Partie Ⅱ Les statines réduisent le risque de carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et d'insuffisance rénale terminale : une étude longitudinale de 17- ans

Résultats

Nous avons établi une cohorte de statines et une cohorte de non-statines dans chacun des trois groupes basés sur la fonction rénale : 413 867 dans les paires NRF, 46 851 dans les paires CKD et 6 372 dans les paires ESRD (Figure 1). Les cohortes CKD étaient plus âgées avec plus d'hommes que les deux autres sous-groupes (tableau 1). Les distributions du revenu, du lieu de vie et des comorbidités entre la cohorte des statines et la cohorte des non-statines dans chaque groupe étaient similaires. Les périodes de suivi moyennes étaient de 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00 et 3,58 ± 3,22 ans pour les groupes NRF, CKD et ESRD, respectivement.

1. Incidence cumulée du CHC

Après 17 années de suivi, l'incidence cumulée chez les utilisateurs de statines était d'environ 2,7 0 % inférieure à celle des non-utilisateurs de statines (1,18 % contre 3,88 %, test de Gray p < 0.{{ 43}}001) dans le groupe NRF (Figure 2). L'écart d'incidence cumulé entre la cohorte des statines et la cohorte des non-statines a diminué à 1,21 % (2,01 % contre 3,22 %, test de Gray p < 0,0001) dans le groupe CKD et à 1,31 % (1,17 % contre 2,48 %, test de Gray p=0.0014) dans le groupe ESRD. Cancers 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 6 of 12 3.1. Incidence cumulée du CHC Après 17 années de suivi, l'incidence cumulée chez les utilisateurs de statines était d'environ 2,70 % inférieure à celle des non-utilisateurs de statines (1,18 % contre 3,88 %, test de Gray p < 0,0001) dans le groupe NRF (Figure 2) . L'écart d'incidence cumulé entre la cohorte des statines et la cohorte des non-statines a diminué à 1,21 % (2,01 % contre 3,22 %, test de Gray p < 0,0001) dans le groupe CKD et à 1,31 % (1,17 % contre 2,48 %, test de Gray p=0.0014) dans le groupe ESRD.

2. Incidence du CHC et cohorte de statines à non-statines Cohorte RH de CHC

L'incidence globale du CHC dans le groupe NRF était de 13,5 pour 10,000 années-personnes (ou 2,8- fois) plus élevée dans la cohorte sans statine que dans la cohorte avec statine ( 21,4 contre 7,77 pour 10,000 années-personnes, ou 5134 contre 2180 cas) (Tableau 2). Les différences dans les taux d'incidence du CHC entre la cohorte sans statines et la cohorte avec statines sont passées à 21,3 pour 10,000 années-personnes (37,1 contre 15,8 pour 10,{{29 }} années-personnes) dans le groupe CKD et à 28,7 (47,8 contre 19,1 pour 10,000 années-personnes) dans le groupe ESRD. La cohorte de statines correspondante aux aHR de la cohorte sans statines estimées dans le modèle 1 était de 0,36 (IC à 95 %=0.35–0,38) dans le groupe NRF, 0,42 (IC à 95 %=0.38–0,48) dans le groupe CKD et 0,41 (IC à 95 %=0.29–0,59 dans le groupe ESRD. L'incidence a augmenté avec l'âge dans toutes les cohortes. utilisateurs de statines dans les trois groupes rénaux.

3. Efficacité chez les utilisateurs LS et HS et les utilisateurs SM et SECT

Le tableau 3 montre que le taux d'incidence du CHC était plus faible chez les utilisateurs de HS que chez les utilisateurs de LS dans les trois groupes rénaux. L'aHR du développement du CHC était de 0.28 (IC à 95 %=0.26–0.31) pour les utilisateurs de HS, par rapport aux utilisateurs non statines, dans le groupe NRF. Les aHR correspondants étaient de 0.36 (IC à 95 %=0.30–0.44) dans le groupe CKD et de 0.38 (95 % IC=0.21–0.70) dans le groupe ESRD. Cependant, l'efficacité supérieure de la thérapie HS, par rapport à la thérapie LS, n'était significative que pour le groupe NRF. Le tableau 3 montre également que l'incidence du CHC était plus faible chez les utilisateurs de SECT que chez les utilisateurs de SM dans les 3 groupes rénaux, mais l'aHR des utilisateurs de SECT par rapport aux utilisateurs de SM était significative pour le groupe NRF uniquement.

Discussion

Dans cette étude, nous avons noté une augmentation progressive du risque de CHC de la cohorte NRF aux cohortes CKD et ESRD. Nous avons également observé un HR réduit de développer un CHC de plus de 50 % chez les patients hyperlipidémiques atteints de NRF, d'IRC ou d'IRT recevant un traitement par statine, sur la base des modèles ajustés pour la paire appariée et du modèle de régression de Cox en fonction du temps. L'aHR spécifique à l'âge du CHC a diminué chez les utilisateurs de statines avec l'âge, ce qui indique que l'efficacité du traitement par statine est supérieure dans les groupes de personnes âgées. Parmi les utilisateurs de statines, les taux d'incidence de CHC étaient plus faibles chez les utilisateurs de HS que chez les utilisateurs de LS, bien que les niveaux de réduction entre les deux types de médicaments ne semblaient pas significatifs pour les patients atteints d'IRC et d'IRT, peut-être en raison du petit nombre de résultats. Notre évaluation a également montré que les patients recevant la SECT avaient un HCC incident plus réduit que les patients recevant la SM, mais était également significatif uniquement dans le groupe NRF.

Nos résultats ajoutent non seulement des informations sur les patients atteints d'IRC et d'IRT, mais étendent également les résultats de méta-analyses précédentes liant le traitement par statine à un risque réduit de CHC [20-22], chez les patients atteints de diabète, de cirrhose ou de traitement antiviral [20] et les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) [23]. Des recherches cas-témoins antérieures ont rapporté que l'utilisation prolongée de statines était associée à un risque accru de cancer colorectal, de cancer de la vessie et de cancer du poumon [24]. Une étude antérieure n'a pas non plus réussi à trouver les avantages cliniques du traitement par statine pour les patients atteints de cancer [17]. Cependant, des études cliniques prolifiques et des études de base en laboratoire ont rapporté des preuves à l'appui des effets anticancéreux des statines [13, 18, 20, 23, 25].

Connues sous le nom d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, les statines inhibent l'enzyme limitant la vitesse de la voie du mévalonate ; tandis que de nombreuses cellules cancéreuses dépendent de la voie du mévalonate pour leur croissance et leur survie [26]. Des études ont rapporté que les statines peuvent fonctionner comme un blocage de diverses voies cancérigènes [27]. Une faible dose de pitavastatine peut inhiber l'activation de NF-kappaB pour réduire l'IL -6 induite par le TNF-alpha. Les statines peuvent réguler la voie de la kinase Rho-dépendante, réduisant ainsi le risque de cancer. Les voies régulées par Myc, PI3KAkt, les intégrines ou la signalisation Hippo peuvent également exercer le rôle d'effet chimioprotecteur sur les cancers chez les utilisateurs de statines, y compris sur le CHC. Cependant, on sait peu de choses sur l'impact relatif des statines sur la chimioprévention du CHC dans les groupes CKD et ESRD.

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Une étude précédente a rapporté que l'aspirine, un médicament à faible coût pour la protection cardiovasculaire, était associée à une incidence réduite et à une mortalité plus faible du CHC chez les patients atteints d'hépatite virale [28]. Ielasi et al. ont également rapporté récemment que l'utilisation d'aspirine pouvait améliorer la survie des patients atteints de CHC qui recevaient un traitement au sorafénib [29]. Les statines pourraient également bénéficier aux patients présentant un risque réduit de récidive et une amélioration de la survie après une résection chirurgicale ou une greffe du foie [30]. Étant donné que des patients hypertendus ont été inclus dans notre étude, pour lesquels l'aspirine et les statines étaient fréquemment prescrites simultanément, l'effet de l'aspirine pourrait exister dans les recherches portant sur l'efficacité des statines.

L'efficacité du traitement par statine peut varier selon le groupe ethnique, le type de maladie et l'âge. Nos résultats ont démontré une tendance à une fréquence cardiaque ajustée plus faible du CHC chez les utilisateurs de HS que chez les utilisateurs de LS. Ce résultat n'est pas conforme à la méta-analyse de 18 études portant sur 1 611 596 patients, qui suggérait que la réduction associée des risques de CHC était similaire chez les utilisateurs de HS et les utilisateurs de LS [21]. De plus, le résultat n'était pas en accord avec une étude de cohorte suédoise basée sur la population, qui a rapporté une réduction significative du risque de CHC chez les utilisateurs de LS atteints d'hépatite virale, mais pas chez les utilisateurs de HS [31]. Les caractéristiques éthiques (Taiwanais contre Suédois) pourraient expliquer l'écart. Par exemple, l'exposition plasmatique à la rosuvastatine (classe hydrophile) et à ses métabolites a été observée significativement plus élevée chez les Asiatiques que chez les Caucasiens [32]. Deux polymorphismes dans les gènes du polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1 ; codé par SLCO1B1) et de la protéine de résistance au cancer du sein intestinal (BCRP ; codé par ABCG2) peuvent contribuer à la variabilité dépendante de l'ethnicité dans la pharmacogénétique de la rosuvastatine [33].

Nos résultats ont montré un risque progressivement plus faible de CHC incident avec l'âge chez les patients atteints d'IRC et d'IRT. Peu d'études antérieures ont rapporté des efficacités différentielles des statines en fonction de l'âge. Une méta-analyse de Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration a rapporté que les statines réduisaient le risque d'événements vasculaires quel que soit l'âge, avec moins de bénéfice pour les patients de plus de 75 ans [34]. Une étude de cohorte rétrospective menée en Espagne auprès de 46 864 participants âgés de 75 ans et plus a évalué le risque de mortalité par maladie cardiovasculaire athéroscléreuse associée à une statine chez les patients avec et sans diabète. L'efficacité était significative pour les patients diabétiques âgés de 75 à 84 ans, mais pas plus âgés. Le bénéfice du traitement par statine n'était pas significatif pour les patients non diabétiques [35]. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l'association des efficacités liées à l'âge des statines sur le risque de CHC chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

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Notre étude a également montré que les patients recevant le SECT avaient une incidence de CHC plus faible que les patients avec SM dans les trois groupes. Cependant, une réduction significative n'a été observée que dans le groupe NRF. Des patients de plus petite taille et un petit nombre d'événements dans les groupes CKD et ESRD pourraient expliquer l'absence de niveau de signification. Cependant, les résultats suggèrent une tendance effective de SECT chez ces patients et méritent notre attention. Étant donné que l'incidence du CHC chez les utilisateurs de SECT dans le groupe ESRD était inférieure à celle de la cohorte générale des statines (14,4 contre 19,1 pour 10 000 années-personnes), l'efficacité de la SECT semble intéressante pour soigner l'ESRD. Le composant de l'ézétimibe dans la SECT peut jouer un rôle important. Une méta-analyse a rapporté les avantages de l'ézétimibe dans la réduction des décès dus aux maladies toutes causes et cardiovasculaires, mais pas aux nouveaux cancers [36]. Une autre revue systémique et une méta-analyse ont également rapporté que les essais de l'ézétimibe ± simvastatine n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité dans la réduction des décès dus à diverses maladies [37]. Une étude animale a montré que l'ézétimibe supprimait le développement de tumeurs hépatiques en inhibant l'angiogenèse chez des souris atteintes d'hypercholestérolémie [38], ce qui était cohérent avec nos résultats. Peu d'études cliniques antérieures ont étudié le risque de CHC chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

La principale force de cette étude est que les grandes données longitudinales basées sur la population nous ont permis de mener une longue étude de suivi, en contrôlant de multiples facteurs de confusion, y compris les facteurs de risque traditionnels du CHC et l'utilisation de la metformine. Nous avons également fait de grands efforts pour réduire les biais et les effets de confusion, en abordant le biais temporel immortel via la conception de l'étude, en établissant des cohortes appariées par PS, en menant un modèle à variable temporelle et un modèle de risque concurrent contre la mort. Les résultats des analyses de sensibilité étaient en accord avec les principaux résultats. Cependant, pour évaluer le rôle des comorbidités sur le développement du CHC, nous avons en outre mené des analyses cas-témoins nichées, séparément, pour les utilisateurs de statines et les non-utilisateurs. Les résultats montrent que le VHB, le VHC et la cirrhose étaient des facteurs importants associés au développement du CHC dans les cohortes d'utilisateurs de statines (tableau S1) et les cohortes de non-utilisateurs (tableau S2). Le risque de CHC associé à ces troubles hépatiques était plus élevé chez les non-utilisateurs de statines que chez les utilisateurs de statines. Parmi la population avec un CHC développé, 63,6 % (1692/2659) et 70,7 % (4197/5937) des cas n'étaient pas associés à des troubles hépatiques chez les utilisateurs et les non-utilisateurs de statines, respectivement. Grâce à ces efforts, la crédibilité de nos résultats est renforcée.

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Nous reconnaissons plusieurs limites à cette étude. Premièrement, l'étude a été menée sur une base de données de réclamations d'assurance maladie manquant d'informations sur certains facteurs de risque de CHC, tels que l'indice de masse corporelle, l'exposition aux aflatoxines, la consommation d'alcool et le tabagisme. Nous n'avons pas été en mesure de contrôler ces facteurs de confusion potentiels. Cependant, nous avons inclus les maladies hépatiques liées à l'alcool pour tenir compte de l'influence de la consommation d'alcool. Deuxièmement, nous n'avions pas accès aux données de laboratoire et aux détails du traitement médical des patients atteints d'hyperlipidémie. Cependant, nous avons effectué une analyse des données à l'aide du modèle dépendant du temps pour évaluer le HR associé à la durée de la prise de statines. Les résultats ont montré des tendances d'efficacité persistantes. D'autres investigations sur les relations entre l'efficacité et les dosages des statines peuvent être envisagées pour aider la nouveauté clinique dans les pratiques du monde réel. Enfin, les principaux facteurs sous-jacents du CHC à Taïwan sont différents de ceux des pays occidentaux. La généralisation de nos résultats à d'autres systèmes de santé peut ne pas être réalisable.

conclusion

En conclusion, les patients hyperlipidémiques atteints de NRF, CKD ou ESRD recevant des statines présentaient un risque réduit de développer un CHC. L'incidence globale du CHC chez les utilisateurs de statines a été réduite de 63,7 %, 57,4 % et 60,0 %, respectivement, dans les trois groupes de patients. Les réductions de risque semblaient plus fortes avec l'âge. Les patients recevant HS avaient tendance à avoir un risque de CHC plus faible que ceux recevant LS ; de même, les patients recevant la SECT semblaient avoir un risque plus faible que ceux recevant la SM. Cependant, il pourrait être intéressant d'utiliser la SECT pour prendre en charge l'IRT dans une population à forte prévalence de troubles rénaux. D'autres recherches prospectives seront nécessaires pour confirmer nos résultats.

Avantages Cistanche

Les références

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Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 et Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Département de l'administration des services de santé, Université médicale de Chine, Taichung 404, Taïwan ; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS) ; cch@nhri.edu.tw (C.-CH) ; wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Bureau de gestion des données de santé, Hôpital universitaire médical de Chine, Taichung 404, Taïwan ; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Department of Food Nutrition and Health Biotechnology, Asia University, Taichung 413, Taïwan

4 Division de médecine familiale, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taïwan ; 07673@cych.org.tw

5 Institut universitaire des sciences médicales cliniques, Faculté de médecine, Université médicale de Chine, Taichung 404, Taïwan

6 Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taïwan

7 Département de médecine familiale, Hôpital général Min-Sheng, Taoyuan 330, Taïwan

8 Département de recherche médicale, Hôpital universitaire médical de Chine, Taichung 404, Taïwan

9 Département des soins infirmiers, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taïwan

10 Division de néphrologie, Département de médecine interne, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taïwan