Première partie Génétique des maladies rénales : le rôle inattendu des maladies rares

Abstrait

Des centaines de causes génétiques différentes de maladies rénales chroniques sont maintenant reconnues et, bien qu'individuellement rares, prises ensemble, elles contribuent de manière significative aux conditions adultes et pédiatriques. Les approches génétiques traditionnelles reposaient fortement sur l'identification de familles nombreuses avec plusieurs membres affectés et ont joué un rôle fondamental dans l'identification des maladies rénales génétiques. Grâce à l'utilisation accrue du séquençage massivement parallèle et aux améliorations de l'imputation du génotype, nous pouvons analyser des variantes rares dans de grandes cohortes d'individus non apparentés, ce qui conduit à des soins personnalisés aux patients et à des avancées significatives dans la recherche. Cette revue évalue la contribution des maladies rares aux soins aux patients et à l'étude des maladies rénales génétiques et met en évidence les principales avancées qui utilisent de nouvelles techniques pour améliorer notre capacité à identifier de nouvelles associations gène-maladie.

Mots clés

maladie rénale génétique, effondrement de l'analyse, médecine de précision, séquençage massivement parallèle, génomique, maladie rénale chronique

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INTRODUCTION

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une affection complexe qui englobe de nombreuses maladies individuelles caractérisées par des anomalies de la structure ou de la fonction rénale (1). À l'échelle mondiale, les maladies rénales sont courantes, avec une prévalence estimée à 9 %, et constituent un facteur majeur de morbidité et de mortalité (2). Semblable à d'autres maladies courantes, l'IRC a une héritabilité relativement élevée, avec des estimations d'héritabilité au sens large allant de 19 % à 54 % selon le biomarqueur utilisé (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01], et des variantes rares (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Les variantes rares impliquées dans les maladies rénales sont diverses dans leur classe, leur hérédité, le gène affecté et le phénotype clinique. Par exemple, des variantes structurelles rares et des variations du nombre de copies de gènes ont été associées au développement d'anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT), et des variantes mononucléotidiques et de petites insertions et délétions (indels) ont été associées à des maladies rénales. à travers le spectre phénotypique (14, 15). Des variantes somatiques rares ont été impliquées comme un deuxième coup dans le développement de kystes dans la maladie polykystique rénale autosomique dominante (ADPKD) et comme variantes motrices dans l'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP), une affection non maligne associée à l'âge qui peut entraîner une augmentation risque d'insuffisance rénale et de complications de l'IRC (16, 17). Les variantes rares de la mosaïque ont également un impact sur la gravité du syndrome d'Alport lié à l'X, ce qui suggère une complexité supplémentaire dans la détermination de l'effet d'une variante (18).

Dans cette revue, nous décrivons le rôle que jouent les variants rares dans la génétique des maladies rénales. Nous examinons leur place centrale dans les études diagnostiques, y compris les implications pour les soins aux patients et l'utilisation des tests génétiques dans le pronostic et le traitement. Nous explorons ensuite les approches typiques utilisées pour identifier et valider de nouvelles associations de variantes rares avec la maladie. Nous concluons avec l'étude de grands ensembles de données et l'intégration de données cliniques provenant de dossiers de santé électroniques, qui offrent des possibilités d'évaluer les effets génétiques à une échelle qui était auparavant impossible.

Suppléments Cistanche

PARAMÈTRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE

La maladie rénale génétique est un terme générique qui englobe des centaines de maladies rares ayant une cause génétique identifiée. À ce jour, plus de 600 troubles monogéniques à phénotypes rénaux et urologiques ont été identifiés (Figure 1) (19). Presque toutes ces maladies génétiques sont observées chez moins de 1 personne sur 2000, mais cumulées, elles représentent la cinquième cause la plus fréquente d'insuffisance rénale (20). Alors que quelques troubles monogéniques représentent une grande partie des cas, les cas restants sont attribuables à un grand nombre de troubles rares. Cette longue queue dans la distribution des maladies rénales monogéniques a des implications importantes pour les algorithmes de diagnostic clinique et les efforts de découverte de gènes. Plusieurs études diagnostiques ont été réalisées pour mieux définir le rendement diagnostique et les implications cliniques des tests génétiques dans différentes populations de patients atteints de maladie rénale. L'une des principales conclusions de ces études est que la majorité des variants pathogènes identifiés sont très rares, avec un MAF maximum (max) inférieur à 1 × 10–4, ou privés au sein d'une même famille.

1. Affections pédiatriques

On pensait à l'origine que les maladies génétiques étaient principalement pédiatriques, de sorte que les études de diagnostic antérieures se concentraient sur l'évaluation des patients pédiatriques (11, 21). Une de ces études a utilisé l'ES pour évaluer 187 patients pédiatriques atteints du syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes et a identifié une cause génétique dans 49 (26 %) cas et 77 variantes de diagnostic (22). Fait intéressant, malgré l'héritage récessif de ces conditions, toutes les variantes étaient extrêmement rares ; 32 (42 %) étaient absents de la littérature, 39 (51 %) étaient absents de l'Exome Aggregation Consortium (ExAC) et 25 autres (32 %) avaient un MAF max inférieur à 1 × 10− 4. Une exception est un syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes pédiatrique causé par des variantes de NPHS2, qui offre un exemple intéressant de l'interaction des variantes courantes et rares de la maladie. NPHS2 p.R229Q est la variante pathogène la plus couramment identifiée dans cette population de patients, avec un MAF max dans ExAC de 0.029. Cependant, le variant NPHS2 p.R229Q ne provoque pas de maladie lorsqu'il est présent à l'état homozygote et n'est pathogène que lorsqu'il est associé à certains autres variants rares de NPHS2 (23). Dans l'étude citée, les variants délétères trouvés en trans vers NPHS2 p.R229Q chez les individus affectés étaient toujours rares et souvent privés, NPHS2 p.E264Q étant le plus courant dans ExAC, ayant un MAF max de 0,003. De même, l'évaluation des causes génétiques de CAKUT dans 232 familles a identifié 32 variantes causales différentes dans 32 cas (14%) affectant 22 gènes avec 16 (50%) de ces variantes absentes de la littérature et 28 (88%) très rares ou absentes. de la base de données d'agrégation du génome (gnomAD) (24).

2. Élargir aux patients adultes

L'ES a été utilisée pour évaluer diverses populations de patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les personnes atteintes d'une maladie à l'âge adulte. La plus grande étude à le faire comprenait 3 315 personnes atteintes d'IRC de toute cause, dont 2 144 avaient développé une insuffisance rénale et 2 837 étaient des adultes au début de l'étude (15). Cette étude a identifié un diagnostic moléculaire chez 307 personnes (9,1 pour cent) conduisant au diagnostic de 66 maladies rénales mendéliennes différentes. L'étude a identifié 343 variantes de diagnostic, dont 340 99 pour cent) sont rares dans gnomAD. La plupart des variantes étaient soit très rares, avec un MAF max inférieur à 1 × 10−4 (n=84, 24 %), soit privées (n=229, 67 %) (Figure 2a).

3. Impacts d'un diagnostic génétique

L'une des principales conclusions des études diagnostiques est que la plupart des diagnostics génétiques ont un impact direct sur les soins aux patients, même avec le nombre limité de traitements ciblés actuellement disponibles. Groopman et al. (15) ont constaté qu'un diagnostic génétique entraînait un impact clinique dans 89 % des cas, y compris dans 76 % des cas où une maladie rénale génétique était suspectée avant le test. Ces impacts cliniques ont été évalués rétrospectivement et allaient de l'information du pronostic à la modification des décisions de transplantation et de traitement. Il est important de noter qu'un diagnostic génétique chez des patients atteints d'IRC d'étiologie inconnue a clarifié la cause de la maladie rénale dans tous les cas, a eu des implications pronostiques pour 77 %, a initié des soins de surspécialité ciblés pour 77 % et a modifié le traitement pour 62 %. Des données prospectives soutenant l'utilité clinique des tests génétiques pour les maladies rénales ont été récemment publiées sur 204 patients suspects de maladie rénale génétique qui ont subi une SE. Un impact clinique direct a été rapporté pour 47 (59%) proposants avec un diagnostic génétique et 73 (91%) familles (25). Les impacts cliniques comprenaient la prévention de 10 biopsies rénales, des modifications des plans de traitement dans 16 cas et une surveillance modifiée dans 35 cas, qui étaient à nouveau motivés par des variantes rares (Figure 2b).

Extrait de Cistanche

4. Pronostic

La variabilité de la présentation clinique des formes génétiques des maladies rénales a compliqué la fourniture d'informations pronostiques aux patients, même lorsqu'une cause génétique est identifiée. De plus, la majorité des variantes pathogènes associées à la maladie rénale sont très rares ou privées au sein d'une famille, ce qui limite notre capacité à fournir un pronostic basé sur des variantes individuelles. Néanmoins, les corrélations génotype-phénotype font partie de la génétique humaine depuis sa création, utilisant souvent des caractéristiques variantes généralisables telles que le type d'effet sur la protéine, les propriétés de l'acide aminé modifié ou la position de la variante dans la protéine. En néphrologie, les deux applications les plus matures de cette approche concernent la PKRAD et le syndrome d'Alport. Pour les patients atteints de PKRAD, le système de notation PROPKD (prédiction des résultats rénaux dans la maladie polykystique des reins) a été développé et validé pour prédire l'âge médian d'un individu au moment de l'insuffisance rénale en intégrant des données cliniques et variantes (26). Les variantes tronquantes de PKD1 comportent le risque le plus élevé d'insuffisance rénale, suivies des variantes non tronquantes de PKD1, puis des variantes de PKD2, et il semble également que les insertions et les délétions non tronquées dans le cadre de PKD1 qui modifient la longueur de la protéine comportent un risque plus élevé que les variantes faux-sens ( 27). De même, pour les patients atteints du syndrome d'Alport, les variantes non-sens portent le pronostic le plus sévère tandis que les variantes d'épissage et de faux-sens annoncent respectivement des phénotypes intermédiaires et légers. Il a également été démontré que d'autres facteurs tels que la position du variant dans le gène, sa position par rapport aux interruptions non collagènes et l'acide aminé de substitution ont un impact sur le pronostic du patient (28-30). Les futurs outils pourraient également inclure des informations prédictives provenant de variantes courantes et rares afin d'améliorer leur puissance (31). La disponibilité d'ensembles de données plus importants permettrait l'intégration de plus de variantes, et idéalement de familles plus distinctes avec les mêmes variantes, dans le développement d'outils de pronostic robustes pour permettre de meilleures prédictions. De tels outils pourraient avoir un impact significatif sur les essais cliniques, car les participants pourraient être stratifiés en fonction de la progression attendue de leur maladie.

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5. Traitement

Des études diagnostiques ont montré que l'obtention d'un diagnostic génétique peut avoir un impact direct sur le traitement (tableau 1). Les exemples incluent l'utilisation d'une supplémentation à forte dose de coenzyme Q10 (CoQ10) pour les patients atteints de syndrome néphrotique et de variantes diagnostiques dans la voie CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) et l'utilisation d'inhibiteurs de la xanthine oxydase pour les patients atteints d'APRT (adénine phosphoribosyltransférase) (32, 33). Un diagnostic génétique peut limiter l'exposition à des traitements inefficaces ; par exemple, lorsqu'une cause génétique du syndrome néphrotique est identifiée, l'immunosuppression n'est généralement pas utilisée, car la majorité des cas de syndrome néphrotique génétique ne répondront pas et ces traitements comportent des risques importants (34). Les futures études devraient évaluer les avantages d'éviter les effets indésirables, tels que la réduction des risques d'infection et de cancer en limitant l'immunosuppression due aux tests génétiques. De plus, la capacité à détecter les patients non diagnostiqués atteints de maladies monogéniques peut aider à la stratification des risques dans les essais cliniques afin d'optimiser la puissance et de réduire l'exposition aux effets secondaires.

Un objectif ultime est de développer des traitements curatifs. L'un des exemples les plus avancés en néphrologie est l'application de la thérapie génique à la maladie de Fabry (35). La maladie de Fabry est causée par plus de 1 000 variantes différentes du gène GLA, la plupart très rares ou privées, qui entraînent une activité réduite de la -galactosidase A et l'accumulation de glycosphingolipides (36). Le traitement standard de cette maladie est l'enzymothérapie substitutive (ERT), qui nécessite des perfusions régulières et peut conduire à des anticorps anti-médicament limitant le traitement. Cependant, dans une étude pilote sur l'innocuité, cinq hommes atteints de la maladie de Fabry classique due à de très rares variants faux-sens traités de manière stable par ERT ont été traités par thérapie génique (35). Ils ont subi une thérapie génique ex vivo médiée par des lentivirus où des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques ont été transduites avec un gène GLA fonctionnel, puis réintroduites via une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. Ces patients ont démontré une normalisation durable de l'activité leucocytaire-galactosidase A et des taux de glycosphingolipides stables qui ont permis à trois (60 %) d'entre eux d'arrêter leur ERT, avec un profil d'événements indésirables raisonnable. Cette étude nous donne l'espoir qu'avec un raffinement supplémentaire, des traitements curatifs pourraient être disponibles pour un plus grand nombre de nos patients.

La maladie de Fabry fournit également d'autres exemples intéressants de thérapie personnalisée, y compris la thérapie chaperon et les décisions de traitement pour les patientes. Un mécanisme commun de la maladie dans cette condition est le trafic protéique altéré conduisant à une réduction de l'activité enzymatique. Le migalastat est une molécule chaperonne qui restaure la fonction enzymatique et présente une efficacité clinique similaire à celle de l'ERT chez 35 à 50 % des individus présentant une variante amenable, mais n'a aucun effet chez les individus présentant des variantes non amenables (37, 38). Cette spécificité de variant fait des tests génétiques une étape clé dans l'optimisation du traitement des patients atteints de la maladie de Fabry. On a longtemps pensé qu'en raison de la nature liée à l'X de la maladie, les femmes étaient des porteuses non affectées ; cependant, il est maintenant clair que de nombreuses femmes sont touchées et qu'il existe une interaction complexe entre les caractéristiques spécifiques de la variante et l'inactivation biaisée de X qui conduit à des présentations cliniques très hétérogènes (39). Cela a compliqué la décision de savoir quand et comment traiter les patientes atteintes de la maladie de Fabry, car certaines personnes bénéficient d'un traitement, mais nous manquons d'outils pour prédire la réponse avant que les patients ne soient symptomatiques, ce qui met en évidence un domaine nécessitant des recherches supplémentaires.

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D'autres thérapies ciblées deviennent disponibles pour les patients atteints de maladies rénales génétiques, en utilisant de nouvelles techniques comme l'interférence ARN (ARNi), les oligonucléotides antisens (ASO) et CRISPR-Cas9. L'ARNi s'est révélé très prometteur pour le traitement des maladies rénales génétiques, avec des essais positifs de phase III utilisant le patisiran pour traiter l'amylose héréditaire à transthyrétine due aux variants TTR et le lumasiran pour traiter l'hyperoxalurie primaire de type 1 due aux variants AGT (40, 41). Ces traitements ont été conçus pour être agnostiques aux variantes, ce qui leur permet d'être utilisés pour traiter des individus présentant une variété de variantes rares différentes. CRISPR-Cas9 a été étudié dans une petite cohorte d'individus atteints d'amylose à transthyrétine et il a été démontré qu'il réduisait la production sérique de TTR grâce à l'inactivation ciblée de gènes à l'aide d'une technique d'administration in vivo (42). Il a été démontré chez la souris que le traitement ASO par saut d'exon des variants COL4A5 tronquants induisait des améliorations cliniques et histologiques en modifiant l'effet protéique en une délétion d'exon dans le cadre (43). Cela peut devenir une option de traitement pour les patients présentant une variété de variantes tronquées rares de COL4A5 qui provoquent généralement une maladie grave mais qui n'ont pas encore été étudiées chez l'homme. Les approches thérapeutiques pour la néphropathie associée à l'APOL1-incluent l'utilisation de traitements ASO pour réduire l'expression d'APOL1 et l'utilisation d'inhibiteurs à petites molécules d'APOL1 pour réduire sa fonction (44). Ces thérapies ciblées et personnalisées sont susceptibles d'être appliquées à différentes maladies génétiques et offrent à nos patients l'espoir de meilleurs traitements à l'avenir.

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2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, États-Unis

3 Institut de médecine génomique, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, États-Unis