Partie Ⅰ Hydrogène : une nouvelle stratégie de traitement des maladies rénales
May 23, 2023
Abstrait
1. Origines
L'hydrogène est une substance chimique encore peu utilisée en médecine. Cependant, des preuves récentes indiquent que l'hydrogène a des effets pharmacologiques à multiples facettes tels que des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques. Un nombre croissant d'études sont menées sur l'application de l'hydrogène dans diverses maladies, en particulier celles affectant le système rénal.
2. résumé
L'hydrogène peut être inhalé, sous forme de gaz ou de liquide, et peut être administré par voie orale, intraveineuse ou locale. L'hydrogène peut rapidement pénétrer dans les sous-organites tels que les mitochondries et le noyau par simple diffusion, produisant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et provoquant des dommages à l'ADN. L'hydrogène peut piéger sélectivement le radical hydroxyle (•OH) et le peroxynitrite (ONOO−), mais pas les autres radicaux oxygénés réactifs ayant des fonctions physiologiques, tels que l'anion peroxy (O2−) et le peroxyde d'hydrogène (H2O2). Bien que l'effet régulateur de l'hydrogène sur la voie de transduction du signal ait été confirmé, le mécanisme spécifique de son influence sur les molécules signal reste inconnu. Bien que de nombreuses études aient étudié les effets thérapeutiques et préventifs de H2dans les expérimentations cellulaires et animales, les essais cliniques sont peu nombreux et encore loin derrière. En conséquence, davantage d'essais cliniques sont nécessaires pour étudier le rôle de l'hydrogène dans les maladies rénales, ainsi que l'effet de sa dose, de son calendrier et de sa forme sur l'efficacité globale. Des essais cliniques contrôlés randomisés à grande échelle seront nécessaires avant que l'hydrogène puisse être utilisé pour traiter les maladies rénales.
3. Messages clés
Cet article passe en revue les mécanismes de l'hydrogène dans le traitement des maladies rénales et explore les possibilités de son utilisation en pratique clinique.
Mots clés
Hydrogène; Maladie du rein; Anti-inflammatoire; Antioxydant; Mort cellulaire.
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Introduction
La maladie rénale est l'une des maladies les plus courantes chez l'homme. Les types courants de maladie rénale comprennent l'insuffisance rénale aiguë (IRA), la fibrose rénale, la polykystose rénale et le carcinome à cellules rénales. Il existe de nombreuses options de traitement pour les maladies rénales, notamment la pharmacothérapie, la dialyse rénale et la transplantation rénale. Ces dernières années, une attention croissante a été accordée à la recherche utilisant l'hydrogène pour traiter ces maladies. L'hydrogène présente de fortes propriétés réductrices et est fréquemment utilisé comme agent réducteur dans les réactions chimiques.
Applications thérapeutiques de H2ont été signalés pour la première fois en 1975 lorsque la taille des tumeurs a considérablement diminué lorsque des souris albinos sans poils atteintes d'un carcinome épidermoïde ont été exposées à un mélange de 2,5 % d'oxygène et de 97,5 % d'hydrogène à une pression totale de 8 atmosphères pendant jusqu'à 2 semaines [1]. En 2007, Ohsawa et al. [2] ont proposé pour la première fois que l'hydrogène gazeux avait des propriétés antioxydantes et anti-apoptotiques qui pourraient protéger le cerveau contre les lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) et les accidents vasculaires cérébraux en neutralisant sélectivement les radicaux hydroxyles. L'hydrogène a attiré beaucoup d'attention en raison de son effet thérapeutique potentiel sur les maladies rénales. De nombreux modèles cliniques et expérimentaux de maladie rénale, ainsi que des preuves accumulées dans d'autres domaines biomédicaux, ont démontré que l'hydrogène peut agir comme un agent de piégeage pour atténuer sélectivement les espèces réactives de l'oxygène (ROS). L'inhalation d'hydrogène gazeux ou l'utilisation d'une solution aqueuse contenant de l'hydrogène peut exercer un puissant effet protecteur cellulaire.
Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les rôles physiologiques de l'hydrogène dans les maladies rénales, son potentiel en tant que stratégie thérapeutique et les mécanismes pouvant être impliqués dans ses effets protecteurs. En outre, les résultats d'études récentes sur l'hydrogène dans divers modèles de maladies rénales sont discutés.
Mécanismes d'action
Pour bien expliquer les effets préventifs et thérapeutiques de H2, les figures 1 et 2 montrent les effets biologiques de H2 et son impact sur la mort cellulaire.
Effets biologiques de H2
1. Anti-oxydation
H2, un oxydant puissant, peut réagir avec les acides nucléiques sans discrimination. Le processus de décomposition des substances et de libération d'énergie à l'intérieur ou à l'extérieur du corps est appelé oxydation. L'oxydation intense des ROS intracellulaires ou des radicaux libres provoque un stress oxydatif (OS), un état de déséquilibre entre les effets de l'oxydation et des antioxydants dans le corps qui est considéré comme un contributeur majeur au vieillissement et à l'apparition et à la progression de la maladie. La SG aiguë induite par l'I/R ou l'inflammation cause de graves dommages aux tissus, et la SG chronique est reconnue comme un agent causal de nombreuses maladies rénales. L'hydrogène peut piéger les radicaux libres. L'hydrogène réduit sélectivement les radicaux hydroxyle (•OH) et le peroxynitrite (ONOO−), qui sont des oxydants puissants qui réagissent sans distinction avec les acides nucléiques, les lipides et les protéines, entraînant une fragmentation de l'ADN, une peroxydation des lipides et une inactivation des protéines [2]. Les avantages thérapeutiques potentiels de H2ont été décrites pour la première fois en 2007. Ohsawa et al. [2] ont trouvé que H2sélectivement réduit •OH et ONOO− dans les cellules cultivées et examiné si H2 réduit les formes oxydées des biomolécules impliquées dans les réactions métaboliques d'oxydo-réduction dans les essais acellulaires. À température ambiante et à pH neutre, les solutions saturées en H2 n'ont pas réduit les formes oxydées du nicotinamide adénine dinucléotide, la forme oxydée de la flavine adénine dinucléotide ou la forme oxydée du cytochrome C. Ainsi, H2n'a pas affecté le métabolisme d'oxydo-réduction ou les niveaux d'O2 −, H2O2, et NO, qui jouent tous des rôles physiologiques importants à de faibles concentrations. En tant que molécules de signalisation régulatrices, elles participent à de nombreuses cascades de transduction du signal et régulent les processus biologiques tels que l'apoptose, la prolifération cellulaire et la différenciation. Ainsi, H2 possède des propriétés antioxydantes sélectives qui protègent le cerveau contre les lésions I/R en neutralisant spécifiquement •OH et ONOO− mais pas O2 −, H2O2, et NON [2]. Contrairement à de nombreux antioxydants réducteurs puissants, il n'affecte pas les processus physiologiques essentiels de l'organisme [3]. En plus de neutraliser directement les radicaux libres, l'hydrogène peut activer la voie Nrf2/ARE in vivo et in vitro, augmentant la transcription des gènes d'enzymes antioxydantes en aval, tels que l'hème oxygénase 1 (HO-1), et contribuant à l'antioxydant activité [4]. L'hydrogène peut également augmenter l'expression de la superoxyde dismutase endogène, de la catalase [5] et du glutathion réduit (GSH) [6], qui contribuent tous à réduire les dommages oxydatifs. L'hydrogène joue divers rôles dans le piégeage sélectif des ROS, la transduction du signal en cascade en aval et la régulation de l'activité enzymatique antioxydante. Par conséquent, les études sur les mécanismes antioxydants de l'hydrogène et son influence sur la réduction des dommages dus à l'OS dans les reins fournissent une nouvelle direction pour le traitement futur des maladies rénales.
2. Système immunitaire
Des études fondamentales et cliniques ont montré que H2est un régulateur important avec des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques [7]. H2ont montré un effet anti-inflammatoire dans les macrophages activés par le LPS, selon Hong et al. [8], en inhibant la libération de cytokines pro-inflammatoires et en augmentant la libération de la cytokine anti-inflammatoire, qui pourrait être médiée par HO-1. Par la suite, certains chercheurs ont découvert que la réanimation avec une solution saline enrichie en hydrogène pouvait considérablement améliorer les lésions tissulaires et organiques, réduisant potentiellement les réponses inflammatoires et la SG en inhibant l'expression et l'activation de NF-κB [9]. H2était également capable d'inhiber l'expression de cytokines pro-inflammatoires au cours de l'inflammation et de réduire la surexpression précoce de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine (IL)- 1 , IL-6, IL-8 , IL-10 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) dans de nombreux modèles animaux [10]. Le réseau de médiateurs inflammatoires et de cellules effectrices inflammatoires et le déséquilibre entre les cytokines pro-inflammatoires et les cytokines anti-inflammatoires jouent un rôle important dans la survenue et la progression des maladies rénales. Ainsi, le traitement des maladies rénales inflammatoires du point de vue des cytokines pro-inflammatoires et des cytokines anti-inflammatoires peut être une voie intéressante pour des recherches plus approfondies sur le rôle de l'hydrogène dans la régulation et le maintien de l'homéostasie dans les maladies rénales inflammatoires.
La néphropathie diabétique (DN) est une complication grave du diabète sucré. Des troubles métaboliques peuvent survenir dans la DN et se manifester par une inflammation locale du rein pouvant entraîner une fibrose et un remodelage structurel de l'organe. Par conséquent, la lutte contre l'inflammation à médiation immunitaire est très importante pour le traitement de la DN [11]. Dans les IRA, telles que l'infarctus de l'artère rénale ou les lésions rénales à médiation par une toxine, les cellules immunitaires du rein sont activées. Les cellules épithéliales rénales endommagées activent les voies de réponse au stress, entraînant la sécrétion de cytokines et de facteurs vasoactifs, entraînant des dommages immunopathologiques [12]. L'hydrogène, en revanche, peut supprimer la production de substances immunoréactives [13]. Nous supposons que l'hydrogène a un avenir dans les maladies rénales immunologiques car il est étroitement lié à des effets antioxydants importants. Cependant, il n'existe actuellement aucune donnée clinique pour le confirmer. D'autres études sont nécessaires pour confirmer cette théorie.
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3. Régulation du stress ER
Le stress du réticulum endoplasmique (RE) se produit lorsqu'un stress pathologique induit une accumulation de protéines dépliées dans le RE. Zhao et al. [14] ont observé que l'hydrogène inhalé réduisait significativement les niveaux de protéines liées au stress du RE et atténuait les lésions tissulaires dans l'IRI myocardique. Plus tard, il a été constaté que le mélange de H2et O2pourrait inhiber le stress ER via le facteur d'initiation eucaryote eIF2 kinase-eIF2 localisé de type PKR alpha-activant le facteur de transcription 4 (PERK-eIF2 -ATF 4), enzyme nécessitant de l'inositol 1-X-box protéine de liaison 1 (IRE 1-XBP1) et voies ATF 6. Une étude sur la relation entre H2et le stress ER chez les rats avec IRI a révélé que H2réduit l'expression du facteur 2 associé au récepteur GRP78 et TNF [15], indiquant que les effets protecteurs de H2sur l'IRI myocardique sont liés à une diminution du stress du RE. En termes de maladie rénale, les études portant sur l'influence de l'hydrogène en tant que régulateur négatif du stress du RE sont rares ; cependant, nous considérons qu'il s'agit d'un futur axe de recherche intéressant.
4. Contrôle de la qualité des mitochondries
La voie de l'inflammasome induite par l'urate dans la néphropathie uratique implique l'entrée de cristaux d'urate dans les lysosomes intracellulaires, qui sont décomposés pour produire des ROS mitochondriaux, activant les inflammasomes NLRP3 [16]. La production excessive de ROS est due à la libération de calcium dans le RE, entraînant une dépolarisation mitochondriale et une perte de potentiel de la membrane mitochondriale. La dépolarisation mitochondriale conduit à la libération de plus de ROS dans les mitochondries. La régulation négative des ROS par l'hydrogène peut aider à maintenir la fonction mitochondriale [13, 17]. Actuellement, la régulation de la fonction mitochondriale à l'aide d'hydrogène n'a pas encore été rapportée dans le traitement des maladies rénales, mais cela pourrait être un domaine de recherche prometteur.
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Effets de H2sur la mort cellulaire
1. Anti-apoptose
L'apoptose est une forme de mort cellulaire programmée caractérisée par le rétrécissement cellulaire, la formation de corps apoptotiques, le caryorrhexis et la condensation de la chromatine. L'apoptose peut être induite par des voies endogènes et exogènes. H2joue un rôle anti-apoptotique en régulant à la hausse ou à la baisse les facteurs liés à l'apoptose. H2inhibe également l'expression des facteurs pro-apoptotiques lymphome à cellules B- 2-protéine X associée (Bax), caspase-3, -8 et -12, et régule à la hausse les facteurs anti-apoptotiques Lymphome à cellules B-2 (Bcl-2) et lymphome à cellules B extra-large (Bcl-xl) [18]. Il a été constaté que l'injection intrapéritonéale d'une solution riche en hydrogène 10 min avant le muscle squelettique en I/R pouvait réduire l'expression de la protéine apoptotique Bax et du cytochrome C (qui peut activer l'expression de la réaction en cascade de la caspase induite par la caspase), et augmenter l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, atténuant ainsi les lésions musculaires squelettiques après reperfusion [19]. D'autres chercheurs ont découvert que l'injection intrapéritonéale d'une solution riche en hydrogène peut augmenter de manière significative le taux de survie des lambeaux cutanés, ce qui est lié à la régulation de la voie ASK-1/JNK et du rapport Bax/Bcl-2 [20]. Cependant, le mécanisme exact de l'effet anti-apoptotique de l'hydrogène dans les maladies rénales n'est pas complètement clair.
2. Autophagie
L'autophagie est un mécanisme important pour le maintien de l'homéostasie cellulaire et favorise l'utilisation de l'énergie [21]. L'autophagie a un impact significatif sur la fonction rénale et l'homéostasie. Dans des études rénales sur des animaux adultes, il a été constaté que l'autophagie affecte différents types de cellules rénales pour aider à maintenir la pathologie rénale et l'homéostasie [22]. Une autophagie excessive ou un stress lié à l'autophagie peut aggraver les lésions inflammatoires des tissus et des organes. Lorsque les agrégats de protéines deviennent toxiques, l'autophagie est activée et une fois qu'une autophagie excessive cause des lésions tissulaires, l'autophagie est bloquée. H2 semble jouer un rôle régulateur [7]. Guan et al. [23] ont révélé que H2 était capable d'améliorer les lésions rénales induites par l'hypoxie intermittente chronique (CIH) en diminuant le stress du RE et en activant l'autophagie en inhibant l'activation de p38 dépendante de l'OS et de JNK MAPK. Cependant, des essais cliniques et sur des animaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer davantage les mécanismes sous-jacents.
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3. Pyroptose
La définition de la pyroptose a été proposée pour la première fois en 2012. Elle s'accompagne d'une accumulation d'oxygène lipidique réactif catalysée par le fer, de l'apoptose cellulaire, de la nécrose et de l'autophagie [24]. Ces dernières années, il a été prouvé que la pyroptose joue un rôle important dans la survenue et le développement de l'IRA [25, 26], de la fibrose rénale [27], de la polykystose rénale [28] et du carcinome à cellules rénales [24, 29]. Puisqu'il existe un chevauchement considérable entre la régulation de l'hydrogène et les voies de pyroptose, nous avons émis l'hypothèse que l'hydrogène pourrait jouer un rôle dans le traitement des maladies rénales en régulant les voies de pyroptose. Il y a très peu de recherches sur ce sujet, donc des recherches supplémentaires peuvent être nécessaires pour confirmer cette hypothèse.
4. Ferroptose
La ferroptose est morphologiquement, biochimiquement et génétiquement distincte de l'apoptose, de l'autophagie et de diverses formes de nécrose. Elle se caractérise par l'accumulation dépendante du fer de ROS et de peroxydation lipidique, et elle peut être supprimée par des chélateurs du fer, des antioxydants lipophiles et des inhibiteurs de la peroxydation lipidique [24]. Une étude récente [30] a montré que HMGB1 est un nouveau régulateur de la ferroptose via la voie RAS-JNK/p38. Yu et al. [31] ont démontré que le traitement par H2sous forme de gaz réduit les niveaux de HMGB1. Par conséquent, nous supposons que H2peut être un agent médicamenteux potentiel pour les maladies rénales. La ferroptose est une forme de régulation dépendante du fer de la mort cellulaire non apoptotique, qui contribue aux dommages dans les modèles d'IRA. HO-1, source potentielle de fer intracellulaire, est une enzyme cytoprotectrice induite par le stress cellulaire.
En raison de ses propriétés anti-apoptotiques et anti-inflammatoires [32], il a un effet protecteur sur l'IRA. L'activité HO-1 peut être augmentée par l'hydrogène. Une étude récente [32] a démontré que les cellules épithéliales rénales déficientes en HO-1- étaient plus sensibles à la ferroptose, indiquant que le fer libre produit par HO-1 ne favorise pas la ferroptose elle-même, et HO-1 a un effet anti-ferroptose. Bien que les mécanismes à l'origine de l'effet de l'hydrogène sur la ferroptose n'aient pas encore été entièrement clarifiés, cela pourrait ajouter de nouvelles orientations à la recherche de traitements pour les maladies rénales.
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