Partie 1 : L'imagerie par résonance magnétique de diffusion prédit le déclin de la fonction rénale dans l'insuffisance rénale chronique et chez les patients porteurs d'une allogreffe rénale

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La fibrose interstitielle corticale rénale est hautement prédictive du pronostic rénal et est actuellement évaluée par l'évaluation d'une biopsie. L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est un outil non invasif prometteur pour évaluer la fibrose rénale. Nous avons récemment adopté une séquence d'imagerie pondérée en diffusion pour la discrimination entre le cortex rénal et la moelle et avons constaté que la différence cortico-médullaire du coefficient de diffusion apparent (△ADC) était corrélée à la fibrose interstitielle histologique. Ici, nous avons évalué si le △ADC, tel que mesuré par imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion, est prédictif du déclin de la fonction rénale et de l'initiation de la dialyse dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) et chez les patients porteurs d'une allogreffe rénale dans une étude prospective portant sur 197 patients. Nous avons mesuré l'AADC chez 43 patients atteints d'IRC (GFR(eGFR) estimé à 55 ml/min/1,73 m) et 154 patients avec une allogreffe rénale (eGFR 53 ml/min/1,73 m). Les patients ont subi une biopsie rénale et une imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion. dans la semaine suivant la biopsie ; suivi médian de 2,2 ans avec des paramètres de laboratoire mesurés. Le critère de jugement principal était un déclin rapide de la fonction rénale (diminution du DFGe de plus de 30 % ou initiation de la dialyse) au cours du suivi. De manière significative, les patients avec un △ADC négatif avaient 5,4 fois plus de risque de déclin rapide defonction rénaleou dialyse (intervalle de confiance à 95 % : 2.29-12.58). Après correction de la fonction rénale au départ et de la protéinurie, un ADC faible prédisait toujours une perte significative de la fonction rénale avec un rapport de risque de 4,62 (intervalle de confiance à 95 % 1.56-13.67) indépendamment de l'âge initial, du sexe, du DFGe et de la protéinurie . Ainsi, un faible AADC peut être un prédicteur du déclin de la fonction rénale et de l'initiation de la dialyse chez les patients atteints d'une maladie rénale native ou d'une allogreffe rénale, indépendamment de la fonction rénale et de la protéinurie de base.

La réduction de l'insuffisance rénale est un paramètre crucial pour individualiser le traitement et le suivi des patients atteints demaladie rénale chronique(CKD). Outils utilisant des paramètres biologiques, tels quefonction rénale(estiméTaux de filtration glomérulaire[eGFR]) et la protéinurie, peuvent aider à cette prédiction. Bien que précieux, ces outils manquent probablement de certains aspects personnalisés de la maladie rénale. Les lésions rénales évaluées par des biopsies sont prédictives de l'évolution rénale, indépendamment de la fonction rénale, et sont généralement plus informatives sur le pronostic individuel que les seuls paramètres biochimiques. Cependant, les biopsies rénales présentent un biais d'échantillonnage, elles comportent certains risques et ne peuvent donc pas être pratiquées sur tous les patients, ni de manière répétée pour servir d'outil pronostique. Il existe un besoin de méthodes non invasives pour évaluer le parenchyme rénal, mais aussi pour prédire l'évolution rénale individuelle.

L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (IRM) est une méthode d'imagerie sensible au mouvement brownien des molécules d'eau dans le tissu qui peut être utilisée pour évaluer la structure tissulaire dans plusieurs organes. Le coefficient de diffusion apparent (ADC) obtenu à partir de l'IRM pondérée en diffusion est apparue au cours des dernières années comme une mesure importante pour évaluer la fibrose interstitielle (FI) rénale de manière non invasive.* Une corrélation négative entre l'ADC et lafibrose rénaleévaluée par biopsie a été rapportée par plusieurs groupes. " Comme le soutient une méta-analyse récente, l'IRM pondérée en diffusion peut être un outil prometteur pour diagnostiquer et classer les maladies IRC précoces. ' Cependant, on ne sait pas actuellement si l'IRM pondérée en diffusion pourrait également prédire l'évolution de la fonction rénale. Dans le 122 participants de l'essai CKD Optimal Management With Binders and Nicotinamide, l'ADC de base était associée à une diminution du temps de migration des œufs au cours de la période d'observation d'un an. d'IRC, la baisse de l'eGFR n'était pas associée à l'ADC initial mais à l'eGFR initial.2 La différence entre ces deux études peut être liée à la population de patients et à la conception de l'étude ainsi qu'à la méthode d'IRM utilisée. Une amélioration substantielle de l'évaluation de la fibrose rénale par IRM en diffusion peut être obtenue en utilisant la différence corticomédullaire de l'ADC (AADC) au lieu de l'ADC cortical ou rénal. La soustraction de la médullaire de l'ADC cortical chez chaque patient permet une plus faible variabilité interindividuelle de l'indice mesuré. L'AADC était mieux corrélé à l'IF que tout autre paramètre histologique, y compris l'inflammation. au fil du temps était mieux associée à la progression de l'IF et de l'atrophie tubulaire que l'eGFR, qui est un marqueur relativement tardif de la perte de rein parenchymateux.

Dans cette étude, nous avons ainsi évalué le rôle de l'AADC dérivé de la diffusion dans la prédiction de l'évolution rénale dans une cohorte mixte de 197 patients porteurs d'un rein natif ou d'une allogreffe rénale suivis pendant 5 ans. Au cours du suivi, les paramètres de laboratoire (créatinine et protéinurie) ont été mesurés.

MÉTHODES

Les patients

Nous avons conçu une étude prospective, incluant des receveurs adultes d'allogreffe rénale et des patients atteints d'IRC. Chaque patient âgé de plus ou égal à 18 ans suivi dans notre hôpital et prévu pour une biopsie rénale à des fins cliniques d'août 2013 à octobre 2018, était éligible pour l'inscription dans des études évaluant le rôle de l'IRM dans le diagnostic rénal non invasif, comme décrit précédemment . Les critères d'exclusion étaient la présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un autre appareil incompatible avec la résonance magnétique, la grossesse, la claustrophobie et le refus du patient. L'IRM était programmée le même jour que la biopsie dans la mesure du possible, ou dans un délai d'une semaine. Chez tous les patients, du sérum et de l'urine à jeun supplémentaires ont été prélevés et conservés à -80 degré . Les patients étaient ensuite suivis au moins une fois par an par les médecins de la clinique externe de néphrologie de notre hôpital. L'étude a été approuvée par notre comité d'éthique local pour les études humaines (Commission Ethique de la Recherche [CER] l1-160) et réalisée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients ont été contactés pour fournir un consentement éclairé écrit pour participer à cette étude prospective. Aucun des patients n'était issu d'une population vulnérable et tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit, qui a été donné librement. Dans la présente étude, tous les patients inclus dans notre étude initiale et ayant bénéficié d'une IRM de recherche ont été inclus, et leur suivi a été analysé (Figure 1).

Mesure en laboratoire

Les caractéristiques de base, y compris les antécédents médicaux, les comorbidités et le traitement, ont été recueillies dans les dossiers des patients. La tension artérielle, le poids et la taille des patients ont été mesurés systématiquement lors des visites de suivi. La créatinine sérique et d'autres valeurs de laboratoire standard ont été mesurées lors des visites de suivi de routine ou des hospitalisations. Des analyses biochimiques standard ont été effectuées dans le laboratoire de l'hôpital à l'aide d'analyseurs automatisés de routine. Le DFGe a été calculé à l'aide de l'équation de la CKD Epidemiology Collaboration. La créatinine a été mesurée par la cinétique de Jaffe en utilisant des méthodes traçables par spectroscopie de masse à dilution isotopique. Lorsque la protéine urinaire de 24- heure n'était pas disponible, le rapport protéine/créatinine a été utilisé pour estimer la protéinurie.

Résultats

The primary outcome was a decline of eGFR of >30 % ou une thérapie de remplacement rénal. Pour les participants décédés, le dernier DFGe disponible a été utilisé pour évaluer le résultat principal.

Quantification de la fibrose histologique

La fibrose rénale a été évaluée quantitativement sur le spécimen de biopsie rénale par le service de pathologie de notre hôpital, à l'aide de coupes de rein colorées au trichrome de Masson. Le pathologiste expert (SM) a été aveuglé aux autres résultats, y compris l'eGFR et l'IRM. L'évaluation experte de la fibrose est recommandée pour évaluer la FI et est reproductible. Il s'agit de l'étalon-or actuel dans la plupart des services de pathologie.5 La gravité de la fibrose rénale a été notée de 0 % à 100 % pour chaque patient et rapportée indépendamment sur le rapport de biopsie clinique de notre étude. Le 0 pour cent à 100 pour cent de fibrose rénale fait référence au pourcentage de FI cortical (étendue de la fibrose dans le tissu cortical présent dans la biopsie rénale) évalué de manière semi-quantitative par le pathologiste à l'aide du coloration trichrome. Pour vérifier la reproductibilité de cette évaluation, 60 sections aléatoires ont été évaluées à l'aveugle par 2 néphrologues expérimentés (SDS et LB). 0.87-0.95). De plus, la fibrose rénale a été quantifiée selon les critères de Banff chez les patients allogreffes rénales : ci(IF) et ct (atrophie tubulaire) avec un score minimum de 0 et un score maximum de 6. En raison d'une bonne corrélation entre les 2 méthodes(r{ {17}}.86 ; P<0.001), we="" used="" subjective="" histologic="" renal="" fibrosis="" as="" a="" continuous="" variable="" (0%-100%)for="" all="">

Imagerie par résonance magnétique. Les patients ont été scannés sur un Prisma 3-T MR (Siemens AG) avec la bobine de colonne vertébrale à élément 32- standard et la bobine abdominale à réseau phasé 18- élément. Les paramètres du protocole IRM sont résumés dans le tableau 1. L'analyse des images IRM a été réalisée en aveugle à tous les autres marqueurs. Les régions d'intérêt ont été déterminées sur la carte T1 (environ 1 cm² pour le cortex et 20 mm² dans 3 zones médullaires), comme décrit précédemment, et copiées sur la carte ADC, produite par le système Siemens MR, qui utilise un modèle d'ajustement monoexponentiel. Ce modèle a été utilisé sur la base d'études antérieures.2 △ADC, la différence corticomédullaire, a été utilisée pour réduire la variabilité intersujet et fournir un indice IRM de fibrose. L'AADC a été calculé comme suit : ADC cortical-ADC médullaire. L'AADC a été séparé en 3 sous-groupes sur la base d'études précédentes.32] Toutes les zones pathologiques focales (kyste, cicatrice et hématomes) ont été évitées dans la région d'intérêt, visant à couvrir une partie importante et représentative du cortex et de la moelle.

La reproductibilité a été évaluée dans notre protocole. Une forte reproductibilité de l'ADC dans le cortex et la moelle a été trouvée entre 2 lecteurs. Pour chaque patient indépendamment, tous les coefficients de corrélation intraclasse étaient supérieurs à 0.91(IC à 95 %,0.92-0.99) pour le cortex ADC, la médulla ADC et △ADC. Les coefficients de corrélation entre les 2 lecteurs étaient R'=0.96 pour l'évaluation ADC dans le cortex, R²=0.97 dans la moelle et R2=0.95 pour le △ADC（ P<>

analyses statistiques

Les variables continues sont exprimées en moyenne ± ET ou médiane et écart interquartile, selon la distribution. Les variables catégorielles sont exprimées en nombres et en pourcentages. La signification statistique a été déterminée comme P<0.05, and="" all="" tests="" were="" 2-sided.="" to="" test="" the="" hypothesis="" that="" mri="" and="" clinical="" parameter="" tests="" could="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" or="" new="" dialysis,="" we="" performed="" log-rank="" tests="" for="" trends="" comparing="" each="" variable="" to="" the="" risk="" of="" renal="" function="" loss.="" time-to-event="" data="" were="" evaluated="" using="" kaplan-meier="" estimates="" and="" cox="" proportional-hazard="" models.="" survival="" curves="" were="" compared="" using="" the="" log-rank="" test.="" hazard="" ratios(hrs),="" 95%="" cis,="" and="" p="" values="" were="" calculated="" with="" the="" use="" of="" cox="" models.="" proportionality="" of="" hazard="" was="" graphically="" verified="" by="" plotting="" log="" minus="" log="" of="" survival="" against="" time.="" the="" selection="" of="" covariates(egfr="" and="" proteinuria)="" in="" multivariable="" analyses="" was="" based="" on="" prior="" knowledge="" from="" the="" scientific="" literature.="" the="" discriminative="" performance="" of="" clinical="" parameters="" (egfr="" and="" proteinuria)="" and="" △adc="" to="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" was="" assessed="" by="" a="" composite="" score.="" for="" a="" specific="" patient,="" the="" composite="" score="" is="" calculated="" as="" the="" sum="" of="" the="" regression="" coefficients="" corresponding="" to="" his/her="" characteristics="" (table="" 2).="" the="" higher="" the="" prognostic="" index,="" the="" higher="" the="" level="" of="" risk="" predicted="" by="" the="" model.="" the="" 3-year="" free="" egfr="" decline="" survival,="" according="" to="" the="" value="" of="" a="" predictor="" (composite="" score="" or="" proteinuria),="" was="" assessed="" by="" using="" a="" nonparametric="" method="" based="" on="" kaplan-meier's="" approach="" and="" nearest="" neighbor's="" approach="" with="" the="" package="" problem="" for="" r="" (version="">

Des analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de STATA 13.1 (StataCorp) et R (R Foundation for Statistical Computing).