Partie 2: Estimation de la fonction rénale chez les patients atteints de maladies neuromusculaires primaires: la cystatine ca sérique est-elle un meilleur marqueur de la fonction rénale que la créatinine?

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Résultats

Participants à l’étude

Les caractéristiques cliniques et biochimiques des participants à l’étude (n = 145) sont présentées dans le tableau 1. L’ensemblefonction rénale(clairance mesurée) était de 81±19(38-134)ml/min/1,73m² sans différence entre les hommes et les femmes (non représenté). Seuls 18 patients avaient une clairance mesurée inférieure à 60 ml/min/1,73 m². La fonction rénale non indexée (clairance mesurée) et les DFGe sont présentés dans le tableau supplémentaire 1.

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Corrélations entre la clairance mesurée et les débits de filtration glomérulaire estimés (DFGe)

Les corrélations entre la clairance mesurée indexée par LCB et les DFGe sont présentées dans le tableau 2.Tous les DFGe sont corrélés à la clairance mesurée (p = 0,41-0,64) et la corrélation la plus forte a été trouvée entre le DFGe à base de cystatine C (cysC du DFGe)(p = 0,64), suivi du DFGe combiné à base de cystatine C et de créatinine (DFGe CysC + CKD-EPI) (p = 0,61) et du DFGe à base de créatinine (CKD-EPI) (p = 0,48). Les corrélations pour ces trois équations sont demeurées significatives après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme et l’IMS (p = 0,52, p = 0,46 et p = 0,45). L’équation MDRD a montré le plus grand changement après ajustement et la corrélation avec la clairance mesurée a été nettement réduite de p = 0,41 à p = 0,11 (NS). Lorsque des estimations non indexées de la clarté mesurée et du DFG (ml/min) ont été utilisées, les corrélations étaient similaires, à l’exception de la DMDM non ajustée qui était nettement réduite (p = 0,12) et non significative. Après ajustement, la RDM s’est légèrement améliorée à p =0,12 et est devenue importante (voir le tableau supplémentaire 2).

Biais pour les débits de filtration glomérulaire estimés (DFGe)

Le tableau 3 compare le biais et la précision des DFGe indexés par la BSA en fonction du niveau de la fonction rénale (clairance). En ce qui concerne le biais global, toutes les équations surestiment la fonction rénale, de 22 à 60 ml/min/1,73 m², le CysC du DFGe ayant le plus petit biais(22), suivi de l’IRC-EPI (27), du MDRD(32) et du DFGe CysC+CKD-EPI(26)(allp<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">

La précision a été évaluée en fonction de la clairance mesurée±10% (P10) et±30% (P30) et la précision globale pour les différentes équations variait, P10 de 5,6 à 21% et P30 de 20 à 49%. Dans l’ensemble, le CysC du DFGe présentait un P10 global significativement plus élevé que le MDRD et le DFGe CysC+CKD-EPI. Lors de la comparaison de la précision à différents niveaux de la fonction rénale MDRD et eGFR CysChad un faible P10 chez les patients ayant une fonction rénale réduite (5,6 et 5,9%, respectivement).

À P30, toutes les équations à base de créatinine ont amélioré leurs performances globales, mais les IC à 95% étaient larges. Parmi les équations à base de créatinine, le MDRD avait les meilleures performances chez les patients présentant une fonction rénale réduite (22%) et l’IRC-EPI chez les patients ayant une fonction rénale normale (56%). eGFR CysC avait la meilleure précision chez les patients ayant une fonction rénale normale, significativement plus élevée que mdRD et eGFR CKD-EPI, mais le P30 chez les patients ayant une fonction rénale réduite n’était que de 12%. La fonction rénale non inexuée (clairance mesurée) et les DFGe sont présentés dans le tableau supplémentaire 3 et commentés ci-dessous.

Diagrammes de Bland-Altman pour les débits de filtration glomérulaire estimés (DFGe)

Le biais pour différentes équations est également illustré par les diagrammes de Bland-Altman présentés à la Fig. 2a-d.eGFR CysC,CKD-EPI,eGFR CysC+CKD-EPI et MDRD sur-estimée la fonction rénale; DFG (clairance mesurée) en moyenne 22±18,35±33,30±21 et 88±174ml/min/1,73m², respectivement. Ainsi, MDRD a présenté le biais le plus important. Les plus grandes surestimations à l’aide des DFGe ont été trouvées chez des patients présentant une fonction rénale réduite. Les chiffres utilisant une fonction d’enfant non indexée (clairance mesurée) et des DFGe se trouvent dans la figure supplémentaire 2a-d.

Résumé des comparaisons entre les valeurs indexées et non indexées de la BSA évaluant le biais et l’exactitude

Dans l’ensemble, seuls des changements mineurs ont été observés lorsque des clairances mesurées non indexées, c’est-à-dire des valeurs absolues (ml/min) ont été utilisées au lieu de l’index BSA et du DFGe, c’est-à-dire des valeurs relatives (ml/min/1,73 m²). Il est important de noter que l’utilisation de clairances mesurées non indexées et de DFGe a également entraîné un changement chez un certain nombre de sujets dans les différentes catégories de niveau de la fonction rénale, dans 30-59 ml / min 18 à 16, dans 60-89 ml / min 79-61 et dans>90 ml / min 48-67. Lors de l’utilisation de la clairance mesurée non indexée et des DFGe, la différence globale de biais entre eGFR CysC et eGFR CKD-EPI et les différences de précision entre P10 eGFR CysC et eGFR CysC+CKD-EPI, et P30 eGFRCys et eGFR CysC+CKD-EPI, respectivement, sont devenues significatives. Les figures et les tableaux utilisant des clairances mesurées non indexées et des DFGe se trouvent dans la section Supplémentaire.

Discussion

Dans cette étude, nous montrons que s utilise une équation à base de cystatine C pour estimer la fonction rénale chez les patients atteints demaladie neuromusculairese traduit par une meilleure précision, une meilleure exactitude et un biais plus faible par rapport aux estimations à base de créatinine. Pourtant, plus important encore, nous montrons que toutes les équations à base de créatinine et de cystatine C évaluées dans cette étude surestiment la fonction rénale dans cette population de patients et en particulier chez les patients ayant une fonction rénale réduite. De plus, et contrairement à d’autres populations de patients, une équation combinée basée sur les valeurs moyennes de la créatinine et de la cystatine Cis n’est pas plus précise et plus précise qu’une estimation basée sur la cystatine C [30].

Des études antérieures ont démontré l’utilité potentielle de la cystatine C comme marqueur de la fonction rénale chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne [13,14], de sclérose latérale amyotrophique [15] et de dystrophie myotonique 1[16], mais dans une étude chez des enfants et des adolescents atteints de dysraphisme spinal, les auteurs ont conclu que la fonction rénale légèrement à modérément réduite pouvait encore rester non diagnostiquée [31]. Fait intéressant, dans une étude récente menée auprès de personnes âgées vivant dans la communauté et atteintes de sarcopénie et demaladie rénale chroniqueLa créatinine eGFR n’était pas significativement corrélée au volume et à la force musculaires, au contraire, la cystatine C eGFR était positivement corrélée à ces paramètres [32]. Les résultats de notre étude soutiennent les lignes directrices recommandant l’estimation de la fonction rénale basée sur la cystatine C lorsque les équations à base de créatinine pourraient être inexactes. Cependant, une faiblesse des lignes directrices actuelles est qu’elles ne précisent pas dans quelles populations cela devrait être fait [3,4]. Même si une équation à base de cystatine C peut fournir une meilleure précision, dans notre étude, elle varie dans une large gamme, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale réduite (35-67%). En outre, un biais de 22 et un faible P30 de 49% ne pourraient probablement pas être considérés comme « assez bons » pour l’utilisation de ces estimations dans la pratique clinique, en particulier chez les patients où une réduction de la fonction rénale est suspectée. Nous soutenons donc que la fonction rénale devrait être mesurée et pas seulement estimée chez les patients chez lesquels une meilleure précision est justifiée, c’est-à-dire lorsque l’administration de médicaments est importante et surtout lorsque des médicaments et des produits de contraste réellement excrétés et potentiellement toxiques sont administrés.

Une constatation cliniquement importante de cette étude est que les équations à base de créatinine et de cystatine C surestiment systématiquement la fonction rénale chez les patients atteints de maladies neuromusculaires primaires, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale réduite. La raison de cette surestimation lors de l’utilisation d’estimations à base de cystatine C n’est pas tout à fait claire puisque des études antérieures ont montré que la cystatine C est moins corrélée à la masse musculaire et à l’alimentation que la créatinine [33,34]. Facteurs non liés au DFG précédemment identifiés tels que l’inflammation, l’obésité [17], la résistance à l’insuline [35,36],dommages oxydatifs[37], l’hormone de croissance [38], l’hormone thyroïdienne [39] et les glucocorticoïdes [10] ont tous été liés à une augmentation de la production de cystatine C et donc à une sous-estimation du DFG. Une explication potentielle de la surestimation de la fonction rénale lors de l’utilisation d’équations à base de cystatine C pourrait être que la graisse corporelle est un déterminant de la cystatine C [12] et que les patients atteints de dystrophie musculaire auraient non seulement une réduction de la masse musculaire, mais aussi de la masse grasse. Cela pourrait être vrai, mais ce n’est peut-être pas toute l’explication, car de nombreux patients atteints de dystrophie musculaire ont en fait une augmentation absolue ou relative de la graisse corporelle [18,19]. À notre connaissance, aucun facteur entraînant une véritable diminution de la production de cystatine C, et donc une surestimation de la fonction rénale, n’a été rapporté.

La convention d’indexation du taux de filtration glomérulaire sur le BSA tente de normaliser la fonction rénale dans des populations de différentes tailles corporelles, mais peut être inappropriée lorsqu’une estimation plus précise de la fonction rénale est nécessaire ou chez des patients de taille corporelle extrême. Ajoutant à la complexité, il existe une relation disproportionnée entre le volume extracellulaire (ESV) et le BSA [40], et un ECV plus élevé chez les femmes peut être dissimulé en passant au BSA [41]. Il a été démontré que l’utilisation de valeurs absolues améliore la performance de l’estimation de la fonction rénale individuelle [42]. Nous avons donc exploré l’utilisation de mesures et d’estimations indexées et non indexées de la fonction rénale chez ces sujets atteints de maladies de fonte musculaire. Dans notre étude, seuls des changements mineurs ont été observés lorsque des valeurs non indexées ont été utilisées au lieu de celles indexées BSA. Une raison potentielle est que la population de patients dans cette étude, malgré des conditions de fonte musculaire, n’a pas montré une taille corporelle extrême. Ils avaient également un BSA relativement normal (1,88 m) proche du BSA utilisé pour la normalisation (1,73 m²) de la fonction rénale.

Une faiblesse lors de l’utilisation d’estimations de la fonction rénale basées sur la cystatine C était auparavant l’absence d’un calibrateur international, ce qui entraînait un biais analytique et l’incapacité de comparer l’analyse de la cystatine C effectuée à l’aide de différents tests. Récemment, un calibrateur international de cystatine C a été utilisé pour développer une équation basée sur la cystatine C indépendante du dosage pour l’estimation du DFG (CAPA)[26]. Il convient toutefois de souligner que capa n’a pas de coefficient de sexe et que l’impact potentiel desexen’a pas été évalué dans le cadre de la présente étude. Dans cette étude, la cystatine, C a été calibrée et l’équation CAPA correspondante a été utilisée. Cela n’a pas été fait auparavant dans des études avec des patients ayant une faible masse musculaire. Fait intéressant, dans cette population, une équation combinée basée sur la valeur moyenne des estimations basées sur la créatinine et la cystatine C n’était pas plus précise et plus précise qu’une estimation basée sur la cystatine C; quelque chose qui a été montré dans d’autres populations [30]. Une explication plausible de cette découverte est la surestimation de la fonction rénale pour les estimations basées sur la créatinine et la cystatine C. Parmi les équations à base de créatinine évaluées, mdRD avait la meilleure précision chez les patients présentant une fonction rénale réduite, à la fois pour P30 et, dans une moindre mesure, pour P10. MDRD est actuellement l’équation à base de créatinine la plus couramment utilisée chez les sujets ayant une fonction rénale réduite.

Les résultats de notre étude doivent toutefois être interprétés à la lumière de ses forces et de ses limites. Les points forts comprennent que la population étudiée est plus grande que dans les études correspondantes précédentes, que les mesures de la créatinine sérique et de la cystatine C ont été effectuées à l’aide de tests standardisés et calibrés, et que les échantillons de sang analysés ont été prélevés simultanément avec les mesures de clairance de l’iohexol. Cependant, il y a aussi quelques limites. La première est que nous avons regroupé des patients atteints de différentes maladies neuromusculaires primaires qui peuvent avoir eu des caractéristiques de maladie différentes et que sur les 418 patients initiaux identifiés à la clinique externe, les données surfonction rénalen’a été obtenu que dans 145 cas enCKDStade I-Ia, donc peu de participants avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie neuromusculaire avancée avec une masse musculaire très faible. La généralisabilité à tous les patients présentant une masse musculaire réduite doit donc être évaluée plus avant. L’étalonnage de la fonction rénale mesurée et estimée par BSA a été remis en question chez les patients présentant une composition corporelle altérée, c’est-à-dire un indice de masse corporelle faible et élevé, cependant, cette préoccupation n’est pas spécifique à cette étude [40,43], mais néanmoins, nous avons essayé de résoudre ce problème en calculant des mesures et des estimations indexées et non indexées.

Une autre limitation et préoccupation potentielle est que la clairance plasmatique de l’iohexol utilisée pour mesurer la fonction rénale dans cette étude n’a pas été validée spécifiquement chez les patients atteints d’une maladie neuromusculaire primaire ou dans d’autres populations ayant un faible indice de masse corporelle et une masse musculaire réduite, c’est-à-dire sarcopénie, mais des études sont en cours pour évaluer cette question (communication personnelle).

Une autre explication possible d’une partie des résultats de cette étude pourrait donc être que l’équation MDRD et l’équation CKD-EPI ont été développées en utilisant la clairance urinaire de l’iothalamate comme mesure de la fonction rénale; DFG. Ceci est en contraste avec notre étude mais aussi dans le développement de l’estimation à base de cystatine C en utilisant CAPA où la clairance plasmatique de l’iohexol a été utilisée. Un article récent a montré qu’il peut y avoir une différence d’environ 15% entre les clairances urinaires pour les deux traceurs [44]. Étant donné que la clairance plasmatique est considérée comme supérieure à la clairance urinaire, la clairance plasmatique pour l’iohexol peut être inférieure de 5 à 10% à la clairance urinaire pour l’iothalamate, par conséquent, cela doit être pris en compte.

Il convient également de souligner que le coefficient de corrélation de Pearson ne tient pas compte des différences de valeurs entre les groupes comparés et que la corrélation peut donc être assez bonne même lorsque les valeurs du DFGe diffèrent de deux fois ou plus des valeurs de clairance mesurées. Pour expliquer la différence entre l’accord et la corrélation, il est donc important de décrire le biais et les limites de l’accord à l’aide de diagrammes de Bland-Altman.

En conclusion, nos résultats indiquent qu’une estimation de la fonction rénale basée sur la cystatine C peut être plus précise chez les patients atteints d’une maladie neuromusculaire primaire et d’une faible masse musculaire. Cependant, même s’il offre une meilleure précision, il varie dans une large gamme et ne devrait donc pas être considéré comme suffisant pour être utilisé chez les patients chez lesquels une meilleure précision est justifiée, par exemple lorsque des produits de contraste et des médicaments potentiellement toxiques sont administrés.

Une autre découverte importante est que les équations à base de créatinine et de cystatine c surestimaient systématiquement la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Ceci est cliniquement pertinent, car la détection et le diagnostic des patients présentant une fonction rénale réduite sont extrêmement importants car ils risquent de développer des complications métaboliques secondaires et / ou une maladie rénale terminale, et la réduction de la fonction rénale peut affecter l’administration du médicament. D’autres études sont nécessaires à la fois pour valider les techniques actuellement utilisées pour mesurer la fonction rénale chez les patients ayant un faible indice de masse corporelle et une masse musculaire réduite et pour évaluer les stratégies de diagnostic pour estimer la fonction rénale chez les patients ayant une masse musculaire réduite et une composition corporelle altérée.