Partie 1 : Génistéine : une molécule de plomb naturelle potentielle pour la conception et le développement de nouveaux médicaments pour le traitement des troubles de la mémoire

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Résumé: Génistéineest une molécule polyphénolique naturellement présente dansisoflavonesgroupe bien connu pour sa neuroprotection. Dans cette revue, nous résumons l'efficacité de la génistéine pour atténuer les effets dedéficience de mémoire(MI) chez les animaux. Les bases de données Scopus, PubMed et Web of Science ont été utilisées pour trouver les articles pertinents et discuter des effets de la génistéine dans le cerveau, y compris sa pharmacocinétique, sa biodisponibilité, ses effets comportementaux et certains des mécanismes d'action potentiels sur la mémoire dans plusieurs modèles animaux. Les résultats des études précliniques suggèrent fortement que la génistéine est très efficace pour améliorer les performances cognitives des modèles animaux MI, en particulier dans le domaine de la mémoire, y compris les mémoires spatiales, de reconnaissance, de rétention et de référence, grâce à sa capacité à réduirestress oxydatifet atténueneuroinflammation. Cette revue a également mis en évidence les défis et les opportunités pour améliorer l'administration de la génistéine pour le traitement de l'infarctus du myocarde. Parallèlement à cela, les modifications structurelles possibles et les dérivés de la génistéine pour améliorer ses propriétés physicochimiques et ressemblant à des médicaments sont également discutés. Les résultats de l'examen ont prouvé que la génistéine peut améliorer les performances cognitives et améliorer l'IM dans différentes études précliniques, indiquant ainsi son potentiel en tant que leader naturel pour la conception et le développement d'un nouveau médicament neuroprotecteur.

Mots clés: génistéine; isoflavone; déficience de mémoire; neuroprotection; phytomédecine

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1. Introduction

La mémoire est un état d'acquisition, de conservation et de récupération d'informations qui comprend toutes les connaissances acquises tout au long de son expérience, telles que les vérités connues, les incidents dont on se souvient et les capacités développées tout au long de la vie. Deux principaux types de mémoire sont les mémoires déclaratives et non déclaratives, les premiers étant les souvenirs quotidiens tandis que les seconds consistent principalement en des souvenirs récupérés de manière réflexive[1. Les troubles de la mémoire, souvent appelés troubles de la mémoire (IM), sont des indicateurs clés pour diagnostiquer certaines étiologies associées à des syndromes. Certains cas incluentAlzheimer, Parkinson, les maladies de Huntington, de Korsakoff et de Creutzfeldt-Jakob (Figure 1)[2-5]. L'IM affecte principalement la mémoire déclarative, comme c'est le cas avec l'amnésie et la démence, mais ce n'est pas toujours le cas avec cette dernière, puisque la démence est définie comme le déclin de deux ou plusieurs domaines de la cognition. En d'autres termes, la démence ne se limite pas au seul trouble de la mémoire déclarative puisqu'elle affecte également d'autres parties de la mémoire [1].

La démence peut affecter la mémoire de manière primaire et secondaire. Le trouble de la mémoire primaire peut comprendre le déclin de la mémoire déclarative dont la maladie d'Alzheimer est une bonne démonstration puisque la mémoire déclarative est l'un des domaines cognitifs qui souffrent du déclin. D'autre part, la manière secondaire dont la capacité de mémoire est affectée est lorsqu'il existe des déficits cognitifs qui peuvent entraver les performances de la mémoire, par exemple, la démence des troubles de l'attention qui peut entraver plusieurs aspects des performances de la mémoire [1].

Actuellement, il n'existe aucun traitement confirmé pouvant atténuer totalement le développement de Ml. Néanmoins, les thérapies d'amélioration de la mémoire sont importantes pour maintenir la fonction cognitive d'un patient dans le but de lutter contre les facteurs de risque d'infarctus du myocarde. L'œstrogène, qui est une hormone de la reproduction, a un large spectre d'action avec son rôle neuroprotecteur. Néanmoins, son potentiel en tant qu'agent neuroprotecteur peut être amélioré par la prolifération et les effets oncogènes sur certaines cellules, ce qui nécessite le développement de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), y compris les phytoestrogènes naturels [6] comme la génistéine.

Génistéineest une isoflavone (Figure 2) que l'on trouve principalement dans l'extrait de Glycine max (soja) parmi de nombreuses autres sources, telles que les légumineuses, les arachides et les pois verts. La génistéine est produite suite au métabolisme de la génistine, un glycoside biologiquement actif [7]. Étant donné que de nombreux aliments traditionnels asiatiques sont fabriqués à partir de soja, par exemple, le natto, le tofu et le sufu [8], les pays asiatiques ont enregistré une quantité relativement élevée de génistéine (25-30 mg/jour) par rapport aux pays occidentaux (2 mg /journée). En fait, la fermentation du soja est également l'un des meilleurs moyens de libérer la génistéine autre que la digestion [9].

Les propriétés pharmacologiques de la génistéine ont révélé qu'elle a le potentiel d'être une molécule phare dans le traitement d'un large éventail de maladies, y compris les symptômes post-ménopausiques, le cancer, les problèmes osseux, cérébraux et cardiaques [l0. Étant donné que l'on pense que la génistéine traverse la barrière hémato-encéphalique pour exercer son effet neuroprotecteur, elle est largement appliquée dans l'étude du traitement des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Sanfilippo (Figure 3)[11-13 ]. Des recherches récentes se sont concentrées sur son effet sur l'infarctus du myocarde où la génistéine protège contre l'infarctus du myocarde en （1） réduisant la production de protéine ß-amyloïde (A ), (2) en prévenant les neuro-inflammatoires en inhibant les cellules B activées par le facteur nucléaire (NF-kB) , (3) inhibant l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE), (4) diminuant l'hyperphosphorylation de la protéine tau pour prévenir l'enchevêtrement des fibres neuronales (NFT), (5) régulant à la hausse l'activité de l'apolipoprotéine E (ApoE) pour réduire le dépôt de A , et (6) exercer ses propriétés antioxydantes et réduire le stress oxydatif en éliminant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) [14-19].

Un aperçu de nombreuses études sur la génistéine contre l'IM est proposé dans cette revue afin de mieux comprendre les fonctions potentielles de la génistéine dans l'amélioration de l'IM. La conception de l'étude de chaque travail important sur Ml, en termes de modèles animaux, de méthodologies de test de mémoire et de sa dose, est également résumée. De plus, un aperçu des données recueillies sur l'efficacité de la génistéine dans le traitement de l'infarctus du myocarde est présenté. Les mécanismes de protection potentiels conférés par la génistéine sont également mis en évidence pour combler le manque de connaissances concernant son utilisation en tant que médecine complémentaire ou adjuvant pour l'infarctus du myocarde. Cette revue décrit également certains des obstacles et le potentiel d'amélioration de l'administration de médicaments à base de génistéine pour le traitement de l'infarctus du myocarde. En outre, diverses modifications structurelles et dérivés de la génistéine ont été discutés afin d'augmenter ses propriétés d'innocuité, d'efficacité, physicochimiques et de similarité médicamenteuse.

2. Description de la conception de l'étude

2.1.Animaux

Des rats et des souris ont été utilisés dans la majorité des enquêtes. Tous les protocoles expérimentaux ont été autorisés par les comités de bien-être animal de l'institution concernée et menés conformément aux directives d'utilisation et de soin des animaux de laboratoire.

2.2. Modèles IM

Chaque étude incluse portait sur différents types de modèles MI. Par exemple, Rum-manet al. [19] se sont concentrés sur la Ml induite par l'hypoxie tandis que Luet al. [20] ont examiné les déficits de mémoire induits par la privation chronique de sommeil (CSD). Deux études ont utilisé un modèle d'IM induit par la streptozotocine (STZ), dans lequel Pierzynowska et al. [13] ont étudié un modèle de maladie d'Alzheimer (MA) induite par la STZ tandis que Rajput et al. [21] se sont concentrés sur le diabète induit par la STZ pour un modèle MI. D'autre part, d'autres modèles d'IM incluaient les troubles cognitifs induits par la scopolamine, le lipopolysaccharide (LPS), le plomb, l'acide kaïnique (KA), le vieillissement et l'amyloïde [22-27].

2.3. Génistéine DOose

During the course of the treatment, all of the selected investigations used purchased genistein (purity>98 pour cent). La majorité des enquêtes ont utilisé la génistéine0.5-150 mg/kg. Les deux doses les plus courantes choisies dans les modèles d'IM in vivo étaient de 10 et 20 mg/kg. En termes de voie d'administration, huit études ont utilisé la (po)génistéine orale, tandis que dans deux études, elle a été administrée par voie intrapéritonéale (ip). Avant les évaluations comportementales, le traitement à la génistéine a été effectué pendant un minimum de 4 jours et un maximum de 90 jours.

2.4. Profil de toxicité de la génistéine

Dans une étude in vivo, Ek et al. [28] ont étudié le profil de toxicité et la pharmacocinétique de la génistéine chez la souris. Des souris femelles BALB/c ont été utilisées au cours des études, dans lesquelles chaque souris a reçu une injection intrapéritonéale de 0.2 mL(10 pour cent) de solution tampon de diméthylsulfoxyde/phosphate (DMSO/PBS) contenant soit 0 ,2,20,200,400 et 800 ug de génistéine par jour pendant 10 jours. Par la suite, les souris ont été surveillées pendant 14 jours, après quoi toutes les souris survivantes ont été sacrifiées pour une analyse histologique. Les résultats ont indiqué que les souris traitées avec la génistéine n'ont montré aucun signe de toxicité, ni ne sont devenues fragiles, léthargiques ou ont perdu du poids, même après un traitement avec la dose la plus élevée de génistéine (40 mg/kg). De plus, la génistéine a été bien tolérée dans les études d'innocuité subchronique et chronique in vivo à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour administrées par voie orale pendant jusqu'à 52 semaines selon Nasri et Pohjanvirta [29].

2.5. Procédure de test de mémoire

Levin et Buccafusco [30] ont déclaré qu'il existe trois principaux dysfonctionnements cognitifs majeurs dans les études de modèles animaux, à savoir (1) les modèles pharmacologiques, (2) les modèles toxicologiques et (3) les modèles génétiquement modifiés. Les bases neurales de l'apprentissage, de la mémoire et de l'attention ont été déterminées à l'aide de modèles animaux critiques de déficience cognitive. Les modèles pharmacologiques sont les plus largement utilisés dans les études sur les troubles cognitifs car ils fournissent la base pour comprendre le rôle du système neurotransmetteur-récepteur impliqué dans les processus cognitifs, tels que l'apprentissage, la mémoire et l'attention [30].

"Le système cholinergique (muscarinique et nicotinique) et les récepteurs du glutamate, principalement les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) jouent des rôles neuronaux critiques dans les fonctions cognitives. L'acétylcholine est synthétisée à partir de la choline alimentaire et de l'acétyl coenzyme A via l'enzyme choline acétyltransférase (CAT).Le métabolisme de l'acétylcholine se produit dans la synapse neuronale, facilité par l'enzyme acétylcholinestérase.À ce jour, certains inhibiteurs de la cholinestérase ont été développés pour améliorer la mémoire altérée, comme le donépézil, la rivastigmine et la galantamine [31].

Pour induire une altération de la mémoire dans les modèles animaux du système cholinergique, des agents antimuscariniques, notamment la scopolamine, l'atropine, la pirenzépine, le trihexyphénidyle, la benztropine, le bipéridène et la dicyclomine [32], ont été utilisés. Les antagonistes des récepteurs nicotiniques, tels que la mécamylamine (un antagoniste non compétitif et non sélectif des récepteurs nicotiniques), la chlorisondiamine et la d-tubocurarine (antagonistes nicotiniques non spécifiques), le bromhydrate de dihydro- -érythroidine (Dh E ; un récepteur spécifique {{5 }}), et la méthylaconitine (MLA) (antagoniste spécifique du récepteur 7), ont tous été utilisés pour stimuler les défauts cognitifs dans des modèles animaux [33]. De même, les récepteurs NMDA jouent également un rôle critique dans les fonctions cognitives, puisque leur activation est associée à une potentialisation à long terme (LTP) pour renforcer la transmission du signal entre les neurones. Par conséquent, pour stimuler les troubles cognitifs chez les modèles animaux via le système récepteur du glutamate, de nombreux chercheurs ont opté pour l'utilisation d'antagonistes des récepteurs NMDA, tels que MK-801, la kétamine et la phencyclidine (PCP)[34].

La toxicologie neurologique a été appliquée avec succès dans l'étude des dysfonctionnements cognitifs chez les modèles animaux. La neurotoxicité dans les modèles animaux est obtenue en utilisant des neurotoxiques, tels que le plomb, le mercure et les polychlorobiphényles (PCB), car les défauts cognitifs ont été bien modélisés chez les singes et les rongeurs [30]. Le plomb, en particulier, a été signalé dans de nombreuses études comme induisant un stress oxydatif. Il induit un stress oxydatif en augmentant la vulnérabilité aux espèces réactives de l'oxygène (ROS) et en réduisant les antioxydants tels que la catalase (CAT) et la superoxyde dismutase (SOD). Les ROS sont principalement générés par la protéine kinase C (PKC) et les cellules B activées par le facteur nucléaire (NF-kB), qui peuvent être induites par une exposition au plomb. Le plomb peut également provoquer l'apoptose des cellules neuronales en imitant les ions calcium et en se liant aux canaux ioniques calcium voltage-dépendants, affectant ainsi l'équilibre des neurotransmetteurs dans l'hippocampe, ce qui peut provoquer l'apoptose et l'autophagie. Enfin, le plomb peut également induire des réactions neuro-inflammatoires en activant NF-kB [24].

La streptozotocine (STZ) est largement utilisée dans l'induction du diabète dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer (MA). L'injection intracérébroventriculaire de STZ induit une hyperphosphorylation de la protéine tau et une accumulation d'amyloïde pouvant conduire à l'IM [13]. La STZ est également utilisée pour induire un état diabétique chez des modèles animaux afin de stimuler l'IM en provoquant une hyperglycémie et une hypoinsulinémie. Une glycémie constamment élevée induit une inflammation et un stress oxydatif, ainsi que l'activation de plusieurs kinases en aval qui activent la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-6, IL-1 et TNF-, endommageant davantage les neurones (Figure 4). Bien que la STZ puisse entraîner une perte de poids significative dans les modèles animaux, alignée sur un symptôme majeur de l'hyperglycémie, un traitement avec des antihyperglycémiants et des sensibilisants à l'insuline peut améliorer les déficits cognitifs [35].

Les modèles animaux génétiquement modifiés sont de plus en plus utilisés dans les études sur les troubles cognitifs, car ils peuvent imiter certains défauts, notamment la maladie d'Alzheimer (MA), le dépôt d'amyloïde, la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et l'inactivation des récepteurs cholinergiques, à utiliser pour le développement de nouveaux médicaments. 30]. D'autre part, la mémoire est accessible à l'aide de différentes procédures expérimentales, notamment (1) le labyrinthe aquatique de Morris (MWM), (2) le test d'évitement passif (PAT), (3) la reconnaissance d'un nouvel objet (NOR), (4) la reconnaissance de l'emplacement de l'objet (OLR), (5) nouvelle discrimination d'objet (NOD), (6) labyrinthe plus élevé (EPM), (7) alternance spatiale retardée (DSA), (8) renforcement différentiel des faibles taux de réponse (DRL), (9 ) Tâche de labyrinthe à bras radial (RAM) et (10) labyrinthe en Y. Parmi ces études, MWM, NOR et OLR sont les trois méthodes les plus couramment utilisées pour tester la mémoire.

2.5.1.Morris Water Maze (MWM)

Le labyrinthe d'eau Morris (MWM) est une piscine circulaire en acier contenant de l'eau avec différents diamètres et hauteurs, allant de 100-160 cm de diamètre et 38-80 cm de hauteur. La piscine est divisée en quatre quadrants similaires (marqués NE, SE, NW et SW) et une plate-forme sera immergée sous l'eau au milieu de l'un des quadrants indiqués [19,22]. La plate-forme est conservée au même endroit tout au long de la session de test.

Les animaux sont entraînés pendant quelques jours pour déterminer l'emplacement de la plate-forme Pendant l'entraînement, ils sont lâchés de différents quadrants en faisant face aux quadrants et vont nager vers la plate-forme immergée pendant 60, 90 ou 120 s. Si les animaux ne parviennent pas à trouver la plate-forme pendant le temps imparti, ils seront placés sur la plate-forme pendant encore 10 ou 30 s pour qu'ils se sentent familiers. La phase d'entraînement se poursuivra pendant quelques jours avant l'essai proprement dit où une encre opaque inoffensive sera placée à l'intérieur de la piscine pour masquer l'emplacement de la plate-forme [22]. Les animaux auront un certain temps pour déterminer l'emplacement de la plate-forme cachée submergée. Le temps pris sera enregistré pour évaluer la mémoire spatiale à long terme. Une autre évaluation peut également être effectuée pour évaluer la rétention de la mémoire, dans laquelle pendant la phase d'essai, la plate-forme sera retirée et le nombre de croisements d'animaux sur l'ancien emplacement de la plate-forme cible sera enregistré à l'aide d'une caméra vidéo [24].

2.5.2.Tâche d'évitement passif (PAT)

La tâche d'évitement passif (PAT) implique l'utilisation d'un appareil divisé en compartiments éclairés et sombres reliés par une petite porte. Pendant la phase d'acclimatation, les animaux sont placés à l'intérieur de l'appareil pendant 15 min pour se familiariser avec le nouvel environnement. Pendant l'essai d'entraînement, les animaux seront placés dans un compartiment sombre, et un petit choc électrique (39 V pendant 3 s ou 1 mA pendant 1 s) sera émis à leurs pieds. Après 24 h d'essai d'entraînement, le test proprement dit sera effectué au cours duquel chaque animal sera placé dans le compartiment éclairé. La période de latence avant son entrée dans le compartiment sombre sera enregistrée jusqu'à un maximum de 300 s pour évaluer la mémoire de rétention des animaux du choc électrique en évitant le compartiment sombre lorsqu'ils ont reçu le choc [19,27].

2.5.3. Nouvelle reconnaissance d'objets (NOR)

Le nouveau test de reconnaissance d'objet (NOR) est effectué pour évaluer la mémoire de reconnaissance de l'animal. Le test est réalisé dans une boîte rectangulaire (40 cm × 50 cm × 50 cm) peinte en noir avec une caméra vidéo installée au-dessus de la chambre pour enregistrer le comportement de l'animal. Dans la phase d'habituation, les animaux sont placés à l'intérieur de la chambre sans la présence d'aucun objet pendant au moins 10 min pendant trois jours consécutifs. Pendant la phase d'essai, les animaux seront autorisés à se promener à l'intérieur de la boîte contenant deux objets identiques (généralement des balles en plastique) pendant 5 min. Après 30 min, l'essai de test sera effectué où l'un des objets sera remplacé par un autre objet d'une couleur différente. Le comportement exploratoire des animaux sera observé en fonction de l'action de reniflement ou de toucher de l'objet, La durée de contact avec chacun des objets sera enregistrée pour évaluer la mémoire de reconnaissance [19,20].

2.5.4.Reconnaissance de l'emplacement de l'objet (OLR)

Le test de reconnaissance de l'emplacement de l'objet est utilisé pour évaluer la mémoire de reconnaissance, qui est similaire au test NOR. L'appareil est une boîte rectangulaire (40 × 50 × 50 cm) avec une chambre peinte en noir à l'intérieur et une caméra vidéo montée au-dessus de la chambre pour observer le comportement exploratoire des animaux. Les objets utilisés sont deux petites bouteilles en plastique, de taille et de forme identiques mais de couleurs différentes. La méthode est divisée en trois phases : les phases d'accoutumance, de familiarisation et de test [20].

Phase d'accoutumance : Les animaux sont autorisés à se déplacer librement à l'intérieur de la chambre sans objets pendant 10 min pendant trois jours consécutifs.

Phase de familiarisation : Au quatrième jour, les animaux sont placés à l'intérieur de la chambre contenant deux objets identiques pendant 5 min.

Phase de test : 30 min après la fin de la phase de familiarisation, les animaux seront à nouveau placés à l'intérieur de la chambre, mais l'un des objets d'origine sera remplacé par un objet différent tandis que l'objet d'origine restant est toujours conservé à l'intérieur de la chambre.

Pour éviter tout signal d'odeur possible, les objets et le sol de la chambre sont nettoyés avec de l'éthanol à 70 % à la fin de chaque séance d'essai. Le comportement exploratoire des animaux pendant la phase de test est observé à partir de l'action de renifler ou de toucher l'objet à l'aide du nez des animaux [22].

2.5.5. Novel Object Discrimination (NOD)

Le nouveau test de discrimination d'objet permet aux animaux d'explorer deux objets pendant 5 minutes pendant la phase de familiarisation. Au bout de 4 h, l'un des objets sera remplacé par un nouveau. Par la suite, le comportement exploratoire des animaux, comme mâcher, lécher, renifler ou toucher l'objet avec leur nez [23], sera enregistré.

2.5.6. Labyrinthe surélevé plus (EPM)

Le plus-labyrinthe surélevé implique l'utilisation d'un appareil en forme de plus surélevé qui se compose de quatre rails allongés (bras), dont deux sont des bras ouverts et les deux autres, des bras fermés. Les deux bras ouverts sont situés l'un en face de l'autre, perpendiculairement aux bras fermés avec une plate-forme au milieu [36]. Pendant la phase d'entraînement, les animaux sont placés à l'extrémité du bras ouvert, à l'opposé de la plate-forme centrale pendant trois jours. Le temps de latence de transfert (TLT) est enregistré comme le temps pris par les animaux pour entrer dans le bras fermé à partir du point de départ sur le bras ouvert dans les années 90. Le quatrième jour, lors de l'essai test, le TLT est enregistré 24 h après la lésion cérébrale globale d'ischémie-reperfusion (IR), qui est l'indice de la mémoire [21].

2.5.7.Alternance Spatiale Différée (DSA)/Renforcement Différentiel des Faibles Taux de Réponse (DRL)

L'alternance spatiale retardée (DSA) et le renforcement différentiel des faibles taux de réponse (DRL) impliquent l'utilisation d'un appareil similaire, une boîte Skinner, contenant deux leviers rétractables entre les distributeurs de pastilles avec une paire de feux de signalisation directement au-dessus de chaque levier. Pendant la phase d'entraînement, les animaux sont entraînés à appuyer sur le levier en fonction de la lumière de repère pour les granulés alimentaires en tant que renforçateur, sur la base d'un programme de mise en forme automatique. Pour éviter que les animaux ne développent un biais latéral vers le levier, le levier associé au renfort est intercalé tous les cinq renforçateurs délivrés. La tâche DSA impliquait un retard dans l'appui sur le levier pendant 0, 3, 6, 9 ou 18 s. Les critères de réponse lente sont divisés en six séances d'entraînement principales, les deux premières séances comportant un programme à ratio fixe 1 pour 200 essais ou 90 min. Les troisième et quatrième sessions sont composées d'un programme de DRL-5, tandis que le renforcement dépend d'un délai de 5 s entre les réponses. La même chose s'applique aux deux dernières sessions principales avec un calendrier de DRL-10 qui nécessite un délai de 10 s entre les réponses. Les animaux sont testés selon le calendrier du DRL pendant au moins 30 sessions [26].

2.5.8.Tâche RAM

La tâche de labyrinthe à bras radial (RAM) est utilisée pour évaluer la mémoire spatiale et implique l'utilisation d'un labyrinthe radial à huit bras surélevé avec chaque bras étendu à partir de la plate-forme centrale octogonale. Au bout de chaque bras, un récipient alimentaire est à disposition de l'expérimentateur pour y déposer de la nourriture en renfort. Néanmoins, pendant la phase d'essai, seuls certains des bras contiendront des granulés alimentaires dans le récipient alimentaire.

Pendant la phase d'entraînement, les animaux seront placés à la plate-forme centrale et seront autorisés à explorer librement le labyrinthe pour acquérir des boulettes de nourriture. Au cours du processus, les animaux apprendront à ne pas rentrer dans les bras qu'ils ont visités dans le même essai en l'absence de nourriture. Lors de l'essai, 10 minutes seront accordées aux animaux pour explorer le labyrinthe et consommer toutes les pastilles placées dans certains des bras. Les choix corrects et incorrects sont utilisés pour évaluer les performances de chacun des animaux. Si les animaux rentrent sans nourriture dans les bras qu'ils ont visités, cela sera considéré comme une erreur [27].

2.5.9.Y-Maze

Le test du labyrinthe en Y est utilisé par Bagheri et al.[27] et Shahmohammadi et al.[23] pour évaluer la mémoire de reconnaissance spatiale des animaux. L'appareil utilisé est un labyrinthe à trois bras, où chaque bras est à 120 degrés l'un de l'autre et ressemble à la forme d'un « Y » majuscule. Chacun des bras est relié par une pièce d'interconnexion. Le protocole a été mené pour évaluer l'apprentissage spatial en utilisant l'alternance spontanée dans laquelle les animaux sont naïfs à la nature du labyrinthe. Les animaux sont placés au bout d'un bras et pourront se déplacer librement en une séance de 8 min. Les alternances sont observées comme des entrées réussies dans chacun des trois bras sur des ensembles de triplets qui se chevauchent, chacun avec des bras non répétitifs. Le pourcentage d'alternances est ensuite calculé comme le rapport des alternances réelles aux alternances possibles × 100.

3. Efficacité de la génistéine

3.1.HypOoxie

Dans une étude de Rumman et al. [19] l'impact de la génistéine sur l'IM induit par l'hypoxie a été étudié en utilisant des souris albinos suisses mâles. Les souris sont traitées en continu avec 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de génistéine po pendant 28 jours. Un modèle de souris pour l'amnésie a été développé sur la base de l'hypoxie, en exposant les souris à un faible niveau d'oxygène (10 pour cent) quotidiennement pendant une durée similaire à celle du traitement à la génistéine. Le labyrinthe aquatique de Morris (MWM), le test d'évitement passif (PAT) et la nouvelle reconnaissance d'objets (NOR) ont été utilisés pour étudier les effets de la génistéine dans l'amélioration des défauts de mémoire chez les souris amnésiques.

Les résultats basés sur MWM ont montré que les souris traitées avec des doses de génistéine de 20 et 30 mg/kg présentaient une faible latence et une augmentation du nombre de croisements au niveau du quadrant de la plate-forme. Comme pour le PAT, il y a eu une augmentation de la latence dans les groupes génistéine 20 et 30 mg/kg. Enfin, dans NOR, les deux groupes de souris ayant reçu 20 et 30 mg/kg de génistéine ont montré une augmentation du comportement exploratoire du nouvel objet par rapport à celui de l'objet familier. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que le traitement à la génistéine peut aider à réduire les défauts de mémoire dans l'infarctus du myocarde induit par l'hypoxie.

3.2. Dépréciation chronique du sommeil (CSD)

Dans une autre étude de Lu et al. [20] les effets de la génistéine sur l'IM induit par la privation de sommeil chronique (CSD) ont été étudiés chez des souris mâles de l'Institut de recherche sur le cancer (ICR). Les souris ont été traitées avec de la génistéine (10, 20 ou 40 mg/kg/jour) poquotidiennement pendant 23 jours. L'induction de CSD a été réalisée à l'aide d'un appareil automatisé d'interruption du sommeil (SIA) qui consistait en un rotateur en acier inoxydable qui tourne pendant 1 min après une pause de 2 min pendant 24h/jour pour un total de 14 jours. Le labyrinthe aquatique de Morris (MWM), la reconnaissance de l'emplacement de l'objet (OLR) et la nouvelle reconnaissance d'objet (NOR) ont été utilisés pour évaluer la mémoire spatiale et de reconnaissance des souris induites par le CSD.

Pour MWM, le groupe traité à la génistéine, en particulier le groupe à 40 mg/kg, avait une latence significativement réduite pour trouver la plate-forme submergée. De plus, dans le test de sonde où la plate-forme a été retirée, il y a eu une augmentation considérable du nombre de croisements dans le quadrant cible entre la génistéine 20 et 40 mg/kg. Le groupe traité à la génistéine (20 et 40 mg/kg) a montré un indice de discrimination (DI) considérablement accru par rapport au groupe CSD dans l'OLR. Dans la tâche NOR, il y avait une élévation significative du DI, en particulier parmi la génistéine 20 et Groupes de traitement à 40 mg/kg Globalement, le traitement à la génistéine (en particulier 20 et 40 mg/kg) est efficace pour soulager les défauts de mémoire induits par le CSD.

3.3.Streptozotocine (STZ)

Pour étudier l'effet neuroprotecteur de la génistéine contre le dysfonctionnement cognitif induit par la streptozotocine (STZ), des rats Wistar mâles ont reçu de la streptozotocine (STZ) via une injection intracérébroventriculaire (icv) pour une dose cumulée de 3 mg/kg sur deux injections avec un intervalle de 48h [13 ]. Les rats ont été traités avec de la génistéine 150 mg/kg/jour po pendant 90 jours. Le groupe traité à la génistéine a montré une latence plus faible pour nager vers la plate-forme lors de l'essai de test du labyrinthe aquatique Morris (MWM). Cependant, dans le test de sonde, le temps passé par les rats traités à la génistéine dans le quadrant cible était significativement plus long que les autres groupes, ce qui indique que le traitement à la génistéine a montré des résultats prometteurs dans l'amélioration de l'IM induit par la STZ.

3.4.Scopolamine

Lu et al.[22] ont étudié les effets de la génistéine sur l'IM induit par la scopolamine chez des souris mâles de l'Institut de recherche sur le cancer. Les souris ont reçu par voie intrapéritonéale (ip) de la scopolamine 0.75 mg/kg/jour pendant sept jours consécutifs. La génistéine (10, 20 ou 40 mg/kg/jour, po) a été administrée quotidiennement aux souris pendant 24 jours. Les tests comportementaux impliqués étaient la reconnaissance de l'emplacement objecté (OLR) et le labyrinthe aquatique de Morris (MWM) pour l'évaluation de la mémoire spatiale. Dans la tâche OLR, le groupe traité à la génistéine (40 mg/kg) a montré une augmentation significative de l'indice de discrimination (DI). Dans les tests d'essai et de sonde de MWM, le groupe traité à la génistéine a montré une latence d'échappement plus faible pour localiser la plate-forme submergée et a montré des nombres de croisements plus élevés dans le quadrant cible, indiquant que le traitement à la génistéine peut améliorer les performances cognitives.

3.5. Lipopolysaccharides (LPS)

Shahmohammadi et al. [23] ont mené une étude sur l'effet d'un traitement à la génistéine sur la neuro-inflammation induite par le lipopolysaccharide (LPS) sur des rats mâles albinos Wistar. La neuro-inflammation a été induite en introduisant 500 ug/kg/jour de LPS(ip). Le traitement ultérieur à la génistéine a été effectué pendant sept jours à 10, 50 ou 100 mg/kg/jour. Les mémoires spatiales et de reconnaissance ont été évaluées à l'aide du labyrinthe en Y, de la nouvelle discrimination d'objets (NOD) et de la tâche d'évitement passif (PAT). Dans les trois tests, la génistéine (50 et 100 mg/kg) a entraîné des améliorations significatives des paramètres impliqués, ce qui que le traitement à la génistéine peut atténuer le dysfonctionnement cognitif.

3.6. Diabète induit par la streptozotocine (STZ)

Une étude in vivo a été menée par Rajput et al. [21] pour étudier le rôle neuroprotecteur de la génistéine sur le diabète induit par la SIZ chez des souris Swiss albinos mâles. Le diabète chez les souris a été induit en introduisant 200 mg/kg de STZ par une iproute. Le diabète a été induit pour provoquer une hyperglycémie chez les souris, qui à son tour peut provoquer des lésions neuronales induites par l'ischémie-reperfusion (IR). Par la suite, un traitement à la génistéine a été administré par voie ip aux souris diabétiques (2,5, 5 ou 10 mg/kg/jour) pendant 14 jours. Les mémoires spatiales et de rétention ont ensuite été évaluées à l'aide d'un labyrinthe surélevé (EPM) qui a entraîné une diminution du temps de latence de transfert pour les groupes de traitement à la génistéine (5 et 10 mg/kg) chez les souris diabétiques avec IR. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent fortement que les déficits cognitifs peuvent être réduits avec un traitement à la génistéine.

3.7.Plomb

Su et al. [24] ont évalué l'effet protecteur du traitement à la génistéine sur le taux de plomb en tant que substance toxique. Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu par voie orale (po) du plomb et de la génistéine à raison de 1 mg/kg/jour pendant 56 jours. Un labyrinthe aquatique Morris (MWM) a été utilisé pour évaluer les performances cognitives des rats et l'influence du plomb. Le traitement à la génistéine a considérablement réduit la latence vers la plate-forme et provoqué un nombre de croisements plus élevé dans le quadrant cible dans les tests d'essai et de sondage, suggérant ainsi que le traitement à la génistéine peut réduire l'effet de l'infarctus du myocarde.

3.8. Crise induite par l'acide kaïnique (KA)

Dans une étude de Khodamoradi et al. [25], le traitement à la génistéine a été étudié pour son effet possible sur les convulsions induites par l'acide kaïnique (KA) chez les rats femelles Wistar. La crise induite par KA a entraîné un IM et des lésions neuronales. Le KA a été administré aux rats par voie intracérébroventriculaire（icv）voie（0.5 ug/μL）. Par la suite, l'introduction de KA chez les rats a été effectuée quatre jours après le traitement à la génistéine à 0.5 et 5 mg/kg/jour par voie IP. Un labyrinthe aquatique Morris (MWM) a été utilisé pour évaluer la mémoire spatiale. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent des effets positifs de la génistéine sur les souris épileptiques induites par KA.

3.9.Vieillissement

Neese et al. [26] ont enquêté sur les déficits cognitifs liés au vieillissement et étudié les effets protecteurs potentiels de la génistéine pour atténuer les déficits. Ils ont utilisé des rats Long-Evans femelles de 14- mois pour simuler les effets du vieillissement sur les performances cognitives. La presse à levier et l'alternance spatiale retardée de la boîte Skinner (DSA) et le renforcement différentiel des faibles taux de réponse (DRL) ont été utilisés pour évaluer la mémoire de travail. Néanmoins, les résultats ont indiqué que la génistéine n'est pas efficace pour améliorer les déficits cognitifs dans un modèle d'IM chez le rat âgé.

3.10.-. amyloïde

Bagheri et al. [27] ont examiné l'effet neuroprotecteur du traitement à la génistéine sur l'IM induit par l'amyloïde. -amyloïde 1-40 a été injecté icv （4 μL） à des rats Wistar mâles, suivi de l'introduction orale de génistéine (10 mg/kg/jour). Des tests de labyrinthe en Y, de test d'évitement passif (PAT) et de labyrinthe à bras radial (RAM) ont été utilisés pour évaluer les performances cognitives dans lesquelles les rats traités avec de la génistéine ont montré des incréments de paramètres significatifs à la fois dans le labyrinthe en Y et le PATtandis que dans le RAM, il n'y avait pas augmentation significative des bons choix de bras ou diminution des mauvais choix de bras. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que le traitement à la génistéine peut prévenir l'infarctus du myocarde induit par l'amyloïde.

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