(Partie I) Potentiel pharmacologique prospectif du resvératrol pour retarder le vieillissement des reins
Mar 23, 2022
Résumé:Le vieillissement est une partie inévitable de la vie. Plus nous vieillissons, plus nous devenons sensibles à diverses complications et dommages aux organes vitaux, y compris lereins. Les médicaments existants pourmaladies rénalessont pour la plupart d'origine synthétique; ainsi, les composés naturels aux effets secondaires minimes suscitent un intérêt croissant de la part de la communauté scientifique et des sociétés pharmaceutiques. Une recherche documentaire a été effectuée pour recueillir des informations de recherche publiées sur les effets du resvératrol survieillissement des reins. Récemment, le resvératrol est apparu comme un agent anti-âge potentiel. Ce polyphénol polyvalent exerce ses effets anti-âge en intervenant dans diverses pathologies et systèmes de multi-signalisation, notamment la sirtuine de type 1, la protéine kinase activée par l'AMP et le facteur nucléaire-κB. Les chercheurs tentent de comprendre les mécanismes détaillés et les interventions possibles médiées par le resvératrol dans des voies divergentes au niveau moléculaire. Cette revue met en évidence (i) les facteurs causals impliqués dansvieillissement des reinset les aspects thérapeutiques du resvératrol, et (ii) l'efficacité du resvératrol pour retarder le processus de vieillissement de laun reintout en minimisant tous les effets secondaires possibles.
Mots clés:antioxydant; anti-âge; AKI; MRC ; vieillissement des reins; resvératrol; un rein
CISTANCHE AMÉLIORERA LES MALADIES RÉNALES/RÉNALES
IntroductionLa population âgée connaît une croissance exponentielle dans le monde [1]. Récemment, le vieillissement en bonne santé a été considéré comme un problème critique en raison de l'augmentation de la population âgée. Le risque demaladie du reinparmi les personnes âgées a augmenté.Un reinle vieillissement est associé à des comorbidités liées à l'âge. Bien que le mécanisme moléculaire détaillé qui sous-tend le vieillissement rénal ne soit pas encore connu, leslésion rénale(IRA) et chroniquemaladie du rein(CKD) partagent de nombreuses similitudes phénotypiques avec le vieillissement, notamment la sénescence cellulaire, l'inflammation, la fibrose, la raréfaction vasculaire, la perte de glomérules et le dysfonctionnement tubulaire [2,3]. L'interruption du cycle cellulaire entraîne l'accumulation de tissus sénescents dans plusieurs organes, y compris leun rein,avec l'âge avancé [4]. La transformation stable de la structure rénale et de ses fonctions chez les personnes âgées présente une réduction significative du nombre de glomérules (responsables de la néphrosclérose), du volume cortical, du débit de filtration glomérulaire (DFG) et des kystes rénaux multiples [3,5,6]. Le vieillissement prématuré et un taux de mortalité élevé sont exacerbés par une inflammation entraînant des dysfonctionnements ou des maladies multiviscérales [7]. Ainsi, les mécanismes associés aux maladies rénales peuvent aider à comprendre les voies moléculaires impliquées dansvieillissement des reins. Dans le même temps, un schéma thérapeutique prometteur est nécessaire de toute urgence pour normaliser les problèmes liés à l'âge, y compris le vieillissement des reins [3]. Le resvératrol (3,40,5-trihydroxy-trans-stilbène), un composé phénolique polyvalent présent dans divers fruits, en particulier les raisins rouges et les légumes, possède des effets anti-âge et peut ainsi favoriser la durée de vie en modulant les caractéristiques importantes du vieillissement, par exemple, l'inflammation, le stress oxydatif et la fibrose, l'angiotensine II (Ang II), la sénescence cellulaire, l'attrition des télomères, le dysfonctionnement mitochondrial, l'angiogenèse et l'agrégation plaquettaire [8-11]. Le resvératrol a tendance à empêcher les cellules de vieillir et inhibe le développement du phénotype sécrétoire associé à la sénescence [12]. La restriction calorique (CR) et le resvératrol possèdent des propriétés anti-âge similaires en prolongeant la durée de vie [13]. De plus, dans un modèle de sénescence cellulaire de cellules IMR -90, 10 µM de resvératrol ont diminué plus efficacement la sénescence et l'apoptose cellulaires que la CR [13]. Ces résultats indiquent que le resvératrol pourrait être une thérapie anti-âge alternative potentielle. En outre, plus de 244 essais cliniques, ainsi que 27 expériences en cours, ont étudié l'innocuité et l'efficacité du resvératrol ainsi que ses fonctions pléiotropes. Il est signalé comme sûr jusqu'à des doses de 5 g/jour et présente un potentiel thérapeutique contre divers cancers, le diabète, l'obésité, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales, les maladies inflammatoires, la maladie d'Alzheimer, etc. [14-16]. Nihei et ses collègues ont rapporté que le traitement au resvératrol par voie orale améliore les paramètres cliniques du syndrome néphrotique, notamment la protéinurie et l'hypoalbuminémie, et la dyslipidémie normalisée chez le rat [17]. Il a été démontré que le resvératrol atténue l'IRA en régulant les mécanismes antioxydants et anti-inflammatoires chez le rat [18,19]. Récemment, les avantages pour la santé du resvératrol pour le traitement de diverses maladies rénales ont été examinés [20-22]. Compte tenu de son potentiel pharmacologique à travers les systèmes de l'organisme et diverses conditions, nous discutons ici principalement des perspectives du resvératrol dans la prise en charge thérapeutique du vieillissement rénal et de ses anomalies associées.
2. MéthodesUne recherche dans la littérature a été effectuée pour recueillir des informations de recherche publiées sur les effets du resvératrol surun reinvieillissement à partir de bases de données en ligne disponibles, telles que PubMed, Google Scholar et Scopus, en utilisant les mots-clés «resvératrol sur les maladies rénales» et resvératrol sur le processus de vieillissement dans leun reintels que le raccourcissement des télomères, les dommages à l'ADN, les dommages mitochondriaux de sénescence cellulaire, le stress du réticulum endoplasmique (stress ER), le dysfonctionnement de l'autophagie, le stress oxydatif, l'inflammation, la fibrose, l'allongement de la durée de vie, la restriction calorique et la modulation épigénétique ». Tous les chiffres ont été générés à l'aide de BioRender.com (consulté le 31 juillet 2021).
3. Effets pharmacologiques du resvératrol sur les maladies rénalesLes patients qui ont des antécédents d'IRA peuvent développer une IRC progressive [23]. L'IRC se caractérise par des dommages mitochondriaux, un stress du RE, un dysfonctionnement de l'autophagie, un stress oxydatif, une inflammation et une fibrose. Les effets protecteurs du resvératrol sur diverses maladies rénales, telles que l'IRA et l'IRC, in vitro et in vivo ont été rapportés [20] et sont maintenant résumés ci-dessous.
3.1. Lésion rénale aiguëL'IRA est une maladie rénale courante généralement associée à un taux de mortalité accru [24,25]. Une fonction glomérulaire et un débit urinaire réduits sont les principaux signes de l'IRA [26]. La gravité de cette maladie peut être estimée grâce à une étude démontrant qu'un pourcentage alarmant de personnes (16,9 % contre 31,0 % dans les pays occidentaux) souffrent de cette maladie [27].
CISTANCHE AMÉLIORERA LA DIALYSE RÉNALE/RÉNALE
De nombreuses études ont montré que des composés, tels que le resvératrol, peuvent nous fournir un large éventail d'options thérapeutiques pour agir contre divers facteurs liés à différentes maladies [28,29]. Chez l'homme, le resvératrol a prouvé sa puissance contre l'IRA en inhibant la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) [30]. Des nanoparticules chargées de resvératrol pourraient prévenir les lésions rénales induites par l'ischémie/reperfusion (I/R) dans un modèle de rat [31]. Une autre étude sur des lapins a montré que le resvératrol réduisaitun reinhypoxie, dysfonctionnement mitochondrial et apoptose des cellules tubulaires rénales [32]. Le resvératrol s'est également avéré être un agent efficace pour réguler à la baisse le facteur de nécrose tumorale (TNF-&x), l'interleukine (IL) -1 etlésion rénaleexpression de la molécule (KIM)-1 dans l'IRA [33]. Le resvératrol pourrait diminuer le taux de mortalité des rats septiques et atténuer l'IRA en soulageant le stress du RE, en inhibant l'activation de la voie NF-κB et en atténuant la réponse inflammatoire [34]. Toutes ces études indiquent que le resvératrol peut être un agent potentiel pour lutter contre l'IRA. Une étude in vitro a montré que le resvératrol augmentait la viabilité cellulaire tout en réduisant la phosphorylation du facteur nucléaire-κB (NF-κB) et la production de facteurs inflammatoires en réponse au lipopolysaccharide (LPS), et réduisait les dommages au rein humain induit par la tunicamycine 2 (HK-2) en inhibant l'activation de l'enzyme 1 (IRE1) nécessitant l'inositol [35]. Alors que le resvératrol réduisait les ROS et l'apoptose mitochondriales induites par le cadmium, il augmentait la biogenèse mitochondriale ainsi que la viabilité cellulaire dans les cellules épithéliales rénales TCMK-1 [36]. De plus, le resvératrol a diminué la production de ROS intracellulaire induite par l'ochratoxine A (une néphrotoxine) et les dommages cellulaires dans les cellules HEK293 [37]. Cependant, une enquête détaillée est nécessaire pour élucider un mécanisme précis d'action du resvératrol dans l'IRA.
3.2. Maladie rénale CromiqueL'IRC est connue pour altérer la fonction et la structure régulières du rein, généralement de manière irréversible [38]. Plusieurs conditions, telles que le diabète, l'hypertension, la protéinurie, la clairance réduite des cytokines et les infections chroniques, sont les facteurs de risque les plus courants de l'IRC[39-4l]. Il a été démontré que le resvératrol augmente l'expression de l'annulaire musculaire 1 (MuRF1) et inhibe la phosphorylation de NF-xB dans un modèle in vivo de MRC [42]. Il existe un lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et la pathogenèse de la MRC. Il a été démontré que le resvératrol joue un rôle important dans la récupération de l'IRC en améliorant la fonction mitochondriale grâce à un mécanisme qui implique la préservation de la perte potentielle de la membrane mitochondriale, l'amélioration du niveau d'ATP, la réduction de la génération de ROS et la facilitation de la phosphorylation oxydative chez les rats néphrectomisés I3]. Les nanoparticules de resvératrol pourraient être un meilleur candidat pour prévenir l'IRC grâce à l'atténuation du domaine pyrine de la famille NLR contenant l'inflammasome 3 (NLRP3) [44].
Les personnes souffrant d'IRC peuvent éprouver une fonction réduite de défense antioxydante en raison d'une consommation réduite de vitamines et de minéraux antioxydants, tels que la vitamine C et le sélénium. En raison de sa capacité antioxydante, le resvératrol a la capacité de combattre l'IRC[45A6]. La consommation de vin blanc et d'huile d'olive a réduit les biomarqueurs plasmatiques de l'IRC, suggérant un effet anti-inflammatoire possible sur les patients atteints d'IRC [47]. Une étude a rapporté que le resvératrol réduisait efficacement le degré de lésions tubulaires rénales chez les rats fibrotiques induits par une obstruction urétérale unilatérale [48]. Le ptérostilbène, un analogue du resvératrol, prévient la fibrose rénale et la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) chez la souris [A9]. Toutes ces preuves suggèrent que le resvératrol peut agir comme un agent potentiel contre l'IRC.
Dans les cellules HK-2, le resvératrol a réduit le stress oxydatif induit par le glucose (tel que les niveaux de MDA et de ROS) en augmentant la superoxyde dismutase (SOD) et la catalase [50]. De plus, le resvératrol a réduit l'EMT induite par le facteur de croissance transformant (TGF-) dans les cellules HK-2 de manière dose-dépendante [51]. Le resvératrol a diminué les lésions cellulaires induites par le cisplatine et l'apoptose dans les cellules tubulaires proximales de souris [52. Le resvératrol a inhibé les cytokines inflammatoires induites par l'oxalate, la colonisation et le niveau de protéine hyaluronane tout en augmentant plusieurs activités enzymatiques antioxydantes dans les cellules épithéliales rénales humaines [53].
CISTANCHE AMÉLIORE L'INFECTION RÉNALE/RÉNALE
Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) est un puissant stimulant de la prolifération des cellules mésangiales et est impliqué dans la pathogenèse de la glomérulonéphrite [54]. Le traitement des cellules mésangiales avec le resvératrol a inhibé la prolifération cellulaire induite par le PDGF en régulant PI3K, Akt, ERK1/2 et c-Src [54]. Dans les podocytes, le resvératrol a réduit le stress mitochondrial induit par le glucose élevé, la production de ROS mitochondriales, les dysfonctionnements mitochondriaux et l'apoptose [55]. Dans les cellules HEK293, le resvératrol a réduit les marqueurs de vieillissement induits par le glucose élevé, tels que la -galactosidase, tout en augmentant la SIRT1 et la thiorédoxine [56 ].Cependant, une exposition à long terme （72 h） à des doses élevées（40-80 μM） de resvératrol a augmenté les taux de ROS mitochondriales, de protéines fibrotiques et apoptotiques, tout en réduisant les protéines anti-apoptotique et la fonction mitochondriale chez HK{{4} } cellules [51]. Étant donné que des niveaux plus élevés de ROS provoquent une explosion de ROS entraînant des dommages mitochondriaux [57], des niveaux plus élevés de ROS induits par le resvératrol à haute dose dans les mitochondries peuvent augmenter les dommages mitochondriaux dans les cellules. De plus, le resvératrol à fortes doses (50 à 75 µM) a augmenté les effets inflammatoires médiés par le NF-κB dans les cellules mésangiales traitées à l'IL-1 ou au TNF- -et les cellules LLCPK1 tubulaires proximales du rein [58]. Cependant, compte tenu des doses critiques de resvératrol pour induire des effets protecteurs ou cytotoxiques, des recherches substantielles sont nécessaires pour écarter les effets controversés causés par le traitement au resvératrol et pour recommander une utilisation clinique.
4. Effets pharmacologiques du resvératrol sur les biomarqueurs du vieillissement dans le reinLe resvératrol possède une vaste gamme d'avantages dans divers organes, y compris le cerveau, le foie, le cœur, les poumons et le pancréas, conférant des repères anti-âge [14-16] (indiqué dans le tableau ]). Il possède également divers repères anti-âge dans le rein [20-22] (indiqué dans le tableau 2). Les propriétés anti-âge du resvératrol ont été revues [59]. Un nombre croissant de preuves suggèrent que le resvératrol exerce ses effets protecteurs contre le vieillissement des reins en régulant le système rénine-angiotensine (SRA) et en atténuant l'inflammation, le stress oxydatif et la sénescence cellulaire J10,1ll. Les avantages pour la santé du resvératrol sur les cellules épithéliales rénales, le corpuscule rénal, les fibroblastes rénaux et les cellules cancéreuses rénales, même au niveau moléculaire, à la fois in vivo et in vitro, ont été rapportés [20]. Le potentiel pharmacologique du resvératrol contre certains facteurs plausibles (tels que le raccourcissement des télomères, la sénescence cellulaire par des dommages à l'ADN, le dysfonctionnement mitochondrial, le stress du RE et le dysfonctionnement de l'autophagie, le stress oxydatif, l'inflammation et la fibrose, comme le montre la figure 1) responsables du vieillissement des reins sont délimités dans cette section.
4.1. Raccourcissement des télomèresThe 6-bp recurred sequence, TTAGGG, which is known as the telomere, constructs the end of each mammal's chromosome. Mitotic cell division is a fundamental process, and during each cycle of division, almost 50-200 bp telomeric sequences tend to be eroded due to the"end replication problem", causing telomere shortening [89, The mechanism of limiting transcription by DNA polymerase is associated with replicative senescence, apoptosis, cancer, and CKD [90,91]. Thus, the telomeric length is considered to be a probable biomarker of kidney aging [92]. The most consolidated telomerase function having unlimited replicative dynamics is demonstrated in human cancers[91,93]. Telomeric shortening is ultimately responsible for significant changes in the kidney, such as decreases in GFR, urinary concentration, urinary acidification, kidney mass, and blood flow [o4.951. A critically short telomere evokes cell-cycle inhibitor p21 and CDKIs, which play a crucial role in arresting the cell cycle progression, resulting in apoptosis of kidney cells [96,97]. An inhibitory protein named p16INK4a is responsible for inhibiting the activity of CDK4 and CDK6 [96]. The manifestations of p21 and p16INK4a become exacerbated by activation of p53, with serious impacts on vital organs, such as the kidneys, in the elderly population [98]. The propensity to shortening of the telomeres is commensurate to kidney aging, along with aging in most other organs, tissues, and cells, including the lung, pancreas, liver, muscle, hepatocytes, intestinal epithelial cells, peripheral blood cells, lymphocytes, and vascular endothelial cells [99,100]. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme (TERT)that adds repetitive sequences to telomeres in dividing cells to prevent the telomeres from shorteningJ101]. In CKD patients, the lowest levels of telomerase activity (TLMA) and TERT expression were detected, while they had the highest IL-6 and C-reactive protein (CRP) levels [102]. Resveratrol activates telomerase activity in epithelial [103] and endothelial progenitor cells [104]. Direct modulation of p53 by resveratrol has also been observed [52]. Resveratrol treatment promoted p53 deacetylation and thereby attenuated cisplatin-induced kidney apoptosis and improved the GFR [52]. However, in cancer, most cancer cells with limitless proliferative capacity protect their telomeres by expressing high TLMA. Resveratrol at higher concentrations (>2,5 ug/mL) a induit une régulation négative importante et dépendante de la concentration de TLMA dans les lignées cellulaires de carcinome, avec une inhibition de 100 % à 40 ug/mL 【105. En outre, le resvératrol s'est également avéré efficace pour réguler négativement l'expression de la protéine h-TERT dans les cellules de carcinome épidermoïde humain A431 [106].
4.2. Sénescence cellulaire et dommages à l'ADNL'accumulation aberrante de cellules sénescentes chroniques en réponse à une signalisation prolongée favorisant la maladie rénale est également liée au déclin de la fonction rénale lié à l'âge [107]. La sénescence cellulaire est un état où la différenciation et la prolifération cellulaires sont inhibées. Les dommages à l'ADN sont un médiateur omniprésent à la fois pour la retraite réplicative qui est provoquée par la sénescence cellulaire prématurée et le raccourcissement des télomères induit par divers facteurs pathogènes, tels que le stress oxydatif, les mutations et l'échec des mécanismes de réparation de l'ADN [108]. Dans le rein, les cellules sénescentes arrêtées G1- et G2- s'accumulent avec l'âge et les maladies rénales []. Un signal persistant de réponse aux dommages à l'ADN (DDR) est fourni par les cellules sénescentes pour déclencher l'arrêt ciblé. L'activation de la DDR affecte également la chromatine de l'ADN endommagé et l'ensemble du génome [109]. De plus, la pathogenèse de l'athérosclérose est exacerbée par l'interféron gamma （IFN-）, ce qui entraîne la promotion d'une sénescence cellulaire rapide suite au déclenchement de ap 53-dominait la voie des dommages à l'ADN[110]. Le stress oxydatif agit comme un catalyseur dans le processus de sénescence cellulaire, et cette situation entraîne des lésions rénales, qui finissent par se transformer en vieillissement des reins.
La septicémie est un état d'homéostasie inflammatoire perturbée provoquant une défaillance de plusieurs organes, où le traitement au resvératrol est destiné à atténuer les dommages oxydatifs de l'ADN [78.111] Le traitement au resvératrol atténue la dérégulation des régulateurs impliqués dans le cycle cellulaire et les voies de sénescence [112]. De plus, le traitement au resvératrol empêche la sénescence cellulaire induite par une forte teneur en glucose (-galactosidase) dans les reins [113]. L'administration de resvératrol a entraîné une dérégulation des régulateurs impliqués dans le cycle cellulaire et les voies de sénescence, tels que la kinase dépendante de la cycline (CDK4 et 6), la cycline D1, p21 et p16, conduisant à la sénescence au lieu de l'apoptose dans le cancer gastrique in vivo et in vitro [ 112].
4.3. Dommages mitochondriauxLes mitochondries sont considérées comme des organites hautement dynamiques car elles ont de nombreuses fonctions au sein d'une cellule [114]. Les dommages mitochondriaux ont un impact significatif sur la fonction rénale. Bien que les ROS mitochondriaux jouent un rôle protecteur jusqu'à un certain niveau, ils peuvent provoquer un dysfonctionnement mitochondrial et des dommages cellulaires après avoir dépassé la limite [115]. Le taux de mutation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) est 10 à 1000 fois plus élevé que celui de l'ADN chromosomique. Les stimuli exogènes (UV, analogue de base, ROS et autres) et endogènes (rupture simple ou double brin, mésappariement dans la paire de bases) peuvent causer des dommages à l'ADNmt[116]. Ainsi, une option thérapeutique potentielle pouvant améliorer la condition mitochondriale est nécessaire pour traiter les maladies rénales [117].
Le resvératrol préserve l'intégrité mitochondriale et améliore l'autophagie en inhibant les signaux de dommages aux mitochondries tels que la production d'IL -1 dérivée de l'inflammasome NLRP3 et la pyroptose dans les macrophages [84]. Le resvératrol favorise la fuite de l'ADNmt des ROS en réduisant les niveaux cellulaires de H, O et [118, 119]. Le resvératrol augmente l'expression des protéines impliquées dans la chaîne de transport des électrons, le contenu mitochondrial et les marqueurs de la biogenèse mitochondriale [118]. De plus, il a été démontré que le resvératrol active l'autophagie pour atténuer le dysfonctionnement mitochondrial et l'apoptose [73]. L'administration de resvératrol améliore la fonction mitochondriale dans les reins grâce à la régulation à la hausse de la sirtuine de type 1 (SIRT1) et à la désacétylation de la PGC-1, qui constituent l'un des mécanismes de protection rénale les plus importants du resvératrol [43].
4.4. Stress aux urgencesLe rôle du stress du RE est commun à plusieurs affections rénales, notamment la fibrose rénale, les glomérulopathies, la glomérulonéphrite primaire, la néphropathie diabétique, etc. le stress induit l'apoptose des cellules rénales, entraînant des lésions rénales [120-122]. Le stress des vacances est un facteur contributif qui implique un déséquilibre de l'homéostasie des protéines et une modification post-traductionnelle des protéines dans le rein qui conduit au stress du RE [123]. Même une autophagie ou une micro-autophagie légèrement diminuée accélère l'inflammation et le stress du RE dans le tissu adipeux avec le vieillissement [124]. Le mécanisme impliqué dans le stress ER dans le rein est lié à une chaîne / pool complexe de réseaux de signalisation de stress, où plusieurs paramètres, tels que le stress oxydatif, la voie Akt et les altérations lipidiques et épigénétiques, rendent le rein sensible au stress hypoxique [125 ]. De plus, les mécanismes de signalisation redox impliqués dans la cascade de ROS sont exacerbés par le stress ER, qui non seulement provoque des lésions rénales, mais entraîne également de multiples troubles chez l'homme [126].
À la recherche d'une solution, en raison de thérapies limitées basées sur des mécanismes ciblant les maladies rénales / le vieillissement, la modulation du stress ER à l'aide de régimes pharmacologiques pourrait être une option / approche prometteuse [121, 127]. En dehors de cela, l'inactivation des protéines exprimant le stress du RE, par exemple le réticulon 1 (RTN1), pourrait contribuer à stopper le stress tout en minimisant les risques rénaux [128]. De plus, le resvératrol, en tant que traitement naturel, a démontré un effet bénéfique pour soulager le stress du RE et améliorer ainsi la fonction rénale et les lésions des cellules tubulaires [35]. Il a été prouvé que le resvératrol réduit les niveaux de facteurs liés au stress ER, qui à leur tour atténuent les protéines urinaires, la glycémie, les lésions rénales et l'IRA ainsi que le taux de mortalité [34]. Le resvératrol protège même contre le stress ER et la néphrotoxicité induits par le cadmium (Cd) [129]. De plus, le stress ER induit par H, O 2- est également atténué par un traitement au resvératrol en améliorant l'équilibre redox dans les cellules épithéliales mammaires bovines [130].
