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L'expression de CD30 et OX40 est indispensable à la prolifération des cellules CD4 plus T médiatrices de la maladie. Les cellules CD90.2 CD30OX40 ont montré une diminution significative de la prolifération (Figure 4p et q) et de l'activation (Figure 4r et s). La prolifération des cellules CD30OX40- CD4 plus T stimulées par la concanavaline A (figures 6a et b) ou la phytohémagglutinine (données non présentées) a été également réduite de 50 % par rapport aux cellules CD4 plus T des souris WT, bien que cette différence n'ait pas atteindre une signification statistique en raison de certaines valeurs aberrantes. La positivité pour la caspase3 clivée dans les ganglions lymphatiques était comparable dans les cellules CD4 plus T des souris WT et CD30OX40 ~ saines et néphrétiques (Figure 6c). Ki-67 était rare chez les souris CD4 plus T ; cependant, leurs cellules de WT saines et de CD30OX40-r présentaient une positivité Ki-67 prononcée dans les ganglions lymphatiques de souris WT néphritiques (Figure 6d). Les ganglions lymphatiques des souris néphrétiques CD30OX40-/ avaient un schéma de coloration comparable à celui des souris saines (Figure 6d). Les souris néphrétiques CD30OX40-/- ont montré des pourcentages plus faibles de Ki-67 proliférant plus des cellules mémoire centrales, des lymphocytes T effecteurs et des Tregs (Figure 6e) dans le ganglion lymphatique.

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Le traitement avec les anticorps CD30LcOX40L améliore les indices NTS

Le potentiel thérapeutique du ciblage de CD30 et OX40 a été évalué en traitant des souris avec des anticorps aCD30LxOX40L, aCD30L ou aOX40L commençant 3 jours avant l'induction du NTS. Il y a eu une réduction de l'albuminurie (figure 7a), des scores PAS, des scores de croissant et des moulages tubulaires (figures 7b, c et e) chez les souris traitées avec des anticorps xCD30LaOX40L par rapport aux souris traitées par isotype (figures 7a et b). Nous avons constaté une diminution significative du score de thrombi intraluminal (figure 7d) et du score de lésion tubulaire aiguë (figure 7f) chez les souris traitées de manière préventive avec des anticorps xCD30LaOX40L par rapport aux souris traitées par isotype, alors qu'aucun effet n'a été observé après un seul blocage des ligands.Un rein-Les lymphocytes T CD4 plus infiltrants et les neutrophiles (Figure 7g, h et j) ont été significativement diminués chez les souris traitées avec des anticorps aCD30LxOX40L. Aucun changement dans le nombre deun rein-Les lymphocytes T CD8 plus infiltrants et les macrophages CD68 plus (Figure 7i et k) ont été détectés.

Si le traitement avec des anticorps xCD30LxOX40L a été initié 3 jours après l'établissement de la maladie, l'albuminurie et les scores PAS glomérulaires ont eu tendance à diminuer, mais aucune différence dans le BUN sérique n'a été détectée (Figure 7A-C supplémentaire). Ici, l'infiltration des cellules rénales CD4 plus T et des neutrophiles a également été considérablement réduite (Figure supplémentaire S7F). Il n'y avait aucune différence dans le nombre total de cellules CD4 plus T dans le sang périphérique des souris traitées avec un anticorps de contrôle isotype ou des anticorps aCD30LaOX40L (Figure supplémentaire 7G) ou dans l'expression de CD44 et CD62L dans les cellules CD4 plus T dans les ganglions lymphatiques (Figure supplémentaire 7G). Figure 6H). De plus, les Tregs ont été trouvés en nombre comparable dans les deux groupes (données non présentées). Les marqueurs Th1, Th17 et Treg au niveau de l'ARNm étaient comparables dans les ganglions lymphatiques de souris traitées avec un anticorps de contrôle d'isotype ou des anticorps xCD30LaOX40L (Figure supplémentaire S7I). Cependant, lorsque les cellules spléniques de souris néphrétiques traitées avec des anticorps aCD30LxOX40L ont été restimulées avec des IgG de lapin, une capacité de prolifération significativement réduite des cellules CD4 plus T a été trouvée par rapport aux souris traitées avec l'isotype, sans que l'apoptose soit affectée (Figure 7). Aucune différence dans les titres de C3 n'a été détectée surun reindiapositives, et aucune différence d'IgG anti-lapin de souris n'a été détectée dans le sérum des souris traitées avec xCD30LoOX4OL à partir de 3 jours après l'induction du NTS par rapport aux souris traitées par isotype témoin (Figures supplémentaires S7D et E).

DISCUSSION

Dans cette étude, nous démontrons une contribution significative de la signalisation costimulatrice via les membres de la superfamille TNF CD30 et OX40 à CD4 plus glomérulonéphrite à complexe immun murin dépendant des lymphocytes T. Nous montrons que le blocage préventif des ligands CD30 et OX40 améliore considérablement la maladie en induisant une tolérance périphérique via une réduction importante de la prolifération des lymphocytes T CD4 plus effecteurs et une migration défectueuse des cellules Th17 médiée par le CCR 6-un rein.

Sur la base des connaissances actuelles sur l'implication de CD30 et OX40 dans l'auto-immunité, degré nous avons examiné si ces récepteurs sont impliqués dans la pathogenèse de NTS. CD30 et OX40 sont régulés positivement sur les cellules T lors de la rencontre avec l'antigène. L'expression de CD30 et OX40, ainsi que de CD30L et OX40L, a été augmentée sur les lymphocytes CD4 plus T dans notre modèle NTS, qui a également été trouvé précédemment chez des patients atteints de LES.16-20 CD30 et OX40 ont augmenté le plus nettement sur les cellules Th17 et Tregs, tandis que CD30L a été augmenté sur les Tregs et OX40L a montré une expression accrue sur les deux. Fait intéressant, les ligands CD30L et OX40L ont été régulés à la baisse sur les cellules dendritiques, les neutrophiles et les monocytes au cours de la dernière évolution du NTS. Nous émettons l'hypothèse que cette régulation négative se produit de manière contre-active après une activation prolongée.

Les souris CD30OX40-/se sont avérées complètement protégées contre la maladie, alors que le phénotype NTS chez CD30~ et OX40 était comparable à celui des témoins WT. Ni les souris CD30OX40-/- saines ni les souris knock-out simples n'ont montré de changements dans le phénotype leucocytaire ou de changements dans le nombre relatif de cellules dans les organes lymphoïdes secondaires.

Il a été démontré que des sous-populations distinctes de cellules CD4 plus T, telles que les cellules Th1 et Th17, affectent de manière critique le NTS via le recrutement de macrophages et de neutrophiles.28,5

Figure 4|CD30OX40-/les souris présentent un défaut de trafic des cellules Thelper 17 (Th17).Après transfert adoptif de cellules T CD4* de souris CD90.1 de type sauvage (W) et de souris CD90.2 CD30OX407 dans un rapport 1:1 chez les souris Rag1 (n =5 souris), les souris ont été soumises à une néphrite sérique néphrotoxique et suivies pendant 4 jours.(ac) Pourcentages de cellules Thelper 1 (Th1), (df) T helper cell 2 (Th2) et (g -Les cellules iTh17 de CD90.1 WT ou CD90.2 CD30OX40-/souris ont été évaluées dans (a,b,de,g,h) rate (c,f,i) etreins. Expression des récepteurs de chimiokines (k) CXC chimiokine (suite)

Figure 5|Le déficit en CD30OX40 n'affecte pas la différenciation des cellules CD4 plus T. ( a ) Diagrammes de points représentatifs et ( b ) proportions de cellules T CD4 plus avec le phénotype de cellule T auxiliaire 17 (Th17) après stimulation des cellules T CD4 * de souris de type sauvage (WT) et CD30OX40 ~ 7 dans des conditions de polarisation Th17 (n { {13}} souris par groupe). ( c ) Diagrammes de points représentatifs et ( d ) proportions de cellules CD4 * T avec le phénotype T helper cell 1 (Th1) après la stimulation des cellules CD4 plus T de souris WT et CD30OX40 ~ dans des conditions de polarisation Th1 (n {{22 }} souris par groupe). Toutes les données montrent la moyenne ± SEM de 2 expériences indépendantes. Ifn, interféron ; Il, interleukine.

Nous avons démontré que la protection contre la maladie est dépendante de CD4 plus les lymphocytes T en induisant un NTS chez Rag1-/souris reconstituées avec des lymphocytes CD4 plus T. Des nombres comparables de cellules CD4 plus dans la rate des deux groupes tôt après le transfert de lymphocytes T excluaient la reconstitution défectueuse des cellules CD30OX40--. Au cours de la maladie, le nombre de cellules CD4 plus T a été significativement réduit dans la rate des souris Rag1- recevant des cellules CD4 plus T de souris CD30OX40~. Les souris Rag1-/souris ont montré une maladie significativement plus bénigne après 14 jours lorsqu'elles ont été reconstituées avec des lymphocytes CD30OX40~-CD4 plus T par rapport aux lymphocytes T CD4 plus WT. CD30OX40-/- Les lymphocytes T CD4 plus (à savoir, les cellules mémoire, les lymphocytes T effecteurs CD4 plus et les Treg) se sont avérés avoir une capacité proliférative réduite à la fois in vitro et in vivo dans les ganglions lymphatiques.

Des réponses immunitaires adéquates lors de la rencontre avec un antigène nécessitent une prolifération, une différenciation et une migration rapides des lymphocytes T. La prolifération des lymphocytes T dans les organes lymphoïdes secondaires n'est pas seulement associée à des réponses dirigées contre un antigène, mais pourrait également favoriser l'auto-immunité lorsque la prolifération homéostatique a lieu.7 Bien que le nombre deun rein-les cellules T infiltrantes, les macrophages et les neutrophiles ont été réduits chez les souris CD30OX40-/soumises au NTS, la cellularité totale dans les ganglions lymphatiques était stable. Cependant, la prolifération des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques des souris CD30OX 40- néphrétiques a été réduite au niveau des souris WT saines, ce qui suggère une réduction potentielle des clones de lymphocytes T pathogènes tout en préservant des conditions d'équilibre. Ainsi, un défaut dans le répertoire des lymphocytes T comme cause de réductionun reinles cellules CD4+ infiltrantes ont été exclues.

Bien que la signalisation via CD30 et OX40 ait été liée à la différenciation des cellules T, la perte de CD30 et OX40 - entre nos mains - n'a pas affecté négativement le potentiel des cellules CD4 plus T à se différencier vers un phénotype Th1 ou Th17 dans des conditions polarisantes chez vitro. Cependant,

les données sur le rôle d'OX40 dans la promotion de Th17 semblent être dichotomiques.38,40

Conformément à nos données in vitro, les cellules CD90.2 CD30OX 40-- transférées de manière adoptive ont montré des pourcentages accrus de cellules Th1, Th2 et Th17 dans la rate par rapport aux cellules CD90.1 WT. Notre découverte pourrait s'expliquer par une régulation à la hausse compensatoire de la signalisation CD28 dans des conditions de transfert non physiologiques in vitro et adoptives, où CD30 et OX40 ne sont pas disponibles sur les cellules CD4 plus. En conséquence, les cellules CD4 plus T exprimant CD28 ont été trouvées en nombre significativement accru dans les ganglions lymphatiques des souris CD30OX407/- néphrétiques par rapport aux souris WT. Les CD30OX40-/cellules cotransférées présentaient des pourcentages accrus de cellules Th1 et Th2 dansreinspar rapport aux cellules WT, imitant le phénotype Th1 et Th2 accru des cellules CD4 CD30OX40 ~ dans la rate. Ces résultats sont conformes à l'augmentation de l'expression de CXCR3 sur les cellules CD30OX40-- dans la rate car CXCR3 est connu pour médier la migration Th1 vers le rein.1 CCR6 médie la migration Th17 vers leun rein.2 Ici, la diminution significative de l'expression de CCR6 sur les cellules CD30OX40-- entraîne une migration réduite des cellules CD30OX40- Th17 vers le rein et diminue finalement les lésions tissulaires. Néanmoins, nous devons garder à l'esprit que le nombre absolu de lymphocytes CD4 plus T infiltrant dans leun reinont été massivement réduites lorsque les cellules CD30OX40~/- ont été transférées, ce qui explique la protection de ces souris même

Figure 7|Le traitement préventif avec des anticorps aCD30LoOX40L réduit les dommages histologiques et les indices de maladie dans la néphrite sérique néphrotoxique (NTS). Le traitement avec les anticorps xCD30LaOX40L a été initié 3 jours avant l'induction du NTS. (a) L'albuminurie a été évaluée chez des souris traitées avec l'isotype aCD30LxOX40L, CD30L ou xOX40L après 14 jours de NTS (n =5 souris par groupe), (b) score de l'acide périodique glomérulaire-Schiff (PAS), (c ) le score du croissant, (d) le score de thrombi intraluminal capillaire, (e) les moulages tubulaires et (f) le score de blessure tubulaire aiguë ont été évalués. Les nombres de (g,h)CD4 plus cellules T, (i) CD8 plus cellules T, (i)neutrophiles et (k) CD68 plus macrophages ont été évalués.() Splénocytes de souris néphritiques traitées avec les anticorps aCD30L et aOX40L (n { {18}} souris par groupe) ou un anticorps d'isotype (n =4) commençant 3 jours après l'établissement de la maladie ont été provoqués avec de l'IgG de lapin pendant 24 heures. Les pourcentages de cellules CD4 plus apoptotiques tardives (annexine V iodure de propidium [PI) et de cellules CD4 * proliférantes (Ki -67) sont donnés. Les données montrent (a, l) moyenne ± SEM; (bg, ik) les médianes sont indiquées par une ligne horizontale. Les données sont représentatives de 2 expériences indépendantes.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">un rein-international.org.

bien que les quelques cellules infiltrantes aient montré un phénotype Th1 proéminent.

Les Tregs limitent le NTS dans les ganglions lymphatiques drainants régionaux,7,30 mais aussi dans leun reindans la phase prolongée de la maladie. Odobasic et al. ont postulé que OX40L améliore la fonction Treg dans NTS. Cependant, des données antérieures ont en outre montré que même en l'absence de Tregs, l'abrogation combinée des signaux CD30 et OX40 sauvait les souris d'une maladie auto-immune mortelle. Entre nos mains, aucune altération n'a été trouvée dans les pourcentages de Tregs chez les souris CD30OX40 néphrétiques par rapport aux souris WT, mais les lymphocytes T effecteurs et mémoire, ainsi que les Tregs, ont moins proliféré chez les souris CD30OX40--. Ainsi, la tolérance périphérique, induite en bloquant la signalisation CD30 et OX40, semble être induite en bloquant les clones effecteurs de lymphocytes T pathogènes plutôt qu'en augmentant le nombre de Treg. Pourtant, d'autres expériences sont nécessaires pour examiner si la fonction Treg est influencée dans notre environnement.

L'application combinée préventive d'anticorps bloquants xCD30L et xOX40L chez des souris atteintes de NTS a démontré que le blocage des voies costimulatrices de CD30 et OX40 réduit l'excrétion rénale d'albumine et, le plus important, les indices histopathologiques ainsi que l'infiltration cellulaire de CD4 plus les cellules T et les neutrophiles dans leun rein. Lorsque le blocage combiné des anticorps a commencé 3 jours après le début de la maladie, les indices de la maladie ont également été réduits, bien que les effets n'aient pas été aussi prononcés. Le nombre total de lymphocytes T CD4 et de ganglions lymphatiques ne différait pas en nombre, et les proportions de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes T à mémoire centrale, de lymphocytes T à mémoire effectrice et de lymphocytes T naïfs étaient comparables entre les souris traitées et non traitées. Ceci est important pour une éventuelle application clinique future car cela montre que la réponse immunitaire systémique n'est pas altérée. Ainsi, le blocus costimulation est une option thérapeutique intéressante dans les maladies auto-immunes médiées par les lymphocytes T. Cette approche thérapeutique présente l'avantage de bloquer sélectivement l'expansion et la migration des lymphocytes T spécifiques de l'antigène, conduisant ainsi à une tolérance vis-à-vis des antigènes étrangers et du soi. 4-45"

Le blocage séparé de CD30L ou OX40L en utilisant des anticorps de manière préventive dans le micro néphritique n'a pas montré d'amélioration significative, comme on le voit avec le double blocage de CD30L et OX40L. Quant au rôle d'OX40, des résultats divergents ont été trouvés dans des modèles expérimentaux de néphrite. Bien que cela soit conforme à nos découvertes, les anticorps monoclonaux agonistes OX40 ont exacerbé la maladie rénale dans un modèle murin de SLE », un effet protecteur d'OX40L a été rapporté récemment dans la glomérulonéphrite à croissants. Par analogie avec les découvertes précédentes, CD30 et OX40 semblent fonctionner en synergie dans notre NTS. Pourtant, la configuration expérimentale et le choix des modèles, tels que l'hôte de l'antisérum, le moment et la quantité d'application d'anticorps, pourraient contribuer à des résultats différents.

Cette étude propose le potentiel du blocage combiné des voies de costimulation CD30 et OX40 comme nouvelle stratégie thérapeutique pour atteindre la tolérance périphérique dans l'auto-immunité en réduisant l'hyperprolifération pathogène dans les organes lymphoïdes secondaires et la migration des cellules Th17 favorisant la maladie. De plus, il est probable que le blocage combiné de CD30 et OX40 entraînerait moins d'infections potentiellement mortelles que les thérapies immunosuppressives traditionnelles.

DIVULGATION

Tous les auteurs n'ont déclaré aucun intérêt concurrent.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par les fonds scientifiques autrichiens à PE (P27537-B26) et la Banque nationale autrichienne OeNB (numéro 17212 à KE) ainsi que les programmes de doctorat MOL MED et MOLIN (W1241) de l'Université médicale de Graz, qui sont soutenus par les fonds scientifiques autrichiens. KS est financé par une subvention de recherche initiée par Baxter. Le résumé visuel a été créé avec BioRender.com.

LES CONTRIBUTIONS DE L'AUTEUR

KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL et KE ont conçu l'étude ; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS et KE ont réalisé des expériences ; KA, AHK, DJC et KE ont analysé les données ; KA a fait les chiffres; KA et KE ont rédigé et révisé l'article ; tous les auteurs ont approuvé la version finale de l'article.

MATÉRIEL SUPPLÉMENTAIRE Fichier supplémentaire (PDF)

Figure S1.Expression de CD30, CD30L, OX40 et OX40L dans la rate, les ganglions lymphatiques etreins.

Figure S2. Phénotype leucocytaire des CD30-/- sains, OX40-/ et CD30OX40-/-

Figure S3. Tregs dans les ganglions lymphatiques de WT et CD30OX40-/souris. Figure S4. Pureté des cellules CD4 plus T isolées.

Figure S5. Les souris Rag1- sont reconstituées efficacement avec les cellules CD4 plus T des souris WT et CD30OX40-/-.

Figure S6. Stratégies de synchronisation pour la cytométrie en flux Th1 et Th17, Figure S7. Le traitement commence avec les anticorps xCD30LxOX40L après que la maladie établie améliore l'infiltration des cellules rénales dans le NTS. Méthodes supplémentaires.

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