Troisième partie Les rôles du sulfure d'hydrogène dans la physiologie rénale et les états pathologiques

1. Rôle du H2S dans la néphropathie diabétique

Le DM est une maladie répandue qui menace gravement la santé humaine. Le diabète peut affecter des organes importants et imposer d'énormes fardeaux médicaux aux familles et à la société [83]. La néphropathie diabétique (DN) est l'une des complications microvasculaires les plus graves du DM. Les principales caractéristiques pathologiques de la DN sont la sclérose glomérulaire et la fibrose interstitielle [84], et on pense que le mécanisme implique l'induction de la SG [85], l'accumulation de produits finaux de glycosylation avancée (AGE) [86], l'activation des voies de signalisation de l'inflammation et de la fibrose [87], une hémodynamique rénale anormale et une activation anormale du SRAA, secondaires à une hyperglycémie chronique [88].

Les preuves actuelles suggèrent qu'une carence en H2S contribue au développement de la DN. Les taux plasmatiques de H2S sont plus faibles chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) que chez les individus normaux, et les mêmes résultats ont été trouvés chez les rats diabétiques [89]. Des niveaux élevés de sulfate urinaire sont liés à des concentrations plasmatiques élevées de H2S, et un sulfate urinaire élevé peut réduire le risque de progression de la maladie rénale chez les patients atteints de DT2 [90].

De plus, la teneur plasmatique en H2S chez les patients DM sous dialyse est inférieure à celle de la population normale, et chez les patients hémodialysés chroniques, un niveau inférieur de H2S est associé à une propension plus élevée à l'athérosclérose urémique [91]. Des études récentes ont montré que la supplémentation en H2S peut ralentir le développement de DN. Le traitement par NaHS améliore les lésions rénales dans le DT2 en augmentant la captation du glucose dans les myotubes et les adipocytes [92]. La supplémentation en H2S ou un précurseur endogène de H2S (L-cystéine) dans un milieu de culture empêche la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-8 et la protéine chimiotactique des monocytes-1 dans les monocytes U937 humains traités à haute teneur en glucose [89]. Nous résumons le rôle de H2S dans la DN dans le tableau 2 [93–100].

1.1. H2S atténue la néphropathie diabétique en réduisant le stress oxydatif

La SG se développe en raison d'un déséquilibre entre les niveaux de ROS dans les cellules et le système antioxydant [101]. L'augmentation de la glycémie entraîne l'activation de la voie de la protéine kinase C dans les cellules rénales. La protéine kinase C active le NADPH II dans les mitochondries, puis augmente la SG, ce qui entraîne une expansion de la région mésangiale glomérulaire, un épaississement de la membrane basale, un trouble de la fonction des cellules endothéliales et une protéinurie [102]. La production de ROS entraîne également l'accumulation de matrice extracellulaire, l'activation de facteurs de fibrose et des lésions des podocytes [103]. Le glucose peut former des AGE avec diverses protéines dans des conditions non enzymatiques, et les AGE peuvent induire la réponse OS et augmenter l'activité de la protéine kinase C, induisant ainsi une production accrue de chimiokines inflammatoires [104].

Dans l'ensemble, une glycémie élevée induit une OS dans les cellules rénales, et le H2S peut participer à ce processus. Marwa et al. [105] ont découvert que les lésions rénales causées par l'hyperglycémie par OS peuvent être contrariées par le NaHS. Le H2S peut protéger les fonctions rénales chez les rats T1DM d'une manière liée à la suppression de la SG via une activité accrue de la superoxyde dismutase [106].

Dans des conditions physiologiques, Keap1 ubiquitine et dégrade Nrf2. Cependant, dans des conditions d'antioxydation, de contrainte de cisaillement ou d'exposition à un agent électrophile, Nrf2 se dissocie de Keap1 et se transloque vers le noyau, où il favorise l'expression de gènes antioxydants en aval [107]. Des expérimentations animales ont montré que l'activation de la voie de signalisation rénale Nrf2 atténue les lésions du système d'exploitation et la protéinurie et augmente l'épaississement de la matrice extracellulaire et de la membrane basale [108]. Dans les cellules endothéliales traitées à haute teneur en glucose, H2S induit la dissociation de Nrf2 de Keap1 en augmentant la S-sulfhydratation de Keap1, en augmentant la translocation de Nrf2 vers le noyau et en induisant l'expression de gènes antioxydants en aval, réduisant ainsi les niveaux de OS et de molécules d'adhésion [109]. Des études antérieures ont montré que le H2S active Nrf2 et augmente l'expression protéique de l'hème oxygénase-1, améliorant ainsi la résistance rénale à la SG chez les rats DM [110].

Des études récentes ont suggéré qu'un taux élevé de glucose peut induire l'expression de la NADPH oxydase 4 (NOX4) et la synthèse de la matrice extracellulaire en régulant à la baisse la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate kinase (AMPK) dans les cellules rénales [111]. NOX4 fait partie du groupe des NADPH oxydases de la famille NOX et est une source principale de ROS dans les reins [112]. H2S recrute iNOS pour générer du NO afin d'inhiber l'expression de NOX4 induite par le glucose élevé, l'OS et l'accumulation de protéines matricielles [111].

Une glycémie élevée recrute les cibles mammifères du complexe de rapamycine 1 pour exacerber l'hypertrophie et augmenter la synthèse des protéines dans les cellules épithéliales et mésangiales rénales. Dans la DN, la phosphatidylinositol 3 kinase/protéine kinase B/cible mammifère de la signalisation du complexe rapamycine 1 est activée en raison de la suppression de l'activité AMPK [6, 113]. Le traitement par NaHS inverse la diminution de la phosphorylation de l'AMPK causée par une glycémie élevée, ce qui réduit les dommages rénaux [114].

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L'autophagie consiste en plusieurs étapes complexes, principalement la formation de vésicules phagocytaires, la synthèse d'autophagosomes, la formation d'autophagolysosomes après fusion d'autophagosomes et de lysosomes, et la dégradation progressive des autophagolysosomes. L'autophagie peut récupérer les déchets dans les cellules pour atteindre l'homéostasie cellulaire et le renouvellement des organites [115]. Chez les patients DM, la concentration de ROS augmente à mesure que l'hyperglycémie persiste, ce qui peut entraîner une autophagie excessive ou une autophagie perturbée, ce qui peut endommager les cellules endothéliales [116]. Dans les cellules endothéliales, des lésions mitochondriales induites par un taux élevé de glucose/palmitate sont associées à la SG. Les dommages mitochondriaux réduisent la production d'ATP et provoquent une suractivation persistante de la voie de signalisation AMPK, entraînant ainsi une autophagie excessive et endommageant davantage les cellules endothéliales. Le traitement à l'H2S peut inhiber la SG et atténuer l'autophagie excessive [117].

Ces dernières années, un nombre croissant d'études ont montré que le H2S peut atténuer la SG et inhiber l'autophagie excessive causée par la SG, ce qui peut ouvrir de nouvelles voies pour le traitement de la DN.

1.2. Inflammation et H2S dans la néphropathie diabétique

Un système immunitaire anormal et une inflammation chronique jouent un rôle important dans la progression pathologique de la DN [102]. NF-jB est le lien central et la voie commune régulant la transcription de nombreux facteurs inflammatoires et le facteur clé des lésions inflammatoires endothéliales [118]. Lorsque la voie NF-jB des cellules rénales est activée, les cellules sécrètent des facteurs d'adhésion tels que la molécule d'adhésion intercellulaire-1 et la protéine d'adhésion cellulaire vasculaire-1 ainsi que des chimiokines telles que la protéine chimiotactique monocyte-1 et l'IL-1. Ces molécules d'adhésion et chimiokines attirent les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T dans les reins, activant ainsi la signalisation par le TNF et entraînant une augmentation de la pathologie rénale et de la fibrose [119,120]. Chez les rats atteints de DM induit par la streptozotocine (STZ), le NaHS exerce des actions anti-inflammatoires en inhibant la signalisation NF-jB dans les cellules mésangiales glomérulaires [110].

La MMP–9, endopeptidase zinc-dépendante, est une cytokine inflammatoire qui entraîne une dégradation de la matrice extracellulaire et un remodelage vasculaire rénal [121]. Kundu et al. [122] ont montré que la MMP-9 réduit l'expression de CBS et de CSE et diminue la teneur en H2S chez les souris DM et que le traitement avec H2S inverse le remodelage rénal DM induit par la MMP-9.

1.3. H2S améliore la néphropathie diabétique en atténuant l'activité RAAS

Le RAAS classique comprend plusieurs étapes. En bref, les reins sécrètent de la rénine, qui active l'angiotensinogène produit par le foie pour produire l'Ang I. L'Ang I est ensuite convertie en Ang II dans la circulation pulmonaire. L'Ang II, effecteur principal du SRAA, agit sur les récepteurs de l'Ang II de type I, provoquant la contraction du muscle lisse des artérioles et stimulant la sécrétion d'aldostérone dans le sphéroïde du cortex surrénalien [123]. L'hyperglycémie active le SRAA rénal, augmente la pression hydrostatique glomérulaire et provoque une protéinurie, une glomérulosclérose et une fibrose interstitielle [124]. Il a été démontré que le blocage du RAAS retarde la progression de la DN [125]. Comme mentionné précédemment, la rénine est sécrétée par les cellules juxtaglomérulaires et le H2S peut réguler la libération de rénine en régulant négativement l'AMPc. Dans un modèle murin d'insuffisance cardiaque induite par la constriction aortique transverse, le traitement par H2S a réduit l'activation pathologique du SRAA rénal et a protégé le cœur, les reins et les vaisseaux sanguins [126]. Dans la DN, le H2S pourrait jouer un rôle préventif en régulant la libération et l'activité de la rénine [22].

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H2S peut également inhiber le système RAAS en régulant d'autres liaisons. Par rapport aux cellules normales stimulées par le glucose, les cellules stimulées par le glucose élevé présentent une régulation à la hausse significative des taux d'angiotensinogène, d'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'ARNm du récepteur de l'Ang II de type I, mais cette régulation à la hausse peut être inversée par un traitement au H2S [127]. Une étude a révélé que les niveaux d'expression protéique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des récepteurs des récepteurs Ang II de type I et de l'Ang II sont significativement régulés à la hausse dans la DN. Ces protéines sont régulées à la baisse après un traitement au NaHS [110].

Par conséquent, le H2S peut atténuer la SG et la réponse inflammatoire et inhiber l'activation pathologique du SRAA. Au stade précoce de la DN, le H2S peut améliorer l'épaississement de la membrane basale glomérulaire et l'hyperplasie de la matrice mésangiale. Au stade avancé, le H2S peut retarder la fibrose rénale et améliorer le remodelage rénal. H2S est ainsi impliqué dans les différentes étapes de la DN (Figure 2).

Figure 2. Mécanismes sous-jacents à l'effet protecteur du H2S dans le DN. (A) H2S stimule la formation de NO, ce qui réduit les niveaux de NOX4 ; H2S active l'AMPK, supprimant ainsi la signalisation mTOR ; et H2S active la voie Nrf2. (B) H2S agit comme un facteur anti-inflammatoire en bloquant la signalisation NF-jB dans le système rénal. (C) Renin convertit AGT en Ang I. Sous l'action d'ACE, Ang I est encore converti en Ang II, et Ang II se lie à AT–1, ce qui exacerbe DN. L'activation du RAAS dans la DN est améliorée par le traitement au H2S via l'inhibition des récepteurs AGT, rénine, ACE, Ang II et AT-1. OS (stress oxydatif); AMPK (protéine kinase activée par l'AMP); NO (oxyde nitrique); mTOR (cible mécaniste de la rapamycine) ; Nrf (facteur nucléaire-érythroïde 2-facteur 2 lié) ; NOX4 (NADPH oxydase 4). TNF–a (facteur de nécrose tumorale-a) ; IL–1b (interleukine–1b); VCAM–1 (molécule d'adhésion cellulaire vasculaire–1); ICAM–1 (molécule d'adhésion intercellulaire–1); MCP–1 (protéine chimiotactique des monocytes–1); MMP–9 (métalloprotéinase matricielle–9). AGT (Angiotensinogène); ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine); AngI (angiotensine I); AngII (angiotensine II); AT–1 (récepteur Ang II de type I1).

2. Rôle du H2S dans la néphropathie hypertensive

La néphropathie hypertensive est la deuxième cause d'insuffisance rénale terminale après le DM [128]. La plupart des patients hypertendus développent une néphrosclérose hypertensive légère à modérée, avec seulement relativement peu de patients entrant dans une insuffisance rénale terminale. Néanmoins, la survenue d'une insuffisance rénale terminale augmente considérablement lorsque les valeurs de la pression artérielle ne sont pas contrôlées pendant une longue période ou lorsque l'insuffisance rénale est une affection préexistante [129, 130]. Un mauvais contrôle de l'hypertension à long terme aggrave les lésions rénales. Les lésions rénales augmentent encore les niveaux de BP. Ainsi, l'hypertension à long terme et les lésions rénales forment un cercle vicieux, entraînant des lésions d'organes multiples [131].

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Bien que le mécanisme spécifique ne soit pas clair, des études ont révélé que les souris dépourvues de CSE présentaient une hypertension significative et une vasorelaxation dépendante de l'endothélium réduite [132]. Chez le rat, la pression artérielle peut également être augmentée via l'inhibition des enzymes productrices de H2S (CBS et CSE) [133]. Comme mentionné ci-dessus, le H2S augmente le GFR estimé (eGFR) et l'excrétion urinaire de sodium. De plus, H2S contrôle la PA en régulant directement la tension vasculaire. L'H2S est reconnu comme un facteur hyperpolarisant dérivé de l'endothélium qui agit en sulfhydratant les résidus cystéine des canaux K-ATP [15]. De plus, le H2S peut activer la voie de signalisation AMPc/protéine kinase A, libérer du calcium et réguler la vasorelaxation [134].

Les PPAR sont une classe de facteurs de transcription nucléaires activés par des ligands qui appartiennent à la superfamille des récepteurs. Trois sous-types de PPAR, PPAR-a PPAR-b/d et PPAR-c, ont été trouvés. Chaque sous-type de PPAR peut pallier des anomalies métaboliques sous l'action d'agonistes ; cependant, leurs mécanismes d'action sont différents. Par exemple, l'activation de PPAR–b/d peut améliorer significativement la PA en augmentant le NO et servir de nouvelle cible thérapeutique pour l'hypertension [135,136]. Des études récentes ont montré que le rôle de l'H2S dans la régulation de la PA pourrait être lié à l'activation de PPARb/d. On pense que le H2S travaille avec le NO en synergie pour réguler le tonus vasculaire. Le mécanisme moléculaire spécifique peut impliquer une régulation à la hausse médiée par H2S de l'expression de PPAR-d, une augmentation de la phosphorylation de la protéine kinase B ou de l'AMPK et une amélioration de la phosphorylation d'eNOS avec une augmentation conséquente de la production de NO [137, 138]. Chez le rat, l'utilisation d'inhibiteurs de la NOS, tels que l'ester méthylique de Nx-nitro-l-arginine, peut provoquer une hypertension, qui peut être inversée par un traitement au NaHS [139]. Cependant, dans les anneaux aortiques des rats, de faibles concentrations de NaHS (10 à 100 lM) peuvent réguler négativement la production de NO et par conséquent induire une vasoconstriction. En revanche, il a été rapporté que l'administration de fortes doses de NaHS relaxait directement les anneaux aortiques [140]. Ces résultats suggèrent un rôle de la diaphonie H2S/NO dans la régulation de la PA. L'effet antihypertenseur de l'H2S est également dose-dépendant, mais le mécanisme spécifique doit être étudié plus avant [6].

Ang II peut contracter des artérioles entières. De plus, il peut favoriser la sécrétion d'aldostérone dans le cortex surrénalien. L'aldostérone agit sur les tubules rénaux et augmente le volume sanguin. De plus, l'Ang II induit l'OS en se liant au récepteur 1 de l'angiotensine pour médier l'accumulation excessive de ROS, entraînant des lésions endothéliales. Dans les reins, l'Ang II exacerbe l'inflammation des organes cibles en augmentant la formation de superoxyde et la libération de chimiokines [141, 142]. En plus de l'H2S inhibant la libération de rénine, un autre mécanisme possible est que l'H2S exogène inhibe la liaison de l'Ang II au récepteur de l'Ang II de type I, réduit la signalisation médiée par l'Ang II et inhibe la progression pathologique chez la souris. Chez les souris souffrant d'hypertension induite par l'Ang II, le H2S peut également inhiber la production de ROS dans les vaisseaux sanguins et éliminer les ROS, améliorant ainsi la capacité antioxydante [143].

En résumé, le H2S joue un rôle indispensable dans la régulation de la PA, la réduction de la protéinurie et le retardement du dysfonctionnement rénal et de la détérioration structurelle en inhibant l'Ang II et en augmentant la production de NO [143]. Ainsi, H2S peut évoluer vers une cible unique pour le traitement de la néphropathie hypertensive.

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3. Rôle du H2S dans la néphropathie obstructive

La néphropathie obstructive est une maladie urologique courante qui comprend les calculs rénaux, la polykystose rénale et la sténose de l'artère rénale. L'obstruction urétérale accélère la fibrose rénale, qui est associée à l'apparition et au développement de la néphropathie obstructive [144]. La fibrose rénale est également une caractéristique pathologique clé de la MRC [145]. Dans un modèle murin d'obstruction urétérale unilatérale (UUO), il a été confirmé que les niveaux d'activité des enzymes de production de H2S et de H2S, y compris CBS et CSE, diminuent de manière significative. Après administration de NaHS, les niveaux de H2S augmentent et la fibrose rénale est atténuée, et ces changements s'accompagnent d'une augmentation de la concentration de H2S [146]. Les lésions rénales causées par l'UUO sont étroitement liées à l'inflammation et à la fibrose rénale. Des études antérieures ont montré que l'H2S participe à cet état pathologique [147]. La supplémentation en H2S exogène réduit les lésions rénales induites par l'UUO. De plus, des recherches récentes ont montré que dans un modèle de néphropathie obstructive chez le rat, GYY4137 améliore les dommages inflammatoires et la fibrose tubulo-interstitielle [148, 149], tout comme le NaHS [150, 151]. Nous résumons le rôle du H2S dans la néphropathie obstructive dans le tableau 3 [145–152].

3.1. Le H2S atténue les maladies rénales obstructives en réduisant le stress oxydatif et l'inflammation

L'inflammation, la SG, la tension vasculaire et les voies de signalisation intracellulaires sont impliquées dans la progression de la fibrose rénale. L'induction de la fibrose est exacerbée par le stress oxydatif, car il a été rapporté que les ROS augmentent l'expression de l'Ang II et du TGF-b1 [153, 154]. Le H2S peut augmenter l'activité des enzymes antioxydantes telles que le glutathion et la superoxyde dismutase pour résister à l'OS. Nrf2 est un facteur de transcription qui régule la réponse adaptative à la SG. Il a été démontré que H2S induisait l'expression génique d'enzymes antioxydantes et l'activation de Nrf2 [107,146]. Une autophagie excessive induite par une augmentation de la SG peut entraîner un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Le traitement par NaHS améliore significativement les lésions rénales chez les souris UUO, éventuellement en inhibant la voie ROS-AMPK [152].

UUO provoque une inflammation des reins. Des études ont montré que le H2S exogène inhibe l'activation de NF-jB, conduit à une réponse inflammatoire réduite et contrôle la production de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1b et TNF-a, également présentes dans les cellules cardiaques H9C2 [146, 155]. Les mécanismes de signalisation caractéristiques de la fibrose rénale impliquent les voies TGF-b1-Smad et MAPK. H2S affaiblit la phosphorylation de Smad3 et bloque l'activation de la kinase MAPK. De plus, l'administration de NaHS réduit l'expression des gènes liés à la prolifération, tels que l'antigène nucléaire des cellules proliférantes et c-Myc, pour inhiber la prolifération des fibroblastes et la transition phénotypique vers les myofibroblastes [147].

3.2. H2S et macrophages dans la néphropathie obstructive

Zhu et al. [145] ont constaté que dans les reins obstrués de souris UUO, la production réduite de H2S est liée à une infiltration accrue de macrophages. Les macrophages sont des cellules immunitaires situées dans des tissus dérivés de monocytes et ayant de larges fonctions. Les macrophages induisent préférentiellement iNOS ou arginase et sont classés comme macrophages M1 ou M2 [156]. Les macrophages M1 activés provoquent des lésions tissulaires et une inflammation en augmentant les niveaux de cytokines pro-inflammatoires, NO et ROS. Cependant, les macrophages M2 favorisent la réparation des tissus et la production de collagène et inhibent l'activité immunitaire. Dans des études antérieures, les macrophages M1 et M2 sont impliqués dans la pathogenèse de la fibrose rénale. Au cours de la fibrose rénale, la voie NF-jB est activée, ce qui peut activer et moduler les macrophages M1. La voie de signalisation du facteur régulateur/signal de l'interféron et de l'activateur de la transcription (IRF/STAT, via STAT6), activée par l'IL-4 et l'IL-13, peut transformer les macrophages en phénotype M2 [157–159]. Le H2S peut réduire considérablement l'infiltration des macrophages M1 et M2 en inhibant NF–jB et IL–4/STAT6. De plus, l'activation des voies NF-jB et IL-4/STAT6 chez les souris induites par UUO s'accompagne de l'activation de l'inflammasome NLRP3. Les donneurs de H2S suppriment l'activation de l'inflammasome NLRP3, ce qui peut contribuer aux effets anti-inflammatoires et antifibrotiques du H2S [145].

Sur la base du rôle positif du H2S dans la néphropathie obstructive, le H2S pourrait être une nouvelle thérapie potentielle contre les lésions rénales causées par l'obstruction urinaire [160].

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conclusion

Dans cette revue, nous avons discuté en détail des rôles du H2S dans les maladies rénales, en particulier la DN, et exploré les mécanismes moléculaires associés. La DN est l'une des complications les plus graves du DM et de nombreuses classes de médicaments sont disponibles pour le traitement, mais leur efficacité reste limitée. Le H2S peut réguler l'autophagie, l'apoptose, la SG et l'inflammation par de multiples voies de signalisation, fournissant de nouvelles cibles pour le traitement. Cependant, par rapport aux inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2, qui constituent une nouvelle classe de médicaments hypoglycémiants qui bloquent la réabsorption rénale du glucose et ont des effets protecteurs sur les reins, le H2S peut avoir une faible efficacité pour réduire la glycémie [172]. De plus, le rôle du H2S dans l'IRA, comme l'IRA associée à la septicémie et l'IRA induite par les médicaments, n'est pas clair. La recherche sur ces sujets fera progresser et élargira considérablement notre compréhension du potentiel thérapeutique du H2S dans les maladies rénales.

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Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li et Shixiang Wang

Département de néphrologie, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing, Chine