Partie Ⅲ Mécanismes moléculaires et potentiel thérapeutique de - et - asarone dans le traitement des troubles neurologiques

4. Effets de - et -Asarone sur la neuroinflammation

La microglie est située dans tout le SNC et joue un rôle important dans la clairance des neurones endommagés, la prévention des infections, la défense contre les organismes étrangers et la réparation des tissus [140]. L'activation microgliale est le principal initiateur des réponses neuro-inflammatoires, et la microglie peut être activée par la présence d'agents pathogènes, de lésions tissulaires, d'infections, de blessures ou de neurotoxines. L'activation microgliale conduit à la libération de divers oxydants, dont les ROS et les RNS, en plus de l'induction de facteurs inflammatoires, tels que les cytokines pro-inflammatoires, les chimiokines et les molécules neurotoxiques, déclenchant des réponses neuro-inflammatoires qui contribuent à la mort des cellules neuronales et favorisent la progression de neurodégénérescence [141,142]. Par conséquent, l'inhibition de la libération de cytokines pro-inflammatoires par l'activation microgliale a été explorée comme une intervention thérapeutique efficace pour atténuer les troubles neurologiques [143-145].

Les métabolites secondaires d'origine végétale dotés de fortes capacités antioxydantes peuvent réduire la prévalence des troubles neurologiques liés à l'âge associés à une inflammation accrue [146,147]. Des expériences in vitro et in vivo ont montré qu'en atténuant l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale (TNF)- , l'interleukine (IL)-6 et l'IL-1 , empêchant la formation d'inflammasomes ou induisant l'expression de molécules anti-inflammatoires et antioxydantes neuroprotectrices, - et - l'asarone peut exercer des effets neuroprotecteurs dans divers troubles neurologiques [78,82] (Figure 2). Par exemple, dans le modèle d'épilepsie chez le rat induit par la pilocarpine, le traitement à l'-asarone a atténué les déficits cognitifs et réduit la neuroinflammation et l'activation microgliale via une réduction de l'activation de NF-κB [148]. Le traitement avec -asarone a également supprimé la production de cytokines pro-inflammatoires et atténué la réponse neuro-inflammatoire stimulée par le LPS dans les cellules microgliales cultivées primaires. Le traitement avec -asarone a en outre inhibé l'activation de la réponse inflammatoire en réduisant significativement la dégradation des inhibiteurs de NF-κB IκB- et IκB- et en régulant la transcription de NF-κB à la fois dans les cellules microgliales cultivées primaires in vitro et dans un épileptique induit par la pilocarpine in vivo. modèle de rat [148] (Figure 2). Dans le modèle murin de PD induit par MPTP, le traitement par -asarone a réduit de manière significative l'activation microgliale et la neuroinflammation dans le cerveau [25]. Des études in vitro ont révélé que le traitement par -asarone atténue de manière significative la régulation à la hausse des réponses neuro-inflammatoires stimulée par le LPS, réduit la production de cytokines pro-inflammatoires et inhibe l'activation de NF-κB en bloquant la dégradation de l'inhibiteur de NF-κB IκB- dans BV{{38} } cellules microgliales [25] (Figure 2). Dans le modèle de souris transgénique APP/PS1 induit par A 1-42- de la maladie d'Alzheimer, l'administration orale d'-asarone a significativement diminué les niveaux de cytokines pro-inflammatoires et réduit l'expression de la protéine acide fibrillaire gliale de la protéine marqueur microgliale, atténuant la neuroinflammation [28] . De même, dans un modèle de rat d'une lésion de la moelle épinière, l'administration orale d'-asarone a réduit de manière significative les niveaux d'IL-1, IL-6, TNF-, l'oxyde nitrique synthase inductible, la protéine chimiotactique des monocytes 1 ( MCP-1), et la protéine inflammatoire des macrophages 2, alors que les taux de médiateurs anti-inflammatoires IL-4, IL-10 et l'arginase 1 ont augmenté 24 h après une lésion de la moelle épinière [149] . De plus, l'analyse immunohistochimique a révélé que le traitement par -asarone réduisait efficacement la neuroinflammation et la gliose réactive et augmentait l'expression des marqueurs macrophages M2 et l'angiogenèse [149].

Dans le modèle cellulaire BV-2 stimulé par le LPS, le traitement par -asarone a diminué les niveaux d'ARNm et de protéines de MCP-1, modulé la dynamique morphologique microgliale et réduit le nombre de microglies activées et d'extrémités de processus microgliales tout en favorisant neurogenèse [150]. Dans un modèle murin de schizophrénie chronique induite par MK-801, le traitement par -asarone a amélioré les fonctions cognitives et la plasticité synaptique, en partie en supprimant l'activation microgliale et en régulant à la baisse la réponse inflammatoire médiée par la microglie [86]. De même, dans une étude in vitro, un traitement à l'-asarone dans des cellules PC12 induites par A 1–42-a réduit les niveaux d'IL-1 et de TNF-, a inhibé l'activité de NF-κB et a régulé à la baisse la phosphorylation de signaux extracellulaires régulés. kinase (ERK), p38 et kinase N-terminale c-Jun (JNK) [100].

Prises ensemble, une quantité substantielle de données in vitro et in vivo mettent en évidence le potentiel de - et -asarone en tant qu'agents thérapeutiques prometteurs contre les troubles neurologiques en raison de leurs propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires et de leur capacité à réguler négativement la voie NF-κB.

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5. Effets de - et -Asarone sur la neurogenèse, le métabolisme des neurotransmetteurs et la mort des cellules neuronales

Les facteurs neurotrophiques (NTF), tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF), jouent un rôle central dans la survie, la croissance, le développement fonctionnel et la plasticité des acides glutamatergique et -aminobutyrique. synapses (GABA)ergiques. Les NTF modulent la différenciation neuronale, influençant la neurotransmission sérotoninergique et dopaminergique [151–153]. En conséquence, le BDNF et le GDNF ont été identifiés comme des cibles thérapeutiques potentielles dans les maladies neurodégénératives, et des études précliniques ont rapporté les effets bénéfiques de l'administration de BDNF et de GDNF dans des modèles de MP [154-158]. Cependant, ces NTF essentiels ne peuvent pas traverser la BHE, empêchant les NTF directement administrés aux patients d'atteindre les neurones endommagés dans le cerveau. Les métabolites secondaires d'origine végétale qui peuvent traverser la BHE peuvent cibler directement ces mêmes récepteurs neurotrophiques, activant potentiellement la biogenèse neuronale du BDNF et du GDNF [98,159].

Il a été rapporté que l'asarone augmentait les niveaux de kinase B (TrkB) liée à la tropomyosine, de type récepteur BDNF, et activait la voie ERK, déclenchant des effets de type antidépresseur, améliorant le taux de survie des motoneurones cultivés et réduisant considérablement l'apoptose taux de neurones hippocampiques [160]. Fait intéressant, dans les astrocytes de rat en culture et les cellules PC12, le traitement - et -asarone a significativement favorisé l'expression et la sécrétion de NTF, tels que le facteur de croissance nerveuse (NGF), le BDNF et le GDNF, de manière dose-dépendante [43, 74]. De plus, l'application de l'inhibiteur de la protéine kinase A (PKA) H89 à des astrocytes en culture a partiellement bloqué - et - l'expression de NTF induite par l'asarone, suggérant l'implication de la signalisation PKA dans cet effet [43] (Figure 2). De plus, le traitement par -asarone induit l'expression du BDNF et du GDNF et exerce des activités neuroprotectrices via les voies de signalisation ERK/AMPc dans les modèles in vitro et in vivo [100,161]. La monoamine oxydase (MAO), une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe, est principalement responsable de l'homéostasie des neurotransmetteurs monoamines (épinéphrine, noradrénaline, sérotonine et DA) dans le cerveau et régule les voies de signalisation impliquées dans la survie et la mort des neurones [162]. La MAO existe sous deux formes, appelées MAO-A et MAO-B. Les inhibiteurs de la MAO-A ont des activités anxiolytiques et antidépressives, tandis que les inhibiteurs de la MAO-B, tels que la rasagiline et la sélégiline, activent les voies neuroprotectrices [163]. Il a été constaté que la co-administration d'asarone et de lévodopa diminue l'activité de la MAO-B, augmentant les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques [164].

Les effets bénéfiques de - et -asarone sur la perte neuronale dopaminergique ont été associés à des niveaux accrus de DA, à la fois in vitro et in vivo. En plus des divers mécanismes potentiels qui contribuent à la prévention de la mort des cellules dopaminergiques, comme décrit ci-dessus, il a été démontré que la co-administration d'-asarone et de lévodopa (L-DOPA) augmente les taux striataux et plasmatiques de DA et de métabolites de DA , y compris l'acide 3,4- dihydroxyphénylacétique (DOPAC), l'acide homovanillique (HVA) et la 5-hydroxytryptamine (5-HT). Des métabolites DA élevés ont également été observés dans les régions corticales et hippocampiques [164–166]. Des niveaux accrus de DA ont été associés à l'amélioration des performances comportementales des modèles de PD induits par l'OHDA chez le rat [164]. De même, il a été démontré que le traitement par -asarone augmentait les niveaux du métabolite DA DOPAC dans le striatum d'un modèle murin de PD induit par MPTP [25]. Le traitement par -asarone chez les rats induits par l'OHDA 6- a entraîné une augmentation significative des niveaux de DOPAC, HVA et du métabolite de la sérotonine 5- acide hydroxy indole acétique dans le striatum, accompagné d'une amélioration des performances motrices [89].

On a également constaté que le traitement à l'asarone atténuait les troubles d'apprentissage et de mémoire chez les ratons et les rats adultes dans un modèle de retard de développement induit par le plomb chronique (Pb), sauvant partiellement les capacités d'apprentissage et de mémoire [167]. Fait intéressant, une étude antérieure a suggéré que les changements dans les niveaux d'acides aminés dans la MA, en particulier le déséquilibre entre les niveaux de glutamate et de GABA, sont des facteurs clés contribuant aux lésions neuronales et aux troubles de la mémoire [168,169]. De plus, dans un modèle murin de démence induite par l'éthanol, l'administration d'-asarone a pu maintenir l'équilibre entre le glutamate et le GABA dans l'hippocampe, améliorant ainsi les capacités d'apprentissage et de mémoire [79]. En conséquence, en plus des propriétés potentielles de modification de la maladie, - et - l'asarone peuvent également s'avérer utiles pour le soulagement des symptômes dans les troubles neurologiques.

La mort cellulaire par apoptose est un mécanisme important de perte cellulaire dans les maladies neurodégénératives. L'apoptose se produit en réponse à une variété d'altérations biochimiques et morphologiques, y compris le rétrécissement cellulaire, la dégradation nucléosomale et la condensation de la chromatine. La signalisation de l'apoptose par les mitochondries est considérée comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives [170,171]. La première preuve d'une protection médiée par - et - l'asarone contre la mort des cellules neuronales a été déduite d'études in vitro utilisant des cellules corticales de rat en culture primaire traitées au NMDA et des cellules PC-12 traitées à l'A comme modèles de neurodégénérescence [172, 173]. L'administration orale de -asarone à un modèle murin d'AVC ischémique induit par MCAO a augmenté de manière significative le nombre de noyaux neuronaux (NeuN) - cellules immunoréactives et a diminué le nombre de protéines de liaison au calcium S100 (S100 ) - cellules immunoréactives, entraînant une plus grande - effets plus qu'additifs sur la fonction sensorimotrice et l'équilibre moteur, basés sur des analyses de tests comportementaux de coin et de rotarod [26]. Une étude similaire a montré que l'-asarone à une dose de traitement de 10 et 20 mg/kg pouvait diminuer le volume de l'infarctus cérébral, améliorer la fonction neurologique et réduire l'incidence de l'épilepsie post-AVC [84]. Ces effets neuroprotecteurs ont été attribués à l'amélioration de l'activation gliale et de l'autophagie, indiquant que l'-asarone est un médicament candidat très prometteur pour l'AVC ischémique cérébral [84]. Dans un modèle murin de PD injecté par MPTP, le traitement à l'asarone a supprimé l'activation gliale, protégé les neurones dopaminergiques TH positifs dans la substantia nigra et les fibres TH positives dans le striatum, et atténué les troubles comportementaux de type PD, comme évalué par le Y- tests de labyrinthe et de poteau [25]. Une autre expérience a montré que l'-asarone améliorait significativement les performances comportementales, l'apprentissage et la mémoire chez les souris C57BL/6J traitées avec de l'éthanol pour induire une déficience cognitive [79]. De plus, le traitement par -asarone a partiellement inversé les comportements de type dépression induits par le stress léger chronique imprévisible (CUMS), tels qu'évalués à la fois par les tests de préférence pour le saccharose et de nage forcée, qui ont été associés à une neurogenèse hippocampique accrue, comme indiqué par l'immunoréactivité de la bromodésoxyuridine (BrdU) [87]. Le traitement à l'-asarone a significativement atténué le temps d'immobilité des souris soumises au sevrage nicotinique, tel qu'évalué par le test de la nage forcée, indiquant un effet antidépresseur de l'-asarone, sans effet apparent sur l'activité locomotrice [77]. Dans les analyses d'immunocoloration et de microscopie après un traitement chronique à l'asarone, la taille et la morphologie des neurones de l'hippocampe sont revenues à un état relativement normal [80]. Chez les rats âgés, le traitement par -asarone a également amélioré les fonctions cognitives, un effet corrélé à une réduction de la perte neuronale et à une diminution de la production d'A toxique [80].

Cistanche tubulosaetLes effets de Cistanche

Un nombre croissant de preuves a montré que Bcl-2, avec les protéines Bax et caspase, joue un rôle majeur dans les voies apoptotiques associées à la pathogenèse des maladies neurodégénératives [174–176]. La régulation à la baisse des régulateurs anti-apoptotique Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w entraîne l'inhibition de la phosphorylation de JNK, la libération de cytochrome c par les mitochondries et l'activation de la caspase-3, finalement conduisant à l'apoptose. le traitement -asarone a empêché la régulation à la baisse de ces protéines anti-apoptotique, réduisant l'apoptose dans les cellules neuronales PC -12 et améliorant les troubles cognitifs induits par A dans l'hippocampe d'un modèle de rat induit par A de la MA [88,177]. Une étude récente a montré que le traitement à l'-asarone protégeait contre la neurodégénérescence dopaminergique induite par l'OHDA dans un modèle de PD chez le rat grâce à la régulation à la baisse de l'expression de JNK et de p-JNK, entraînant une augmentation indirecte de Bcl-2, accompagné d'une amélioration des performances comportementales dans les tests en champ libre et rotarod, ainsi que d'une amélioration de l'initiation du mouvement et du temps de pas [89]. Des études récentes in vitro et in vivo ont également démontré que le traitement par l'-asarone peut protéger les cellules PC12 et les neurones corticaux en inhibant l'apoptose neuronale par l'activation de la protéine kinase II dépendante du calcium/calmoduline (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } voie [90]. Une étude in vivo a également indiqué que le traitement par -asarone améliore la fonction cognitive, réduit l'apoptose neuronale et augmente significativement l'expression de CaMKII/CREB/Bcl-2 dans le cortex des souris APP/PS1 [90].

Myocyte-enhancing factor 2D (MEF2D) est un facteur de transcription qui joue un rôle important dans la plasticité synaptique, le développement neuronal et la survie neuronale, et la dérégulation de MEF2D a été impliquée dans la pathogenèse de la MP [178]. L'activité accrue de MEF2D a protégé les neurones dopaminergiques des signaux de stress dans les modèles de PD chez les rongeurs [179, 180]. Des dosages immuno-enzymatiques et des analyses immunohistochimiques ont révélé que l'activation de MEF2D médiée par l'asarone réduisait la perte de neurones TH-positifs dans le mésencéphale, restaurant la morphologie neuronale nigrostriée dans des modèles murins de MP induits par l'OHDA [29], indiquant que -asarone peut stimuler l'activité de MEF2D via l'autophagie médiée par le chaperon.

Le nombre croissant de preuves issues d'études in vitro et in vivo indique que - et - l'asarone exercent des effets neuroprotecteurs en induisant l'expression de NTF et/ou en potentialisant les fonctions de NTF, en plus de leurs activités anti-apoptotique et anti-inflammatoire, et pourraient donc avoir un potentiel dans le traitement des maladies neurodégénératives, telles que la MA et la MP. Cependant, des études précliniques et cliniques supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre ces effets. Des études in vivo approfondies examinant le potentiel thérapeutique de - et -asarone dans d'autres modèles animaux de maladies neuronales, telles que la maladie de Huntington, l'ischémie cérébrale, la schizophrénie et d'autres troubles neurologiques, sont également toujours manquantes.

Effets neuroprotecteurs de - et -Asarone sur d'autres troubles neurologiques

Selon l'OMS, environ 10 % de la population mondiale souffre de dépression et de troubles anxieux [181]. Les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) ont été impliquées dans la physiopathologie de la dépression et de la toxicomanie. Une étude précédente a rapporté que la MAPK phosphatase-1 (MKP-1) est régulée positivement chez les souris induites par CUMS [182]. MKP-1 n'est pas seulement exprimé en réponse au stress, mais est également un régulateur négatif clé de la voie de signalisation ERK [183], contribuant au comportement dépressif [184]. Dans le modèle de rat induit par le CUMS chronique, le traitement à l'-asarone a produit des effets antidépresseurs significatifs [183]. Les rats traités avec -asarone ont présenté des scores significativement accrus pour l'activité horizontale et verticale dans le test en plein champ et une consommation totale significativement accrue de solution de saccharose dans le test de préférence de saccharose, probablement médiée par l'inhibition de la mort cellulaire de l'hippocampe induite par le stress. De plus, des analyses immunohistochimiques et d'ARNm ont indiqué que le traitement à l'asarone protégeait les neurones de l'hippocampe de la mort cellulaire induite par le CUMS grâce à la régulation négative de MKP-1 [185].

Dans une étude conçue pour étudier les propriétés antidépressives de l'huile essentielle et des asarones des rhizomes d'A. tatarinowii, le traitement avec - et -asarone a produit une activité de type antidépresseur, telle que mesurée par le test de nage forcée et le test de suspension de la queue [30]. Fait intéressant, le traitement par -asarone a été associé à un effet biphasique dans le test de suspension de la queue chez la souris, induisant un effet antidépresseur à des doses plus faibles (15 et 20 mg/kg, ip) et un effet de type dépressif à des doses plus élevées (Supérieur ou égal à à 50 mg/kg, ip) [186]. L'effet antidépresseur de l'-asarone était médié par son interaction avec les systèmes noradrénergique (récepteurs 1 et 2 adrénergiques) et sérotoninergique (5-récepteurs HT1A), alors que les effets de type dépressif observés suite à l'administration de taux élevés d'-asarone peuvent être médiée par des interactions avec le système GABAergique [186]. Dans une autre étude, l'-asarone a montré un effet anxiolytique dans des modèles animaux d'anxiété, tel qu'évalué par le labyrinthe en plus surélevé, le test de transition lumière-obscurité, le test de consommation d'aliments nouveaux et le test d'enfouissement de marbre [187]. Le traitement avec -asarone a atténué l'anxiété induite par la corticostérone exogène chez les rats, telle qu'évaluée à l'aide des tests de labyrinthe en plus élevé, de planche à trous et de champ ouvert, en modulant le facteur de libération de la corticotrophine et les voies de signalisation cellulaire neuroprotectrices [188].

Les effets anticonvulsivants de l'-aérosol ((E)-3'-hydroxyasarone), un constituant actif dérivé de l'-asarone, ont été évalués dans un test de dépistage anticonvulsivant in vivo utilisant les trois modèles murins de crise les plus couramment utilisés, y compris { les convulsions induites par l'acide {4}}mercaptopropionique (3-MP), les convulsions par électrochoc maximal (MES) et les convulsions induites par l'injection sous-cutanée de pentylènetétrazole (PTZ) [189]. L'administration orale d'aérosol a entraîné un large spectre d'activité anticonvulsivante et a affiché de meilleurs indices de protection (PI=11.11 chez les souris MES et PI=8.68 chez les souris PTZ) et une toxicité aiguë plus faible (LD 50=2940 mg/kg) que son composé métabolique parent ( -asarone). De plus, -aerosol présentait un profil anticonvulsivant important, avec une dose efficace à 50 % (DE50) de 62,02 mg/kg dans le modèle MES et une DE50 de 79,45 mg/kg dans le modèle PTZ, tandis que la substance témoin, le stiripentol, affichait des valeurs de DE50 de 240 mg/kg et 115 mg/kg, respectivement [189].

Pilules de cistancheetCistanche sèche

Défis à la traduction des effets neuroprotecteurs de - et -Asarone du banc au chevet

Le potentiel pharmacologique de - et -asarone a été principalement évalué de manière préclinique. Aucun essai clinique n'a encore été mené pour étudier les avantages thérapeutiques potentiels de - et -asarone dans le traitement des troubles neurologiques.

L'un des problèmes majeurs limitant l'utilisation clinique des - et -asarones est lié à leur faible biodisponibilité. La biodisponibilité orale de - et -asarone est particulièrement faible en raison de leur caractère hautement lipophile et donc de leur faible solubilité dans l'eau. Les formulations pharmaceutiques de solutions d'injection de - et -asarone nécessitent généralement l'utilisation de promoteurs de solubilité tels que le Tween-80 ou le propylène glycol. Cependant, ces agents peuvent provoquer des réactions allergiques [190,191]. Pour résoudre ce problème, des systèmes de livraison alternatifs ont été développés. Les systèmes d'administration de médicaments utilisant des liposomes et des nanoparticules comme supports ont été utilisés avec succès pour encapsuler - et -asarone et augmenter leur biodisponibilité [54, 192]. Fait intéressant, le développement récent d'une nouvelle nanoformulation lipidique intégrée à l'asarone a conduit à une meilleure transmigration de la BHE et à une augmentation significative des niveaux d'asarone dans le plasma murin et à l'intérieur du cerveau [54]. La livraison du nez au cerveau via les voies olfactives est une autre méthode non conventionnelle par laquelle les phytochimiques et d'autres agents pourraient pénétrer dans le cerveau en contournant la BHE [193]. Dans ce contexte, l'administration intranasale de -asarone au cerveau à l'aide de mPEG-PLA et de nanoparticules de PLA est une meilleure stratégie de ciblage cérébral par rapport à l'administration intraveineuse. De plus, l'administration cérébrale par voie nasale a réduit l'accumulation dans le foie et diminué l'hépatotoxicité induite par les médicaments chez les rats [55, 56]. Par conséquent, de nouvelles stratégies d'administration pharmaceutique peuvent surmonter les problèmes de biodisponibilité de l'-asarone, améliorant ainsi son efficacité potentielle chez l'homme. Dans le cas de l'-asarone, d'autres études sur les systèmes d'administration les plus efficaces doivent être réalisées, non seulement pour valider leur efficacité, mais également pour résoudre les problèmes de sécurité potentiels.

Un autre facteur important à considérer est la dose-dépendance des effets pharmacologiques de - et -asarone. Alors que - et -asarone à des doses plus faibles (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Il est important de noter que des études toxicologiques ont révélé que - et - l'asarone peuvent provoquer des hépatomes et peuvent avoir des effets mutagènes, génotoxiques, cancérigènes et tératogènes [27, 64]. Selon la Commission européenne [62] et le Comité mixte FAO/OMS d'experts des additifs alimentaires (JECFA) [194], l'-asarone n'est pas recommandée pour un usage clinique en raison de sa toxicité dose-dépendante, et donc de l'incapacité d'établir une limite d'exposition. Le développement de systèmes plus efficaces pour délivrer - et - l'asarone à leurs cibles biologiques, en particulier le cerveau, pourrait permettre une action biologique localisée efficace tout en minimisant la toxicité. Nous suggérons fortement que la biodisponibilité, la biodistribution, les tolérances, la sécurité et l'efficacité de - et -asarone et de leurs véhicules soient soigneusement traitées et prises en compte lors de la conception des essais cliniques, car ce sont des causes fréquentes d'échec des essais.

Le problème le plus important lors du ciblage des maladies neurodégénératives est la biodisponibilité, en particulier la capacité à traverser la BHE. Les données d'efficacité fournies par plusieurs études préliminaires ont mis un accent inapproprié sur les propriétés - et -asarone et ont fourni peu d'informations sur leur biodisponibilité. Des études plus détaillées sont nécessaires pour s'assurer que les résultats précliniques sont examinés de plus près afin d'augmenter la probabilité de succès d'éventuels essais cliniques.

Suppléments Cistanche

Conclusions et perspectives d'avenir

- et -asarone présentent une gamme d'attributs pharmacologiques qui contribuent à leurs effets protecteurs contre de multiples stimuli neurotoxiques. Les effets neuroprotecteurs de - et -asarone ont été attribués à plusieurs mécanismes d'action potentiels, notamment (1) des propriétés antioxydantes ; (2) la régulation de diverses voies de signalisation neuroprotectrices ; (3) la réduction de la formation d'agrégats et la promotion de l'élimination des agrégats de protéines pathogènes ; (4) propriétés anti-inflammatoires; (5) l'inhibition de l'activation microgliale ; (6) l'activation de la neuroprotection médiée par les NTF ; et (7) la modulation des niveaux de neurotransmetteurs associés aux fonctions comportementales et à la survie des cellules neuronales. Ces caractéristiques neuroprotectrices font de - et - l'asarone des agents thérapeutiques potentiellement prometteurs pour le traitement de divers troubles neurologiques, notamment la MA, la MP, l'ischémie cérébrale et l'épilepsie. Cependant, malgré des preuves précliniques prometteuses, la traduction réussie des résultats du laboratoire à la clinique n'a pas encore été réalisée, en raison de la toxicité potentielle de - et -asarone et de leur faible biodisponibilité. Le développement de nouveaux systèmes d'administration pourrait réduire la toxicité de l'asarone et, à terme, apporter des avantages thérapeutiques tangibles aux patients.

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2. Département de biotechnologie, Institut de recherche sur les maladies inflammatoires (RID), Collège des sciences biomédicales et de la santé, Université de Konkuk, Chungju 27478, Corée ; kis5497@kku.ac.kr

3. Recherche et développement, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Corée ; seol@sinilpharm.com