Partie 1 : Résultats cardiovasculaires et rénaux avec la finerénone chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique : l'analyse groupée FIDELITY

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Objectifs

Les études complémentaires FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique (IRC) ont examiné les résultats cardiovasculaires et rénaux à différents stades qui se chevauchent de l'IRC. L'objectif de l'analyse FIDELITY était d'effectuer une analyse d'efficacité et d'innocuité groupée prédéfinie au niveau du patient sur un large éventail d'IRC afin de fournir des estimations plus solides de l'innocuité et de l'efficacité de la finerénone par rapport au placebo.

Méthodes et résultats

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 semaines. ou mort rénale. Parmi 13 026 patients avec un suivi médian de 3,0 ans (écart interquartile 2,3-3,8 ans), le résultat cardiovasculaire composite s'est produit chez 825 (12,7 %) patients recevant finerénone et 939 (14,4 %) recevant un placebo Hazard ratio (HR), 0.86 : 95 % d'intervalle de confiance (C), 0.78-0.95 : P {{20}}.0018]. Le résultat composite pour les reins s'est produit chez 360 (5,5 %) patients recevant de la finerénone et 465 (7,1 %) recevant un placebo (HR, 0,77 ; IC à 95 %, 0,67-0.88 ;P=0.0002) . Les résultats globaux de sécurité étaient généralement similaires entre les bras de traitement. L'hyperkaliémie entraînant l'arrêt définitif du traitement est survenue plus fréquemment chez les patients recevant de la finerénone (1,7 %) que chez les patients sous placebo (0,6 %).

Conclusion

La finerénone a réduit le risque de résultats cardiovasculaires et rénaux cliniquement importants par rapport au placebo dans l'ensemble du spectre de l'IRC chez les patients atteints de diabète de type 2.

Question clé

La finerénone, un nouvel antagoniste sélectif non stéroïdien des récepteurs des minéralocorticoïdes, ajoutée à l'inhibition maximale tolérée du système rénine-angiotensine réduit-elle la progression des maladies cardiovasculaires et des maladies rénales sur un large éventail de maladies rénales chroniques chez les patients atteints de diabète de type 2 ?

Découverte primordiale

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mLmin/1,73 m, ils ont été identifiés uniquement sur la base de l'albuminurie.

Message à emporter

La finerénone réduit le risque de résultats cliniques cardiovasculaires et de progression de la maladie rénale chez un large éventail de patients atteints de maladie rénale chronique et de diabète de type 2. Le dépistage de l'albuminurie pour identifier les patients à risque parmi les patients atteints de diabète de type 2 facilite la réduction du fardeau des maladies cardiovasculaires et rénales.

Mots clés

Résultats cardio-rénaux · Maladie rénale chronique · Finérénone · Hospitalisation pour insuffisance cardiaque ● Hyperkaliémie · Diabète de type 2

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Introduction

Les patients avecmaladie rénale chronique(MRC) etdiabète de type 2avoir un résiduel élevécardiorénalla morbidité et la mortalité, malgré les thérapies actuelles, et les risques d'évolution vers l'insuffisance rénale et les événements cardiovasculaires augmentent avec la sévérité et le stade de l'IRC. Comparativement aux patients atteints d'insuffisance rénale avancée, qui sont plus susceptibles d'évoluer vers la dialyse, les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est mieux préservé ont un risque à vie plus élevé de morbidités cardiovasculaires telles que l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde (M), l'accident vasculaire cérébral ou mort de causes cardiovasculaires.

Les preuves suggèrent que la suractivation du récepteur minéralocorticoïde (MR) conduit àinflammationet la fibrose dans le cœur, les reins et le système vasculaire où le MR est largement exprimé, ce qui peut entraîner une MRC etmaladie cardiovasculaireprogression. La finérénone est un nouvel antagoniste sélectif non stéroïdien de la RM (ARM) qui bloque la réabsorption du sodium médiée par la RM et la suractivation de la RM et a démontré des effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques dans les modèles précliniques de maladies rénales et cardiovasculaires.89 La FInérénone dans la réduction de l'insuffisance rénale et la progression de la maladie dans la maladie rénale diabétique (FIDELIO-DKD) et la finérénone dans la réduction de la mortalité et de la mOrbidité cardiovasculaires dans la maladie rénale diabétique (FIGARO-DKD) Les essais de phase ll sont complémentaires en raison de caractéristiques telles que leurs conceptions et critères d'évaluation similaires. Ensemble, ils forment le plus grand programme de résultats cardiorénaux en CKD dans le diabète de type 2 à ce jour. Ils ont étudié l'efficacité et l'innocuité de la finerénone, en plus de l'inhibition maximale tolérée du système rénine-angiotensine, sur les résultats rénaux et cardiovasculaires chez les patients atteints d'IRC légère à sévère dans le diabète de type 2 (Matériel supplémentaire en ligne, Figure S1). Dans l'étude FIDELIO-DKD, la finerénone a réduit de manière significative le risque de résultat composite rénal primaire et de résultat composite cardiovasculaire secondaire clé chez les patients atteints principalement d'IRC au stade 3-4 avec une albuminurie sévèrement augmentée et un diabète de type 2. Dans FIGARO-DKD, la finerénone a réduit de manière significative le risque de résultat composite cardiovasculaire primaire dans une population de patients plus large que celle étudiée dans FIDELIO-DKD (patients avec stade 2-4 CKD et albuminurie modérément augmentée ou stade 1-2 CKD avec sévèrement augmentation albuminurie).710

L'essai FIDELIO-DKD a été conçu pour détecter un effet du traitement de la finerénone sur les critères d'évaluation de l'insuffisance rénale, tandis que l'essai FIGARO-DKD visait à détecter un effet sur un critère principal composite cardiovasculaire.710 Pour améliorer la capacité à détecter un effet du traitement sur l'insuffisance rénale résultat d'échec, les patients ayant un rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) plus élevé ont été préférentiellement sélectionnés dans l'essai FIDELIO-DKD. Pour fournir un intervalle sans insuffisance rénale plus long afin de détecter un effet du traitement sur les événements cardiovasculaires, dans FIGARO-DKD, une population avec un UACR modéré et une plage de DFGe plus large a été sélectionnée. Ainsi, les deux essais se complétaient avec un léger chevauchement dans les populations étudiées, et leurs conceptions similaires et leurs sites de recherche qui se chevauchaient permettaient la comparaison et la mise en commun de leurs résultats.

L'efficacité et l'innocuité de la finerénone, cependant, n'ont pas été entièrement évaluées sur l'ensemble du spectre de l'IRC dans le diabète de type 2. L'étude Fnerenone dans l'insuffisance rénale chronique et le diabète de type 2 : Analyse combinée du programme d'essais FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD (FIDELITY) regroupe ces études complémentaires avec des conceptions, des évaluations et une conduite similaires. L'analyse groupée préspécifiée de FIDELITY visait à fournir des estimations plus robustes de l'efficacité et de l'innocuité de la finerénone pour l'ensemble des patients atteints d'IRC et de diabète de type 2, afin de rassurer sur les résultats chez un large éventail de patients avec un degré de précision qu'il n'était pas possible d'obtenir. en considérant les deux procès séparément.

Méthodes

Étudier le design

Cette analyse d'efficacité et de sécurité groupée préspécifiée, qui a été préspécifiée dans un plan d'analyse statistique formel, combine les données de FIDELIO-DKD (NCT02540993) et FIGARO-DKD (NCTO2545049), en deux phases III, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, essais cliniques multicentriques (tableau 1 et matériel supplémentaire en ligne, figure S2). La conception de l'essai et les détails du protocole de l'étude ont été publiés précédemment.11 Patients

Les patients éligibles étaient des adultes (âgés de plus de 18 ans) atteints de diabète de type 2 et d'IRC traités avec une dose marquée maximale tolérée d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA).

Insuffisance rénale chronique dans FIDELIO-DKD

L'IRC dans FIDELIO-DKD a été définie comme : (i) une albuminurie persistante (démontrée à la fois lors des visites préliminaires et de dépistage, qui ont eu lieu entre un minimum de 4 et un maximum de 16 semaines), une augmentation modérée de l'albuminurie (UACR supérieur à ou égal à 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Insuffisance rénale chronique au FIGARO-DKD

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Procédures

Les modalités des études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD ont été décrites précédemment. En bref, les patients éligibles ont été randomisés 1:1 pour recevoir de la finerénone orale (10 ou 20 mg) ou un placebo. Les deux études consistaient en des périodes de rodage, de dépistage, de traitement en double aveugle et de suivi de la sécurité (matériel supplémentaire en ligne, figure S2)10. qui n'a pas entraîné d'effets secondaires inacceptables. Le médicament à l'étude a été suspendu si les concentrations de potassium dépassaient 5,5 mmol/L et a été redémarré lorsque les niveaux de potassium sont tombés à<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Résultats

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >Diminution de 57 % du DFGe par rapport au départ sur une période supérieure ou égale à 4 semaines, ou mort rénale. Dans

le résultat composite des reins, l'insuffisance rénale a été définie comme une insuffisance rénale terminale (ESKD) ou une diminution soutenue du DFGe à<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 semaines, ou mort rénale ; le temps jusqu'à la mortalité toutes causes confondues ; délai d'hospitalisation toutes causes confondues ; et changement de l'UACR de la ligne de base au mois 4.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>57 % des résultats étaient des résultats prédéfinis dans les essais complémentaires.

Dans les analyses d'innocuité, les événements indésirables ont été considérés comme émergeant du traitement s'ils ont commencé ou se sont aggravés pendant la prise du médicament à l'étude ou jusqu'à 3 jours après toute interruption temporaire ou permanente. La procédure de prise en charge de l'hyperkaliémie a été décrite précédemment.

analyses statistiques

Les analyses statistiques étaient des évaluations exploratoires prédéfinies plutôt qu'une confirmation d'hypothèse. Les tests statistiques où les valeurs P sont fournies étaient exploratoires ; par conséquent, aucun ajustement pour la multiplicité n'a été effectué.

L'ensemble d'analyse complet comprenait tous les patients randomisés [à l'exception de ceux présentant des violations critiques des bonnes pratiques cliniques (BPC), qui étaient très exclus de toutes les analyses]. Des analyses d'innocuité ont été effectuées dans l'ensemble d'analyses d'innocuité, défini comme tous les patients randomisés sans violation critique des BPC qui ont pris une dose supérieure ou égale à 1 dose du médicament à l'étude. Les résultats de l'étude ont été analysés à l'aide de modèles stratifiés à risques proportionnels de Cox ajustés à l'aide des facteurs de stratification : étude, région (Amérique du Nord, Amérique latine, Europe, Asie et autres), catégorie eGFR lors de la sélection (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Les incidences cumulatives basées sur Aalen-Johansen tenant compte de la mortalité en tant que risque concurrent et des nombres correspondants nécessaires pour traiter ont été calculées à des intervalles de 6- mois pour le résultat cardiovasculaire composite et le résultat rénal composite clé. Les incidences cumulées basées sur Kaplan-Meier ont été calculées pour la mortalité toutes causes confondues. Une analyse de sensibilité en cours de traitement a été réalisée pour les résultats en tenant compte uniquement des événements survenus jusqu'à 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude dans l'ensemble d'analyse complet.

Le promoteur, Bayer, a réalisé les analyses statistiques, et tous les auteurs ont eu accès aux données et ont participé à son interprétation. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Des méthodes statistiques supplémentaires se trouvent dans le matériel supplémentaire en ligne, annexe.