Partie Ⅱ La valeur adjuvante des Herba Cistanches lorsqu'elles sont utilisées en combinaison avec une statine dans des modèles murinsPartie Ⅱ La valeur adjuvante des Herba Cistanches lorsqu'elles sont utilisées en combinaison avec une statine dans des modèles murins

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Herba Cistanches Extrait

Discussion

La présente étude a démontré queHerbe Cistanchesl'extrait aqueux (HCE), lorsqu'il est co-traité avec la simvastatine in vivo, pourrait a) restaurer le poids des muscles, y compris les muscles quadriceps et gastrocnémiens ; b) réduire la CK plasmatique élevée induite par la simvastatine ; c) améliorer les niveaux de glutathion musculaire (antioxydantstatut); d) restaurer le potentiel de la membrane mitochondriale dans le muscle ; et e) réduire le muscleinflammation, confirmant ainsi notre hypothèse selon laquelleHerbe Extrait de Cistanchespourrait exercer des effets bénéfiques sur la toxicité musculaire induite par la simvastatine.

De plus, nous avons également prouvé pour la première fois queHerbe Extrait de Cistanchespourrait exercer une réduction sur : a) le poids du foie ; b) totalefoielipideniveaux; et c) taux de lipides plasmatiques et CK chez des souris nourries à haute teneur en graisses. Ces données suggèrent que le HCE a des effets bénéfiques potentiels sur le métabolisme des lipides hépatiques et plasmatiques chez les souris souffrant d'obésité induite par l'alimentation. Pris ensemble, nos résultats ont fourni pour la première fois des preuves scientifiques que le HCE présentait non seulement des effets protecteurs potentiels sur la toxicité induite par la simvastatine dans les muscles, mais qu'il pouvait également exercer des effets bénéfiques sur la stéatose hépatique non alcoolique induite par l'alimentation et l'hyperlipidémie lorsqu'il est utilisé seul. ou en association avec la simvastatine à dose réduite.

Il a déjà été documenté que les statines pourraient réguler négativement la sélénoprotéine, compromettant la défense antioxydante et contribuant à ses effets indésirables2. Dans notre modèle in vivo de toxicité musculaire chez le rat, nous avons observé une réduction significative de l'activité GPx dans les muscles des rats traités à la simvastatine. Cependant, notre analyse de l'expression des gènes musculaires a montré que la simvastatine induit une augmentation significative de l'expression des gènes régulant les antioxydants, notamment GPx1 et GPx7, ainsi que de l'expression d'autres gènes régulant le métabolisme des ROS et le stress oxydatif, probablement en raison du fait que les cellules musculaires avait subi un stress oxydatif tel qu'induit par la simvastatine, et avait donc, à son tour, régulé à la hausse les expressions des GPx et d'autres gènes sensibles au stress oxydatif en réponse comme mécanisme de défense23, ​​27. D'autre part, le HCE seul augmentait également de manière significative l'expression des gènes de GPx1, suggérantHerbe Extrait de Cistanchesa une forte activité anti-oxydante. De plus, nos résultats ont également démontré que la simvastatine induisait une réduction significative des niveaux de MMP mitochondriale musculaire et de ROS. Il est plausible que la simvastatine ait induit une exposition excessive à la charge de stress oxydant des cellules musculaires, provoquant une augmentation des niveaux de ROS qui atteint un niveau seuil qui déclenche la transition de perméabilité de la membrane mitochondriale et conduit à l'effondrement du potentiel de la membrane mitochondriale. Alors que les ROS générées peuvent ensuite être libérées dans le cytosol, entraînant une baisse significative des niveaux de ROS dans la mitochondrie, comme observé dans notre étude, et provoquant des lésions mitochondriales et cellulaires28–30. Ces observations sont en accord avec les résultats de la littérature précédente. Il a été démontré que les statines induisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et un stress oxydatif mitochondrial, ainsi qu'elles agissent directement sur les mitochondries tissulaires pour induire une transition de perméabilité membranaire (MPT) dépendante du Ca2 plus. état oxydatif, en particulier l'activité GPx dans le muscle, protégeant ainsi les cellules de l'effondrement induit par le stress oxydatif dans les MMP mitochondriales, et améliorant les effets secondaires causés par les statines. Néanmoins, ces hypothèses pourraient être confirmées par des études mécanistes supplémentaires.

Le risque de développer une myopathie induite par les statines est fortement associé au type, à la dose, à la lipophilie, aux interactions médicamenteuses de la statine, ainsi qu'à d'autres facteurs de risque liés au patient, notamment l'âge, les comorbidités, le sexe, la génétique et l'origine ethnique33. De plus en plus d'études suggèrent que la myopathie induite par les statines est associée à des polymorphismes génétiques dans divers transporteurs de médicaments, voies de clairance de l'autophagie ou enzymes impliquées dans la synthèse de la créatine34–37. Mangravite et al. ont récemment rapporté un marqueur génétique potentiel qui pourrait être responsable d'une diminution du risque de myopathie induite par les statines36. La glycine amidinotransférase est l'enzyme limitant la vitesse requise pour la biosynthèse de la créatine. La créatine est principalement synthétisée dans le foie et les reins, qui sont ensuite transportés vers le muscle squelettique pour soutenir l'énergie cellulaire36. Néanmoins, tous les patients atteints ne sont pas porteurs d'un tel polymorphisme en raison de l'hétérogénéité humaine. Des études supplémentaires de puissance suffisante sur des cas bien caractérisés de myopathie induite par les statines sont justifiées pour déterminer leur importance38–40. Cela avait également conduit à d'autres mécanismes putatifs qui pourraient être responsables des myopathies induites par les statines, telles que l'homéostasie calcique perturbée, la diminution de la prénylation des protéines et l'augmentation de l'expression de l'atrogine-134, 41.

Dans une autre étude récente, Schirris et al. avaient identifié les lactones des statines, telles que converties par les uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransférases (UGT) à partir de leur forme acide pharmacologiquement active dans le corps lors de l'administration, avaient joué un rôle majeur dans la diminution du taux maximal de production mitochondriale d'ATP dans les myoblastes C2C1242. Ces statines lactones inhibaient spécifiquement l'activité enzymatique des CIII de la chaîne respiratoire et étaient en général trois fois plus puissants inducteurs de cytotoxicité que leurs formes acides correspondantes41. Plus intéressant, dans l'échantillon de biopsie musculaire des patients traités aux statines, une accumulation marquée des statines lipophiles a été observée (acide et lactone) chez ces patients41, il serait intéressant de déterminer les niveaux de statines au sein du muscle de nos animaux et comprendre si HCE affecterait l'accumulation de statines dans les muscles.

Nos résultats ont démontré queHerbe Extrait de Cistanchespourrait exercer des effets bénéfiques sur l'hyperlipidémie comparables au traitement par la simvastatine à la dose initiale, et l'utilisation deHerbe Extrait de Cistanchesassocié à la dose réduite de simvastatine a encore réduit l'hyperlipidémie induite par le régime alimentaire qui semblait être encore plus puissante que le traitement par la simvastatine seule à sa dose initiale, suggérant un effet additif/synergique possible entreHerbe Extrait de Cistancheset la simvastatine sur le métabolisme des lipides. Cependant, cet effet additif n'a été observé que sur les taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides, mais pas sur les taux hépatiques de cholestérol ou de triglycérides, comme en témoigne l'absence de différence significative des taux de lipides hépatiques entre le groupe de co-traitement HCE plus simvastatine etHerbe Extrait de Cistanchesgroupe de traitement seul ou groupe de traitement par simvastatine seule. Il est possible que le HCE ait exercé un effet additif/synergique avec la simvastatine uniquement sur la régulation du métabolisme des lipides plasmatiques, mais pas sur le métabolisme des lipides hépatiques. Il serait utile de mener d'autres études d'interaction plante/médicament entre le HCE et la simvastatine pour déterminer si le HCE pourrait interagir avec la simvastatine pour affecter les concentrations plasmatiques et hépatiques de la simvastatine et/ou de ses métabolites pour le contrôle du métabolisme des lipides plasmatiques.

La littérature antérieure suggérait qu'une espèce étroitement apparentée, Cistanche tubulosa, pouvait exercer un effet hypocholestérolémiant sur le plasma et le foie des souris qui recevaient un régime riche en cholestérol43. Bien que cette étude ait suggéré le potentiel de Cistanche tubulosa dans la réduction de la CT plasmatique et hépatique, elle n'a étudié que les effets sur le cholestérol mais pas sur les triglycérides. L'effet de Cistanche tubulosa sur d'autres niveaux de lipides n'a été étudié que plus récemment dans une étude récente réalisée par Xiong et al. qui a démontré queCistanchetubuleuxpourrait réduire de manière significative les taux plasmatiques de TC et de TG chez les souris DB/DB44. Néanmoins, cette étude a utilisé l'utilisation de souris DB/DB qui sont des animaux génétiquement modifiés qui n'imitent pas directement la situation clinique réelle dans laquelle l'hyperlipidémie et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) sont souvent causées par la consommation chronique du régime de type occidental, c'est-à-dire régime riche en graisses. Cependant, il n'existe pas de données expérimentales ou d'études détaillées examinant les effets deCistanchedésertiquesur l'hyperlipidémie ou NAFLD. Afin de déterminer siHerbeCistanches (Cistanchedésertique) le traitement d'animaux nourris à haute teneur en graisses entraîne une amélioration des taux de lipides plasmatiques et hépatiques, nous avons réalisé la présente étude chez des souris C57BL/6 pour comparer les effets deHerbe Cistanchestraitement du syndrome métabolique induit par un régime riche en graisses. La puissante capacité du HCE à réduire à la fois la teneur en lipides plasmatiques et hépatiques chez les souris obèses suggère qu'il pourrait être bénéfique chez les humains atteints du syndrome métabolique induit par l'alimentation, en particulier chez les personnes obèses atteintes d'hyperlipidémie et de NAFLD. En fait, la NAFLD affecte 10-20 % de la population générale et se retrouve couramment chez les patients obèses ou diabétiques45. À l'heure actuelle, il n'y a pas de traitement établi pour cela et la stratégie de gestion actuellement suggérée repose sur le régime alimentaire, la perte de poids et l'exercice. Les compléments alimentaires / nutraceutiques qui pourraient aider à retarder le développement ou à atténuer cette condition sont donc d'une grande importance46, 47. Bien que les statines exercent le potentiel de traiter l'hyperlipidémie et éventuellement de réduire le cholestérol hépatique, des inquiétudes surgissent concernant leurs effets indésirables sur les muscles. En raison de la survenue de ces effets secondaires, les statines restent sous-utilisées. La capacité de l'administration de HCE à exercer un effet hypolipidémique puissant et un effet thérapeutique sur la NAFLD induite par le régime alimentaire a fourni le grand potentiel d'être utilisé comme traitement/supplémentation thérapeutique ciblant le syndrome métabolique induit par le régime alimentaire.

En conclusion, cette étude a fourni un aperçu sur la nouvelle approche de l'utilisationHerbe Extrait de Cistanchespour réduire la toxicité musculaire causée par les statines, et ont donc anticipé de grands avantages chez les patients atteints d'hyperlipidémie, la prescription de statines n'étant normalement pas possible en raison de la toxicité musculaire. De plus, l'effet hypocholestérolémiant deHerbe Extrait de Cistanchesprocuraient des avantages supplémentaires grâce auxquels la dose de statine utilisée pouvait être réduite. Bien sûr, d'autres études seront nécessaires pour étudier l'interaction plante-médicament et la pharmacocinétique entre l'HCE et la simvastatine, ainsi que pour déterminer le problème de sécurité concernant l'utilisation combinée deHerbe Extrait de Cistancheset la simvastatine à un terme plus chronique en milieu clinique.

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