La décoction de Cistanche Deserticola atténue la toxicité testiculaire induite par l’hydroxyurée chez les souris mâles

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Li Gu, Wen-Ting Xiong, Chao Wang, Hong-Xia Sun, Guo-Fu Li et Xin Liu

Cette étude visait à évaluer la toxicité testiculaire induite par l’hydroxyurée (HU) et l’effet contre-productif possible d’un extrait aqueux deCistanche deserticola(CD). HU est un médicament antinéoplasique qui a une toxicité potentielle pour la reproduction, et HerbaCistanchea été utilisé comme tonique pour le système reproducteur pendant des milliers d’années. Soixante souris ont été divisées au hasard en cinq groupes. À l’exception des souris du groupe normal, les autres ont reçu hu (400 mg kg21 de poids corporel) par voie intragastrique. Pendant ce temps, les souris dans les groupes témoins normaux et HUont reçu de l’eau purifiée, et les autres ont reçu par voie intragastrique trois doses de décoctions de CD (1,5, 3,0 et 6,0 g de poids corporel brut kg21, respectivement) par jour pendant 4 semaines. Des lésions testiculaires sévères ont été observées, le poids des testicules (P,0,01) et les taux sériques d’hormone lutéinisante (P,0,01) ont également diminué de manière significative, dans les groupes HU. Trois doses de décoctions DE MC ont atténué la dégénérescence des cellules spermatogénétiques induite par l’HU et ont modulé les niveaux d’hormones sexuelles sériques dans une certaine mesure.

Asian Journal of Andrology (2013) 15, 838-840; doi:10.1038/aja.2013.73; publié en ligne le 1er juillet 2013

Mots-clés:Cistanche deserticola; hormones; hydroxyurée; tubule séminifère

Cistanche tubulosa

INTRODUCTION

L’hydroxyurée (HU) est un médicament antinéoplasique qui a des effets cytotoxiques sur la phase S du cycle cellulaire qui prolifère rapidement. Cependant, à une dose de plus de 200 mg kg21, l’HU entraîne une insuffisance testiculaire, une réduction de la qualité du sperme et une modification des taux d’hormones plasmatiques.1 Les indicateurs les plus sensibles pour détecter la toxicité pour la reproduction masculine sont le poids testiculaire et les résultats histopathologiques dans les testicules. Les principales fonctions des testicules sont la spermatogenèse et la production d’androgènes, principalement la testostérone,2 qui est régulée par l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH) dans l’axe hypothalamus-hypophyse-gonade.3 Il a été démontré que l’HU supprime la spermatogenèse et réprime la synthèse et la libération de testostérone,1 dont il est probablement responsable de l’infertilité masculine. Cependant, peu d’attention a été accordée à la recherche de médicaments pour atténuer la toxicité testiculaire induite par l’HU.

Herba Cistanche, la tige de l'Cistancheespèce, a été impliqué dans la phytothérapie comme un tonique depuis des milliers d’années dans certains pays asiatiques. ParmiCistancheespèceCistanchedeserticolaY. C. MA (CD) a été indiqué comme le principal matériau de source pour tonifier le rein et revigorer le « Yang » dans la théorie de la médecine traditionnelle chinoise4, qui est prétendument efficace pour la reproduction, le développement et la fonction de fertilité. Compte tenu des avantages de la MC sur le système reproducteur, dans la présente étude, les effets potentiels de la supplémentation en MC contre la toxicité testiculaire induite par l’HU devraient être étudiés.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

HU a été acheté à Qiu Pharmaceutical Co., Ltd (Ji’nan, Chine). Les tiges séchées de CD ont été achetées auprès de Shenzhen GURU Biology Co., Ltd (Shenzhen, Chine). Les échantillons de CD ont été préparés sous forme de décoctions aqueuses, et soixante souris mâles Kunming ont été randomisées en cinq groupes. Les souris du groupe normal ont reçu de l’eau purifiée par voie intragastrique pendant 4 semaines par jour, tandis que les autres souris ont reçu de l’HU (400 mg kg21). Pendant ce temps, les groupes traités par CD ont été administrés par voie intragastrique avec 1,5 g kg21 (faible dose du groupe décoction CD, LCD1HU), 3,0 g kg21 (dose médiane du groupe décoction CD, MCD1HU) et 6,0 g kg21 (dose élevée de décoction CD, HCD1HU) décoctions CD, respectivement, tandis que les groupes normal et HU ont reçu de l’eau seulement. À la fin du traitement, les testicules ont été pesés et une évaluation histologique de routine a été effectuée. Des échantillons de sang ont été prélevés et les concentrations totales d’hormones sériques (testostérone, LH et FSH) ont été mesurées à l’aide de kits de dosage radioimmunologique commerciaux (Beijing North Institute of Biological Technology, Beijing, Chine).

Cistanchepeut boostertestostérone

RÉSULTATS

L’évaluation histologique des testicules de souris normales a révélé un épithélium séminifère normal avec des stades cellulaires typiques. La morphologie des spermatogonies, des spermatocytes, des spermatides ronds et des spermatozoïdes semblait normale (Figure 1a). Cependant, une cavitation lumineuse sévère du tubule séminifère dans les testicules a été observée dans le groupe HU, avec presque tous les types de cellules spermatogénétiques dégénérées. Dans certains cas, les tubules étaient pratiquement vides et d’autres étaient effondrés (figure 1b). Cependant, lors du traitement par décoctions CD, une certaine spermatogonie et des spermatocytes précoces (flèches) ont été observés dans l’épithélium séminifère (Figure 1c–1e), bien que la cavitation lumineuse du tubule séminifère ait également été observée dans les testicules. Aucune différence apparente n’a été observée entre les trois groupes traités par LA MC.

À la fin des expériences de 4 semaines, le poids moyen des testicules dans le groupe HU était significativement inférieur à celui du groupe normal (P,0,01). Contrairement aux témoins HU, le poids des testicules a augmenté d’environ 25% dans le groupe LCD1HU, de 23% dans le groupe MCD1HU et de 28% dans le groupe HCD1HU. En outre, la concentration moyenne de testostérone chez les souris HU était environ 27% inférieure à celle de leurs homologues normaux. Cependant, la concentration de testostérone avait tendance à augmenter d’environ 25% et 22% dans les groupes HCD1HU et MCD1HU, respectivement, par rapport au contrôle HU. En outre, les taux sériques moyens de LH chez les souris HU ont été réduits de 65% (P,0,01) par rapport au contrôle normal. Cependant, les décoctions de CD ont augmenté les taux sériques de LH d’environ 28% dans le groupe HCD1HU, de 26% dans le groupe MCD1HU et de 30% dans le groupe LCD1HU. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne les concentrations de FSH (tableau 1).

DISCUSSION

Nos résultats ont démontré que l’excès de HU entraînait de graves lésions testiculaires et une diminution des taux sériques de testostérone et de LH. Cependant, les décoctions de CD ont contrecarré les effets dangereux de l’HU sur les tubules séminifères des testicules et ont modulé les niveaux d’hormones dans une certaine mesure.

L’une des principales fonctions des testicules est la production de spermatozoïdes. Plusieurs études rétrospectives ont rapporté des paramètres anormaux des spermatozoïdes pendant et après le traitement par HU.5 La spermatogenèse dépend du nombre normal et de la morphologie des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides rondes. HU induit l’apoptose des cellules germinales testiculaires selon un schéma spécifique au temps et au stade, suivie successivement par la spermatogonie, le spermatocyte et la spermatide parce que la spermatogonie est sensible aux médicaments chimiothérapeutiques.6 Lorsqu’il est administré avec HU en continu, aucune interaction entre les cellules spermatogénétiques et les cellules sertoli n’a été observée, et les spermatozoïdes, les spermatides ronds, les spermatocytes et la spermatogonie se sont détachés successivement en plus du défaut testiculaire; ainsi, les tubules séminifères atrophiés, qui contenaient de grandes vacuoles et peu de cellules, avaient des diamètres considérablement plus petits que les tubules normaux chez les souris administrées par HU.

Nous avons également observé que les tubules séminifères étaient pratiquement vides et que les poids testiculaires étaient diminués sous administration d’HU. Cependant, la MC a rémittedé les testicules rétrécissent de 20% à 70% par rapport aux témoins HU, avec certaines cellules spermatogénétiques encore présentes dans l’épithélium séminifère. L’inhibition de la synthèse de l’ADN est impliquée dans la médiation de la toxicité de HU,7 qui est liée à une involution des cellules spermatogénétiques. Fait intéressant, Liu et al.8 ont découvert que la synthèse de l’ADN du foie et de la rate de souris endommagées par HU a été récupérée par décoction de CD. La reprise de la spermatogenèse était donc probablement due à la récupération de la synthèse de l’ADN dans les testicules par MC.

Chez les hommes, les androgènes jouent un rôle clé dans le développement des tissus reproducteurs masculins.9 Nous avons constaté que la décoction CD avait tendance à augmenter la teneur en testostérone sérique, probablement en raison de son effet semblable à celui des androgènes.10–12 Cependant, les doses supraphysiologiques de testostérone et de ses dérivés sont connues pour supprimer la spermatogenèse.13 La recherche toxicologique a montré que les niveaux sériques de testostérone ont diminué à environ 5,0 à 10,0 g de poids corporel de drogue brute kg21 de décoction DE MC chez les souris normales.14 Il est possible que l’effet de suppression de la MC en tant qu’agent érectogène de type androgène a rendu plus difficile à détecter l’effet dose-dépendant des trois doses de décoctions de LA MC contre les lésions testiculaires. Par conséquent, les doses doivent être maintenues dans des limites sûres.

Chez les hommes, la testostérone est synthétisée et sécrétée par les cellules de Leydig des testicules et est régulée par la LH et la FSH.15 La régulation de la synthèse de la testostérone semble être la seule fonction indispensable de la LH chez les testicules adultes,3,15 et le contrôle de rétroaction de la testostérone par la LH sont cohérents. Cependant, le contrôle de rétroaction de la testostérone par la FSH est relativement complexe.16 Dans la présente étude, l’HU affectait la fonction endocrinienne de la LH plus que la fonction de la FSH chez les souris mâles, tandis que les effets de la MC sur les niveaux de LH et de FSH n’étaient pas facilement détectés.

En conclusion, HU a provoqué des lésions testiculaires à une dose de 400 mg kg21. Les décoctions CD ont soulagé la cellule spermatogénétique

dégénérescence induite par l’HU; cet effet est lié à son effet ectogène de type androgène. Cependant, notre rapport ouvre le débat sur la question de savoir si la MC est bénéfique pour les spermatozoïdes au-delà d’un cycle de spermatozoïdes grâce à la récupération de la synthèse de l’ADN dans les cellules testiculaires.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

LG et XL ont conçu l’étude et ont participé à sa conception. WTX et CW ont effectué des expériences sur les animaux et des évaluations histologiques. LG et HXS ont participé à l’évaluation hormonale. LG a rédigé le manuscrit. GFL a effectué l’analyse statistique et a aidé à réviser le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

INTÉRÊTS FINANCIERS CONCURRENTS

Les auteurs n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par une subvention du Projet d’appui à la science et à la technologie dans la région de Nanshan à Shenzhen (Chine) (No.2009058).

RÉFÉRENCE

1 Jones KM, Niaz MS, Brooks CM, Roberson SI, Aguinaga MP et al. Effets indésirables d’une dose cliniquement pertinente d’hydroxyurée utilisée pour le traitement de la drépanocytose sur les paramètres de fertilité masculine. Int J Environ Res Public Health 2009; 6: 1124–44.2 Pereira ML, Santos TM, das Neves RP, Costa FG, de Jesus JP. Implication du Cr(V) dans la voie de toxicité des lésions testiculaires. Asian J Androl 2002; 4: 153–5.3 Robert WH, Robert EB. Régulation hormonale de la spermatogenèse. Int J Androl 2004;27: 335–42.4 Jiang Y, Tu PF. Analyse des constituants chimiques dansCistancheespèce. J Chromatogr A2009; 1216: 1970–9.5 Strouse JJ, Heeney MM. Hydroxyurea pour le traitement de la drépanocytose: efficacité, barrières, toxicité et prise en charge chez les enfants. Pediatr Cancer du sang 2012; 59: 365–71.6 Shin JH, Mori C, Shiota K. Implication de l’apoptose des cellules germinales dans l’induction de la toxicité testiculaire après un traitement par hydroxyurée. Toxicol Appl Pharma 1999; 155:139–49.7 Larouche G, Hales BF. L’impact de l’expression de la superoxyde dismutase 1 humaine dans un modèle murin sur l’embryotoxicité de l’hydroxyurée. Malformations congénitales Res A Clin MolTeratol 2009; 85: 800–7.8 Liu FC, Ding GX, Li XJ. Les effets de la synthèse de l’ADN d’Epimedium sagittatum et de Cistanche deserticolaon dans le modèle animal « Insuffisance Yang » induite par l’hydroxyurée. ChinJ Int Tradit West Med 1984; 8: 488–91.9 Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Actions biologiques des androgènes. Endocr Rev1987; 8: 1–28.10 He W, Zong GZ, Wu GL, Chen MH. Exploration des ingrédients actifs deCistancheeffet de type androgène. Chin J Chin Mater Med 1996; 9: 564–5.11 Zhang Y, Wu H, Wang SN, Zheng HC. Comparaison des fonctions nourrissantes des reins et de renforcement du Yang de trois espèces différentes d’herbes Cistanche. Chin J ChinMater Med 1994; 3: 169–71.12 Zong GZ, He W, Wu GL, Chen MH, Shen X et al. Comparaisons entre Cistanchedeserticola Y. C. Ma etC. tubulosa(Schenk) R. wight sur certaines actions pharmacologiques. Chin J Chin Mater Med 1996; 7: 436–7.13 Purohit SB, Saxena D, Laloraya M, Kumar GP. Modification de la dynamique moléculaire et du statut antioxydant dans les spermatozoïdes dans l’oligospermie induite par la testostérone chez la souris. Molecular Reprod Dev 2000; 55: 316–25.14 Kim SW, Yoo SH, Lee HJ, Kim K, Kim do R et al.Cistanches herbainduit une testescytotoxicité chez les souris mâles. Bull Environ Contam Toxicol 2012; 88: 112–7.15 Nieschlag E, Simoni M, Gromoll J, Weinbauer GF. Rôle de la FSH dans la régulation de la spermatogenèse: aspects cliniques. Clin Endocrinol 1999; 51: 139–46.16 Hellqvist A, Schmitz M, Borg B. Effets de la castration et du traitement aux androgènes sur l’expression de la FSH-b et de la LH-b dans l’épinoche à trois épines, gasterosteusaculeatus – différences de rétroaction médiant la réponse de maturation photopériodique? Gen Comp Endocr 2008; 158: 178–82.