Néphropathie hypertensive

Les reins participent à la régulation de la pression artérielle par la sécrétion de rénine [40]. Par conséquent, le rein n'est pas seulement l'un des organes cibles importants des dommages causés par l'hypertension, mais également l'organe responsable de l'hypertension. La néphropathie hypertensive est la deuxième cause d'insuffisance rénale terminale après la DN. La prévalence de la néphropathie hypertensive augmente et 20 % des patients hypertendus développent une insuffisance rénale. L'hypertension vasculaire rénale est un syndrome dans lequel une lésion vasculaire rénale entraîne une diminution de la perfusion rénale, provoquant une hypertension artérielle. L'hypertension peut affecter tous les compartiments rénaux, y compris les lésions vasculaires, glomérulaires et podocytaires. Ces dernières années, certaines preuves suggèrent que l'hypertension endommage également les cellules tubulaires, telles que la fibrose interstitielle tubulaire et la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) [41]. Cependant, le traitement clinique de la néphropathie hypertensive est relativement limité, utilisant principalement des médicaments antihypertenseurs pour protéger les néphrons résiduels et retarder la progression des lésions rénales. De nombreuses études ont exploré la pathogenèse de la néphropathie hypertensive en termes de système rénine-angiotensine, de stress oxydatif, de dysfonctionnement endothélial, de réponse inflammatoire et de facteurs génétiques. Cependant, la pathogenèse spécifique de la néphropathie hypertensive est encore mal connue.

Ces dernières années, plusieurs études ont montré que les DUSP sont également impliqués dans la pathogenèse de la néphropathie hypertensive. Chen et al. identifié 267 gènes, y compris DUSP1/MKP1, en tant que gènes différentiellement exprimés associés à la néphropathie hypertensive en analysant les données des microréseaux de GSE99325 et GSE32591 dans Gene Expression Omnibus. La régulation à la baisse de DUSP1/MKP1 a été confirmée dans un modèle de cellules HK -2 traitées à l'angiotensine II [42]. Dans les CMLV, l'angiotensine (Ang)-(1-7) contrecarre les effets induits par la surproduction d'Ang II principalement en régulant l'activité de MKP1 [43]. Cette découverte suggère que DUSP1/MKP1 pourrait être impliqué dans la progression de la néphropathie hypertensive.DUSP5 appartient aux MKP nucléaires et peut être induit par des protéines de choc thermique et des facteurs de croissance dans les cellules de mammifères.ERK1/2 est le principal substrat de DUSP5 et peut être déphosphorylé par son activité phosphatase, tandis qu'une diminution de DUSP5 peut à son tour augmenter l'ampleur et la durée de la signalisation ERK [44,45].

En revanche, ERK peut maintenir la stabilité de DUSP5 en inhibant l'ubiquitination de DUSP5, qui est indépendante de l'activité de la kinase ERK mais dépendante de l'interaction ERK-DUSP5. Zhang et al. [46] ont constaté que les lésions rénales chez les rats KO hypertendus, y compris le débit sanguin rénal, la protéinurie, les lésions glomérulaires et la fibrose rénale, étaient significativement améliorées. Notamment, la plupart des animaux KO DUSP présentaient un phénotype qui s'aggravait dans le modèle de la maladie, mais le KO de DUSP5 était néphroprotecteur. Cela peut être lié au type de cellule des membres des DUSP et à leur préférence de substrat. Dans les CMLV, les ERK1/2 et PKC activées favorisent le flux entrant de calcium et favorisent la vasoconstriction [47]. Chez les souris DUSP5 KO, l'hypertension induite par DOCA-sel est suivie d'une réactivité myogénique accrue des petites artères afférentes et des artères glomérulaires antérieures et d'une autorégulation améliorée du débit sanguin rénal, accompagnée d'une expression réduite de MCP-1 et d'une infiltration réduite de macrophages, ainsi qu'une réduction de l'expression du facteur de croissance transformant (TGF- 1), MMP2 et MMP9 dans le rein. Ainsi, le KO de DUSP5 a un effet protecteur contre les lésions rénales induites par l'hypertension. Les rôles et les mécanismes des autres membres du DUSP dans la néphropathie hypertensive doivent être étudiés plus avant.

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Néphrologie Diabétique

La néphropathie diabétique est la principale cause d'insuffisance rénale terminale et est une complication microvasculaire courante du diabète sucré. La prise en charge clinique de la DN est beaucoup plus problématique que d'autres maladies rénales en raison de troubles métaboliques complexes, et les options thérapeutiques pour prévenir la perte progressive de la fonction rénale sont rares. L'étiologie de la DN est plus complexe que prévu. En plus des facteurs génétiques, une glycémie élevée, les produits de glycosylation, l'hémodynamique rénale et les cytokines sont associés à des troubles de la DN et des voies de signalisation. l'activation des voies de signalisation MAPK, en particulier p38 et JNK MAPK, est étroitement associée au développement de DN [29-33]. Un nombre croissant d'études ont montré que p38 MAPK est fortement activé dans les glomérules de souris DN ou de patients DN, et l'inhibition de la voie p38 MAPK a des effets bénéfiques sur le développement de DN en supprimant l'augmentation de l'expression de la fibronectine et de l'apoptose. Bien que les mécanismes moléculaires détaillés par lesquels les MAPK sont activés dans les modèles de DN n'aient pas été entièrement élucidés, il a été démontré que les DUSP, en tant qu'inhibiteurs spécifiques des MAPK, jouent un rôle important dans la pathogenèse de la DN médiée par MAPK, comme en témoignent les résultats suivants.

Premièrement, la dérégulation de DUSP a été observée dans divers modèles de DN. DUSP1/MKP1 est le premier membre identifié et le plus étudié de la famille des DUSP. Il est exprimé dans une variété de tissus et de cellules et est impliqué dans une variété d'événements biologiques tels que la mort cellulaire, le cancer, l'inflammation et les maladies métaboliques. Une expression réduite de DUSP1/MKP1 a été détectée dans le rein de souris diabétiques médiées par STZ, ce qui contribue au développement du diabète [20]. De plus, dans les cellules thylakoïdes et les cellules épithéliales tubulaires, un traitement à haute teneur en glucose a entraîné une réduction significative de l'expression de DUSP1/MKP1, ce qui est cohérent avec les résultats in vivo. De même, des réductions de DUSP4/MKP2, DUSP6/mkkp3 et DUSP10/MKP5 ont été observées dans les reins diabétiques de souris traitées à la STZ [34]. Pour les DUSP atypiques, seul DUSP26 a été étudié chez des souris DN. Huang et al [35] ont découvert que l'expression de DUSP26 était régulée à la baisse dans les tissus rénaux des patients DN et des modèles de souris. Les souris DUSP26-KO étaient de pires biomarqueurs de DN que les souris WT traitées à la streptozotocine. Toutes ces études indiquent clairement que les DUSP sont régulés à la baisse dans les modèles de DN, suggérant un rôle pathologique pathogène dans la DN.

Deuxièmement, l'analyse fonctionnelle des DUSP a montré que la réduction des DUSP contribue à l'activation des MAPK dans le DN. Étant donné que l'activation des MAPK est courante dans le DN, il n'est pas surprenant de trouver une expression réduite des DUSP. Cependant, leurs substrats peuvent être différents. Dans les cellules thylakoïdes rénales, DUSP1/MKP1 est préféré à la voie JNK, qui est un activateur en amont de la phosphorylation de Mff [36]. Dans les cellules épithéliales tubulaires, la surexpression de DUSP1/MKP1 a amélioré les niveaux d'expression induits par hg du collagène de type I, du collagène de type IV et de la fibronectine en inactivant les voies p38 et ERK1/2 [37,38]. Cependant, dans une autre étude, les auteurs ont démontré que l'exosome miR-25-3p dérivé du macrophage M2 pouvait améliorer les lésions des podocytes induites par le hg en activant l'autophagie, et que DUSP1/MKP1 s'est avéré être une cible en aval et médiait l'inhibition de lésion des podocytes induite par le hg par l'exosome miR-25-3p [39]. Les différents rôles de DUSP1/MKP1 peuvent être liés au type cellulaire. Dans les podocytes et les glomérules en culture, la réduction induite par le diabète de l'activité de p38 et de JNK induite par le diabète, tandis que la surexpression de DUSP4 a empêché l'activation de p38 et de JNK. Cependant, l'inhibition de DUSP26 a amélioré l'activation des trois principaux types de MAPK dans les podocytes [35]. Ces études montrent la préférence de substrat des membres individuels des DUSP.

Troisièmement, les altérations génétiques des DUSP peuvent réguler la progression de la DN. Pour observer le rôle des DUSP dans la DN, des souris transgéniques et knock-out (KO) de DUSP ont été préparées. Actuellement, la plupart des membres de la famille des DUSP présentant des délétions géniques sont disponibles pour une analyse fonctionnelle. Les souris avec suppression complète des DUSP sont fertiles, par exemple, les souris DUSP1/MKP1, DUSP4, DUSP22 et DUSP26-KO ont été testées dans des modèles DN. Conformément à leur régulation à la baisse de l'expression, les souris KO présentent une progression accélérée de la DN, comme en témoignent le développement de la protéinurie et la promotion de la glomérulosclérose. En revanche, les souris transgéniques ont présenté l'effet inverse. Par exemple, la surexpression de DUSP1/MKP1 réduit l'apoptose glomérulaire chez les souris transgéniques DUSP1/MKP1 induites par un taux élevé de glucose [36]. Cependant, les études impliquant des patients DN sont très limitées.

En résumé, les DUSP ont un rôle pathologique important dans la DN. la régulation à la baisse des DUSP contribue à l'activation des MAPK. Étant donné que la surexpression des DUSP est bénéfique pour les animaux DN, l'activation pharmacologique des DUSP peut être une option pour la médecine translationnelle.

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Lésion rénale aiguë

L'IRA est un syndrome clinique fréquent et grave caractérisé par un déclin rapide de la fonction rénale. L'IRA a reçu beaucoup d'attention ces dernières années en raison de son importance clinique, telle qu'une défaillance d'organe et un mauvais pronostic. L'IRA peut être causée à la fois par des lésions ischémiques et pharmacologiques. La lésion rénale ultime dépend non seulement de l'effet direct de la lésion mais également de la réaction indésirable du tissu rénal. Au cours des dernières décennies, de grands efforts ont été faits pour élucider le rôle de l'inflammation et des cytokines, et de nombreux gènes ou acteurs importants impliqués dans l'IRA ont été identifiés. Cependant, les mécanismes physiopathologiques de l'IRA ne sont pas complètement élucidés. l'activation de MAPK est associée à l'apoptose induite par l'AKI, suggérant que l'inhibition de MAPK contribue à l'atténuation de l'AKI. Par exemple, le cisplatine augmente les lésions rénales en régulant à la hausse p38 et JNK [48]. Ainsi, on pense que les DUSP jouent un rôle dans l'IRA car ce sont des phosphatases spécifiques des MAPK.

Dans un modèle murin induit par le cisplatine, l'expression de DUSP1/MKP1 a été régulée à la baisse par le cisplatine, ce qui pourrait être un nouveau mécanisme possible pour la phosphorylation de MAPK (JNK et p38) dans les lésions rénales induites par le cisplatine [49]. Les auteurs ont suggéré que la modulation de l'expression de MKP1 pourrait être une nouvelle approche pour améliorer les lésions rénales induites par le cisplatine. De même, une réduction de DUSP7 et une augmentation de ERK phosphorylée ont été observées dans les cellules endothéliales de souris AKI septiques, et un traitement avec des oligonucléotides antisens de miR -107 a restauré l'expression de DUSP7, inhibé la phosphorylation de ERK et réduit la sécrétion du facteur de nécrose chez les souris AKI septiques [ 24]. Pour les DUSP atypiques, Xu et al [50] ont montré que l'expression de DUSP14 était réduite dans un modèle de rat d'ischémie-reperfusion (IR) et que la régulation à la hausse de DUSP14 atténuait le stress oxydatif et les réponses inflammatoires induits par l'IR en améliorant NF- 2 et en désactivant la voie NF-κB. Cependant, la régulation positive inattendue de DUSP1/MKP1 observée dans un modèle de rat d'IRA utilisant des puces à ADN contredit d'autres découvertes [51]. À ce jour, le rôle des autres membres du DUSP dans l'AKI n'a pas été exploré. En conclusion, ces études fournissent de nouveaux indices sur le mécanisme d'action des DUSP dans l'IRA et le traitement potentiel de l'IRA.

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Maladie rénale chronique

Avec une morbidité et une mortalité croissantes, l'IRC devient un défi mondial de santé publique qui impose un lourd fardeau aux patients et à la société. L'inflammation rénale et la fibrose interstitielle sont les manifestations pathologiques prévalentes de la progression de la MRC. Au niveau moléculaire, de nombreux facteurs de croissance et cytokines sont impliqués dans ce processus, conduisant à la différenciation des fibroblastes interstitiels rénaux en un phénotype myofibroblaste activé. De plus, l'inflammation chronique, le stress oxydatif et un métabolisme anormal contribuent également à l'IRC. notamment, l'EMT est l'un des mécanismes pertinents de la fibrose interstitielle et le TGF- 1 joue un rôle clé dans la progression de l'EMT [52].

Chez les patients atteints d'IRC, les trois voies de la MAP kinase sont activées et les stratégies pharmacologiques ou génétiques pour bloquer les MAPK inhibent la fibrose rénale dans divers modèles animaux [53, 54]. Les DUSP, en tant que régulateurs négatifs des MAPK, devraient jouer un rôle dans l'IRC. Li et al [55] ont découvert que dans un modèle de rat d'obstruction urétérale unilatérale et dans un TGF- 1-traité, la surexpression de DUSP4 atténue l'EMT induite par le TGF- 1-en inhibant la voie de signalisation JNK, alors qu'une faible expression de DUSP4 favorise l'EMT induite par le TGF - 1- en améliorant la phosphorylation de JNK. cette découverte suggère que DUSP4 agit comme un régulateur négatif de l'induction du TGF - 1 par le biais d'une junk-dépendante Dans les cellules thylakoïdes glomérulaires, le traitement avec le facteur de croissance du tissu conjonctif active ces cellules pour produire une matrice extracellulaire (ECM). Wahab et al.[56] ont découvert que le facteur de croissance du tissu conjonctif favorise la survie des cellules thylakoïdes activées en régulant à la hausse DUSP1/MKP1, suggérant que le facteur de croissance du tissu conjonctif a un effet pro-fibrotique dans les cellules thylakoïdes. Cependant, l'IRC est un changement physiopathologique complexe impliquant l'apoptose, l'inflammation et la voie TGF- 1/Smad. Par conséquent, les rôles et les mécanismes des membres du DUSP dans l'IRC doivent être étudiés plus avant.

Néphrite lupique

Le LN est une manifestation courante du lupus érythémateux disséminé (LES) provoquant des lésions rénales et est la deuxième cause de glomérulonéphrite secondaire en Chine [57]. La classification pathologique de LN est principalement basée sur l'inflammation glomérulaire. Plusieurs études ont suggéré l'implication des DUSP dans la LN. comme décrit précédemment, une expression anormale des DUSP peut être trouvée chez les patients atteints de LN. Tse-Hua et al. ont constaté que les taux de protéine DUSP22 étaient significativement plus faibles dans les lymphocytes T du sang périphérique des patients atteints de LES et négativement corrélés à l'indice d'activité de la maladie et aux taux d'anticorps antidsDNA. De plus, chez les patients LN [58], la régulation négative de DUSP22 dans les lymphocytes T était fortement corrélée au volume quotidien de protéines urinaires et à un mauvais pronostic rénal. Par conséquent, les auteurs ont conclu que la régulation négative de DUSP22 dans les lymphocytes T est un nouveau biomarqueur pour le diagnostic et le pronostic de la néphrite LED. En revanche, des niveaux élevés d'ARNm de DUSP23 ont été trouvés dans les cellules CD4 plus T des patients atteints de LES, bien qu'aucune association n'ait été trouvée entre l'expression de l'ARNm de DUSP23 et les paramètres sérologiques et cliniques typiques associés au LES [59]. De plus, la méthylation de l'ADN et les modifications des histones ont été associées à la régulation des gènes dans les cellules immunitaires [23, 60]. Ceci est similaire à la méthylation anormale de l'ADN des cellules CD4 plus t chez les patients atteints de néphropathie à IgA [61]. LN peut être définie comme une maladie auto-immune. Un nombre croissant d'études ont montré que les DUSP sont impliqués dans les maladies auto-immunes (par exemple, DUSP2, DUSP7, DUSP10 et DUSP12) ou l'activation des cellules T (par exemple, DUSP1/MKP1, DUSP5 et DUSP14) [62-64] . Ainsi, des membres supplémentaires des DUSP joueront un rôle dans la pathogenèse de la LN.

Suppléments Cistanche

conclusion

Les DUSP ont reçu beaucoup d'attention en tant que type de tyrosine, sérine/thréonine phosphatase bispécifique. Des études antérieures sur les DUSP se sont concentrées sur la recherche sur le cancer. Récemment, il a été démontré que les DUSP étaient associés à de nombreux processus cellulaires importants. Il est de plus en plus évident que les DUSP ont des fonctions physiologiques et pathologiques importantes non seulement dans des conditions normales mais aussi dans les maladies rénales. Les DUSP sont des régulateurs clés de la DN, de l'IRA, de la néphropathie hypertensive et de la fibrose rénale. Cependant, l'expression génique et les fonctions précises des DUSP dans les reins humains sont mal comprises et doivent être élucidées à l'avenir. Cependant, comprendre les rôles et les mécanismes de régulation des membres du DUSP dans les maladies rénales aidera à fournir de nouvelles idées pour la prévention et le traitement des maladies rénales. la famille des DUSP sera une nouvelle cible dans le domaine des maladies rénales.

Pourquoi l'extrait de Cistanche à base de plantes peut-il être bénéfique pour les reins ?

L'ancienne description deCl'efficacité d'istanchese résume comme Tonifier le Yang des reins, nourrir les jinxed, et prendre un corps léger pendant longtemps. Cistanche agit principalement sur les organes rénaux.

Dans la théorie médicale occidentale, la fonction principale du rein est le filtre du corps humain, métabolisant les substances nocives dans le corps humain par des moyens physiques. Il est associé à une insuffisance rénale, une néphrite, un cancer du rein, une faible production de testostérone, etc. En bref, endommage les organes rénaux. Le mécanisme de Cistanche traitant ces maladies peut être résumé comme suit : 1. Forte capacité antioxydante et inhibition de l'apoptose des cellules rénales. 2. La capacité à favoriser la prolifération cellulaire et la recolonisation des cellules rénales. Le plus antioxydant des quatre ingrédients actifs couramment cités est le lineside.

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Depuis Haiyang Li; Jiachuan Xiong; Yu Du; Yinghui Huang; Jinghong Zhao.

Département de néphrologie, Laboratoire clé pour la prévention et le traitement des maladies rénales chroniques de Chongqing, Centre de recherche clinique de Chongqing sur les maladies rénales et urologiques, Hôpital Xinqiao, Université médicale de l'armée (troisième université médicale militaire), Chongqing, République populaire de Chine