradient macroscopique de densité de récepteurs dopaminergiques D1 le long de la hiérarchie corticale. En construisant un nouveau modèle biophysique basé sur le connectome du cortex du singe, doté de plusieurs types de cellules inhibitrices, nous montrons comment la dopamine peut engager des mécanismes d'activité persistante distribués de manière robuste dans les zones corticales supérieures connectées et protéger les souvenirs des stimuli saillants de la distraction. Étant donné que l'activité persistante distribuée est nécessaire à la manipulation interne des informations dans le travailMémoire(Masse et al., 2019 ; Takeda et Funahashi, 2004 ; Trbutschek et al., 2019), la libération de dopamine dans le cortex peut être une étape clé vers une cognition et une pensée supérieures.