Partie 2 : Les polyphénols en tant que concept de thérapie diététique pour l'endométriose - Opinion actuelle et perspectives d'avenir

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5. Potentiel des composés polyphénoliques dans la gestion de l'endométriose

Il y a de plus en plus d'études sur l'effet bénéfique des composés bioactifs dans la prévention des maladies chroniques non transmissibles, y compris les maladies cardiovasculaires et les cancers. Plusieurs études ont évalué la relation entrepolyphénols', comme les flavonoïdes et les phytoestrogènes, et le risque de cancer chez la femme. Grosso et al. (2016) ont observé que la consommation régulière de régimes riches en flavonoïdes est associée à une diminution du risque de cancer du sein et de l'ovaire [80]. Dans la méta-analyse, Micek et al. (2020) ont constaté qu'un apport alimentaire plus élevé en phytoestrogènes (c'est-à-dire les isoflavones) est inversement corrélé au risque de mortalité et de récidive du cancer du sein [81].Endométrioseet le cancer du sein sont des affections dépendantes des œstrogènes et partagent des processus cellulaires similaires tels que la prolifération, l'invasion, la néo-angiogenèse, les métastases et les facteurs de risque associés à la reproduction. Des similitudes importantes entre l'endométriose et le cancer incitent à étudier l'effet protecteur des molécules bioactives naturelles contre cette maladie [82].

De plus, l'endométriose a été liée à des troubles systémiques chroniquesinflammation, stress oxydatif, et un profil lipidique athérogène, conduisant à initier et entretenir des maladies cardiovasculaires [83]. La méta-analyse a montré la relation linéaire entre l'augmentation de l'apport alimentaire en flavonoïdes totaux et un risque plus faible de maladies cardiovasculaires [84]. Des régimes alimentaires similaires riches en composés alimentaires bioactifs peuvent exercer des effets bénéfiques sur l'endométriose.

Des composés bioactifs spécifiques d'origine végétale, présentant des activités anti-prolifératives, anti-oxydantes, anti-inflammatoires, anti-angiogéniques, pro-apoptotique, immunomodulatrices et modulatrices des œstrogènes, peuvent affecter différentes voies impliquées dans l'étiopathogénie de l'endométriose et fournir de nouvelles stratégies pour traiter ou endométriose en régression [85,86]. De nombreuses recherches précliniques et essais cliniques dans des études sur l'endométriose ont attribué aux composés phytochimiques un large éventail d'activités biologiques bénéfiques et décrit des mécanismes moléculaires et des voies par lesquels ils peuvent influencer efficacement la progression de la maladie [68,87]. Les études sur les composés phytochimiques thérapeutiques potentiels se sont principalement concentrées sur les composés polyphénoliques.

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Les polyphénols comprennent un grand groupe de composés bioactifs synthétisés par les plantes qui font partie intégrante de l'alimentation humaine, largement reconnus pour leurs multiples bienfaits fonctionnels pour la santé, principalement des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires, avec une importance dansendométriose[88]. Phenol-Explorer, la première base de données complète sur la teneur en polyphénols des aliments (http://phenol-explorereu/) (consultée le 12 avril 2021), classe les polyphénols en six groupes principaux : flavonoïdes, lignanes, métabolites non phénoliques, autres polyphénols, les acides phénoliques et les stilbènes. Les flavonoïdes constituant le plus grand groupe de polyphénols alimentaires ont été divisés en neuf sous-groupes, dont les anthocyanes, les chalcones, les dihydrochalcones, les dihydroflavonols, flavonols, flavanones, flavones, flavonols et isoflavonoïdes(http://phenol-explorer.eu/)(consulté le 12 avril 2021). La classification ci-dessus a été appliquée pour organiser des composés polyphénoliques structurellement différents en tant que candidats prometteurs pour développer de nouvelles stratégies dans le traitement de l'endométriose. Cet article décrit les profils d'action moléculaire des polyphénols, qui ciblent les processus pathologiques fondamentaux de la pathophysiologie complexe. Le tableau 1 résume les mécanismes d'action et les cibles moléculaires des polyphénols dans la gestion de l'endométriose.

5.1. Flaconoïdes

5.1.1.Flavonols Quercétine

La quercétine est un flavonol naturel présent dans divers fruits et légumes tels que les oignons, le chou-fleur, les pommes, les baies et les piments [89]. La quercétine exerce des effets anticancéreux en réduisant la viabilité des cellules cancéreuses et en améliorant l'apoptose et l'autophagie grâce à la modulation des voies de signalisation Akt, cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et HIF -1 [130]. Une étude in vitro a démontré que la quercétine inhibe la prolifération cellulaire et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose dans les lignées cellulaires endocervicales VK2/E6E7 et End1/E6E7. Les symptômes de l'apoptose cellulaire comprenaient la fragmentation de l'ADN, la perte du potentiel de la membrane mitochondriale et la régulation à la baisse de la kinase régulée par le signal extracellulaire 1/2 (ERK1/2), de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (p38 MAPK) et des molécules de signalisation AKT [89].

Des effets antiprolifératifs et anti-inflammatoires de la quercétine injectée par voie intrapéritonéale ont été observés dans un modèle murin auto-implanté d'endométriose. Une diminution de l'expression de la cycline D1 dans l'épithélium luminal et glandulaire a été observée en réponse à l'injection de quercétine [89]. Chez les rats atteints d'endométriose induite, l'administration de quercétine a significativement diminué la taille des implants endométriaux et les taux sériques d'E2 et de TNF par rapport au groupe témoin apparenté. Les résultats ont indiqué que le traitement à la quercétine augmentait de manière significative l'activité de l'enzyme antioxydante NAD(P)H quinone oxydoréductase 1(NOO1) et son principal facteur de transcription, le facteur nucléaire érythroïde 2-lié au facteur 2(Nrf2). L'étude a montré que la quercétine, contrairement aux traitements conventionnels de l'endométriose, n'affecte pas de manière indésirable la production d'œstrogène et de progestérone, soulignant un avantage de ce composé par rapport aux médicaments actuellement utilisés. De plus, la régression des lésions de l'endomètre a été constatée comme un effet de l'autophagie accrue par l'inhibition de mTOR et la surexpression des marqueurs liés à l'autophagie, y compris Beclin-1 et Atg5, après le traitement combiné avec la quercétine et la metformine [90].

Les effets favorables des principes actifs naturels sur les principales voies physiopathologiques de l'endométriose démontrés dans des modèles précliniques doivent être prouvés dans des essais cliniques. Signorile et al. (2018) ont enquêté sur 30 patientes définies comme stade IV de l'endométriose traitées pendant trois mois avec un complément alimentaire contenant, par exemple, 200 mg de quercétine. Les cliniciens ont évalué la réduction de la réponse inflammatoire et des symptômes de l'endométriose et ses effets nocifs sur les organes affectés chez les patientes atteintes d'endométriose. Les données expérimentales obtenues ont prouvé un effet significatif sur la réduction de la douleur et d'autres symptômes de maladies invalidantes chez les patients traités avec un complément alimentaire. La diminution substantielle des taux sériques de PGE2 observée après le traitement a indiqué un potentiel anti-inflammatoire supplémentaire. De plus, chez les patientes traitées, la taille des foyers d'endométriose a été réduite en raison de la diminution de la concentration sérique de CA -125, comme le pensent les auteurs. Les auteurs suggèrent que d'autres études sur les compléments alimentaires combinés à des thérapies standard sont nécessaires pour établir de nouvelles stratégies de traitement de l'endométriose potentiellement pratiques [91].

5.1.2.Flavones Apigénine

Les scientifiques suggèrent que l'apigénine (4',5,6-trihydroxyflavone), présente en quantités importantes dans divers fruits (pommes, raisins, oranges) et légumes (oignon, persil, céleri), convient à la prévention et au traitement de diverses maladies telles que le diabète, les troubles métaboliques, les maladies cardiovasculaires et neuronales et les cancers [131]. L'apigénine prévient ou inhibe la progression de la maladie par son implication dans l'arrêt du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, les mécanismes anti-inflammatoires et de piégeage des radicaux libres ; ainsi, il est également proposé comme agent thérapeutique potentiel dans les troubles de la reproduction [92]. Dans ce contexte, l'apigénine a réduit la prolifération de deux lignées cellulaires d'endométriose humaine de manière dose-dépendante et a induit l'apoptose en inhibant la phosphorylation des protéines ERK1/2 et c-Jun N-terminal kinase (JNK) et en augmentant les protéines pro-apoptotiques, y compris BAX et cytochrome c. De plus, les cellules traitées à l'apigénine ont accumulé un excès de ROS, ont subi une peroxydation lipidique et un stress du réticulum endoplasmique, et ont perdu leur potentiel de membrane mitochondriale avec une augmentation des ions calcium dans le cytosol [92]. Dans une autre étude, l'apigénine a réduit l'activité mitogène, la réponse inflammatoire et atténué la prolifération cellulaire induite par le TNF- -et la synthèse de COX-2/PGE2 via l'inactivation de la voie NF-kB dans les cellules stromales endométriotiques [93]. Le potentiel biologique d'extraits riches en dérivés d'apigénine obtenus à partir de fleurs d'A. austriaca a été démontré dans un modèle d'endométriose chez le rat. La fraction riche en apigénine la plus active a remarquablement diminué les volumes d'adhérence et d'implant endométriosique et les niveaux de TNF-, VEGF et I-6 [94]. Conformément aux résultats de l'activité biologique de l'apigénine, cette flavone est suggérée comme un nouvel agent thérapeutique potentiel pour surmonter les limitations actuelles dans la prévention ou le traitement de l'endométriose. Cependant, d'autres recherches fondamentales précliniques et des essais cliniques, en particulier, sont fortement nécessaires.

Baicalein

La baïcaleine (5,6,7-trihydroxyflavone) est un flavonoïde dérivé de la racine de Scutellaria baicalensis Georgi, une herbe traditionnelle de la phytothérapie chinoise [132]. Les propriétés pharmacologiques de la baïcaleine, telles que les effets antitumoraux, antibactériens, antiviraux, antiallergiques, antioxydants et cytoprotecteurs, ont été récemment examinées [95]. Les effets anticancéreux, les mécanismes cibles et les voies de signalisation de la baicaléine intéressent de plus en plus les scientifiques. La baïcaleine a été étudiée dans de nombreux types de tumeurs malignes, notamment le cancer de la vessie, le mélanome, la prostate et le cancer du sein, ainsi que dans les tumeurs gynécologiques telles que le cancer du col de l'utérus et de l'ovaire [133]. La baicaléine a fortement inhibé la prolifération des cellules MCF -7 du cancer du sein et induit l'apoptose en supprimant la transactivation induite par l'œstradiol 17 - [134] D'autres études in vivo ont révélé l'effet inhibiteur de la baicaléine contre le cancer du col de l'utérus [135]. Les mécanismes moléculaires décrits jusqu'à présent incluent la régulation du cycle cellulaire par l'inhibition de plusieurs cyclines ou kinases dépendantes des cyclines (CDK), l'arrêt de la prolifération cellulaire par la voie de signalisation Wnt/-caténine, la suppression de l'expression de PD-L1 pour favoriser l'immunité anti-tumorale, ainsi que comme l'induction de l'apoptose et de l'autophagie via la voie ERK/phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)/Akt et l'activation de la caspase [136-138]. En raison des propriétés anti-tumorales rapportées, Jin et al. (2017) et Ke et al. (2021) ont évalué le potentiel anti-endométriotique de la baicaléine en utilisant des cellules stromales endométriales humaines in vitro. Les résultats ont indiqué que la baicaléine réduit la viabilité des cellules stromales endométriales ectopiques et induit l'apoptose par la voie de signalisation NF-kB. Après le traitement à la baicaléine, le niveau de protéine anti-apoptotique BCL -2 a diminué de manière significative. Le nombre de cellules en phase G1 a augmenté avec une diminution simultanée du nombre de cellules en phases S et G2/M par rapport aux cellules témoins non traitées [95]. Des découvertes plus récentes indiquent que la baicaléine réduit l'invasion ectopique des cellules stromales de l'endomètre, comme l'a démontré l'analyse des protéines liées à l'invasion, y compris la MMP-9, la MMP-2 et la métalloprotéinase matricielle 1-de type membranaire (MT 1-MPM)[96]. Dans un modèle murin d'endométriose, l'administration intrapéritonéale de baicaléine a inhibé la croissance des lésions ectopiques, réduit l'expression de MT1-MMP, de la proprotéine convertase des MMP (FURIN) et de TGFB1. Ainsi, la baicaléine avec une puissante activité pro-apoptotique et anti-invasive peut fournir une nouvelle stratégie de traitement de l'endométriose, comme le suggèrent les auteurs [96]. Des résultats de recherche préclinique prometteurs indiquent qu'il est justifié et recommandé d'entreprendre des études cliniques sur le traitement de l'endométriose avec la baicaléine pour obtenir des preuves solides du potentiel thérapeutique de la baicaléine.

Wogonine

La wogonine (flavone O-méthylée), un autre composé flavonoïde présent dans l'extrait de racine de Scutellaria baicalensis Georgi, a été signalée dans des études précliniques comme agent antitumoral [97]. Un effet anti-prolifératif de la wogonine a été analysé dans la lignée cellulaire T-HESC stromale de l'endomètre humain et dans des cultures de cellules stromales primaires établies à partir de biopsies endométriales de femmes atteintes d'endométriose. Dans ces modèles in vitro, la wogonine a inhibé de manière significative la prolifération des cellules primaires et T-HESC, provoquant l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et atténuant l'expression de ERa. Dans un modèle murin d'endométriose, la wogonine a réduit la taille des lésions et diminué le nombre de cellules en état de prolifération, augmentant simultanément le nombre de cellules apoptotiques [97].

5.1.3. Isoflavonoïdes Daidzéine et Génistéine

Les isoflavones, un sous-groupe de flavonoïdes trouvés dans le soja, partagent une structure similaire à l'estradiol mais auraient des propriétés œstrogènes antagonistes [22]. Les similitudes structurelles dues à leur structure phénolique hétérocyclique facilitent la liaison des isoflavones aux récepteurs des œstrogènes ER et ER et imitent les actions œstrogéniques [139]. Les isoflavones de soja se trouvent principalement sous forme de glycosides avec la daidzéine et la génistéine qui sont les principaux isoflavones aglycones représentatives abondantes dans le soja, qui sont converties par la -glycosidase dérivée de bactéries qui colonisent l'intestin grêle et le gros intestin [140,141].

Quelques études in vitro et in vivo ont étudié l'effet des isoflavones sur l'endométriose. Les aglycones d'isoflavones riches en daidzéine (DRIA) ont inhibé la prolifération cellulaire des cellules stromales endométriotiques à des concentrations cliniquement pertinentes. Les DRIA ont entraîné une expression réduite de I-6, IL-8, COX-2 et une activité limitée de l'aromatase, ainsi qu'une diminution des niveaux de kinase régulée par les glucocorticoïdes et de PGE, dans le sérum. Les DRIA ont également réduit le nombre, le poids et l'activité proliférative Ki -67 des lésions de type endométriose dans le modèle d'endométriose murine [142]. Une autre étude a montré que la génistéine provoque la régression d'un implant d'endométriose dans un modèle de rat. En présence d'œstrogènes, la génistéine a démontré une activité œstrogénique antagoniste sur les implants d'endométriose [98]. Les résultats d'études animales indiquent que les DRIA sont un agent thérapeutique potentiel pour améliorer les stratégies de traitement de l'endométriose.

La recherche clinique a montré le risque réduit de développement de l'endométriose suite à l'ingestion d'isoflavones de soja. Une corrélation significative entre des niveaux plus élevés d'isoflavones urinaires (génistéine et daidzéine) et une diminution du risque d'endométriose avancée (stade I et IV), mais pas d'apparition d'endométriose précoce (stade I et II), a été observée dans une étude cas-témoin impliquant des femmes japonaises [ 99]. De futures études cliniques et méta-analyses portant sur les bénéfices de la consommation de produits riches en phytoestrogènes par les patientes atteintes d'endométriose sont fortement requises.

puerarin

Puerarin est le principal ingrédient bioactif isolé de la racine de la Pueraria lobata. Il a un potentiel prouvé dans la gestion des maladies cardiovasculaires, des troubles cérébrovasculaires, du cancer, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des complications du diabète [143]. La puerarine a exercé un effet vasodilatateur en activant une tension de conductance élevée et des canaux potassiques activés par le calcium dans des modèles de rats. La puerarine pourrait inhiber de manière significative les complications vasculaires du diabète en diminuant la sélectine P, les lipoprotéines de basse densité et le cholestérol dans le sang et en régulant à la baisse l'expression de l'ARNm des molécules d'adhésion des cellules vasculaires de l'aorte chez les rats diabétiques. L'activité préventive de la puerarine contre la neurodégénérescence induite par le stress oxydatif a été attribuée au blocage de la surproduction de ROS et de la peroxydation lipidique, à l'induction de l'expression de la protéine nucléaire Nrf2 et à l'activation de la catalase et de la GSH peroxydase ainsi que des niveaux de transcription et de traduction de l'hème oxygénase 1 [143].

La puerarine est généralement considérée comme un phytoestrogène car elle se lie aux récepteurs des œstrogènes et entre en compétition avec l'estradiol pour présenter un effet anti-œstrogénique [144]. Son rôle dans le traitement de l'endométriose, un trouble dépendant des œstrogènes, a été bien élucidé dans plusieurs études. Puerarin a supprimé l'invasion et la vascularisation du tissu d'endométriose activé par E2 en réduisant l'accumulation de MMP-9, ICAM-1 et VEGF et en augmentant le niveau d'inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 1 (TIMP-1) dans les cellules stromales endométriosiques primaires et dans le modèle in vivo de membrane chorioallantoïdienne de poulet [100]. La puerarine peut supprimer la prolifération stimulée par les œstrogènes des cellules stromales endométriosiques et réguler à la baisse la transcription et le niveau de protéines de la cycline D1 et de cdc25A en favorisant le recrutement des corépresseurs ER et en limitant le recrutement des coactivateurs. L'enquête suggère qu'une interaction dépendante de la puerarine entre les complexes ER et corépresseurs peut être essentielle pour l'effet anti-œstrogénique de la puerarine, indiquant que cette isoflavone pourrait être un composé thérapeutique potentiel pour le traitement de l'endométriose [101]. Des études in vivo ont montré que la puerarine inhibe l'aromatase et la COX-2 dans l'endomètre ectopique, réduisant ainsi E2 et PGE2 et empêchant par conséquent la croissance des cellules endométriosiques ectopiques [102]. Aucune étude clinique sur le potentiel de la puerarine dans le traitement de l'endométriose n'a été menée à ce jour.

5.1.4. Flavanones Naringénine

La naringénine, principalement présente dans les agrumes, est connue pour ses propriétés antioxydantes, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-angiogéniques dans les maladies chroniques et métaboliques [145,146]. Dans les cancers, comme l'ont rapporté des études précliniques, la naringénine induit la mort cellulaire médiée par les ROS et inhibe la migration et l'invasion cellulaire [146,147]. La naringénine étant un phytoestrogène, altère la signalisation ERo en interférant avec les voies de signalisation MAPK, PI3K et ERK1/2 [148]. Compte tenu du potentiel biologique, les scientifiques ont entrepris des recherches pour évaluer le rôle d'amélioration de la naringénine dans l'endométriose.

Des études in vitro ont montré que la naringénine supprime la prolifération et induit l'apoptose dans les cellules d'endométriose en diminuant le potentiel de membrane mitochondriale et la génération de ROS. L'effet apoptotique de la naringénine implique l'activation des voies de signalisation cellulaire PI3K et MAPK [103]. Une étude animale a révélé le potentiel de la naringénine contre l'endométriose en réduisant l'expression de divers marqueurs pronostiques de l'endométriose (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 et MMP-9) dans les lésions d'endométriose développées chez le rat. La naringénine a empêché la propagation de l'endométriose via des mécanismes anti-inflammatoires en modulant les effets sériques de TNF-, NO et pro-apoptotiques comme la surproduction de ROS et la perte du potentiel de la membrane mitochondriale. En outre, la naringénine a provoqué une déplétion de Nrf2, un facteur de transcription contrôlant la transcription des enzymes antioxydantes endogènes, qui protègent les cellules contre les dommages oxydatifs et la régulation négative des gènes cytoprotecteurs, inhibant ainsi la prolifération des cellules endométriotiques [104]. La principale direction pour les études futures indiquées par les scientifiques concerne la poursuite des recherches sur le potentiel de la naringénine dans le traitement de l'endométriose en appliquant des échantillons d'endomètre provenant d'une plus grande population de patients endométriosiques [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Le xanthohumol, un flavonoïde prénylé, provient de la naringénine chalcone et se trouve dans les inflorescences femelles du houblon (Humulus lupulus L.)[149]. De nombreuses études ont démontré son activité pléiotrope chimiopréventive du cancer en raison de ses propriétés anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-angiogéniques [149]. Le xanthohumol a inhibé efficacement le développement des lésions d'endométriose et réduit le niveau de protéine PI3K dans un modèle murin BALB/c d'endométriose. De plus, le xanthohumol a diminué la densité des microvaisseaux et n'a pas affecté négativement les organes de l'appareil reproducteur, suggérant son potentiel pour le traitement sélectif de l'endométriose [105].

5.1.6. Flavanols Épigallocatéchine Gallate

L'épigallocatéchine gallate (EGCG) est le principal flavanol présent dans le thé noir et blanc, en particulier dans le thé vert [150]. Ce composé a reçu une énorme attention pharmacologique en raison de ses effets bénéfiques putatifs sur la santé pour le traitement de différents types de cancer, sur la base de ses propriétés antioxydantes, anti-angiogéniques et anti-prolifératives [151,152]. Des études ex vivo ont montré que l'EGCG supprimait la prolifération cellulaire et induisait la mort cellulaire dans les cellules épithéliales de l'endomètre à partir de biopsies humaines [119]. Fait intéressant, l'EGCG a inhibé plus efficacement la prolifération cellulaire des cellules stromales endométriosiques que leurs homologues normaux, tels que les cellules stromales endométriales [152]. Des études réalisées par Matsuzaki et Darcha (2014) ont révélé que le traitement à l'EGCG inhibait significativement la prolifération,

migration et invasion des cellules stromales de l'endomètre et de l'endométriose via l'inhibition des voies de signalisation MAPK et Smad. L'EGCG a également atténué la contraction du gel de collagène à médiation cellulaire selon les cellules endométriosiques et endométriales. Le traitement par EGCG a considérablement diminué l'expression des marqueurs SMA, collagène-I, fibronectine (FN) et facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) connus pour être impliqués dans la fibrogenèse dans les cellules stromales endométriosiques [106]. Une autre étude a démontré que le traitement par EGCG pendant deux semaines réduisait les lésions d'endométriose en régulant à la baisse l'expression de l'ARNm de VEGFA angiogénique et en régulant à la hausse l'expression de l'ARNm de NF-kB et MAPK1 [153]. Les expériences ultérieures ont montré que l'EGCG exerçait un effet inhibiteur sur l'angiogenèse associée à l'endométriose en diminuant le nombre et la taille des microvaisseaux et l'expression et la signalisation du récepteur VEGF-C/VEGF 2 (VEGFR-2) [107]. Un pro-médicament d'EGCG (pro-EGCG. EGCG hors acétate) avec une stabilité et une biodisponibilité améliorées a présenté une activité antioxydante, antiangiogénique et inhibitrice supérieure à celle de l'EGCG dans le modèle de souris. Le traitement par le pro-EGCG a entraîné une mauvaise néovascularisation des lésions et une diminution de la concentration plasmatique de VEGF [108]. L'EGCG, qui exerce de puissants effets anticancéreux, pourrait représenter un agent anti-angiogénique de l'endométriose.

Actuellement, l'Université chinoise de Hong Kong a lancé un essai clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du thé vert dans l'endométriose. Dans l'étude, 185 patientes atteintes d'endométriome seront randomisées soit dans un groupe expérimental, qui recevra de l'EGCG de haute pureté (400 mg de SUNPHENON EGCG) deux fois par jour, soit dans un groupe placebo. L'administration du supplément prendra trois mois avant une intervention chirurgicale prévue. La modification de la taille de la lésion d'endométriose sera l'un des principaux résultats mesurés de l'étude. En outre, la surveillance de la douleur, de la qualité de vie, des lésions d'endométriose recueillies sous forme de biopsies, du nombre et de la densité des néovascularisations, ainsi que des événements indésirables et des effets secondaires graves sont programmés comme critères de jugement secondaires (Clinical Trials.gov ID : NCT02832271).

5.2. Autres polyphénols Curcumine

La curcumine est un monomère polyphénolique extrait du curcuma de Curcuma longa L. La recherche scientifique suggère que la curcumine représente certains rôles thérapeutiques potentiels en tant qu'agent anti-inflammatoire, anticancéreux et anti-âge [154]. Plusieurs études in vitro et in vivo ont prouvé ses activités pharmacologiques dans la gestion de l'endométriose.

Dans les cellules stromales endométriosiques humaines, la curcumine a atténué le TNF- -stimulé l'expression d'ICAM-1, VCAM-1 et la sécrétion d'IL-6, IL-8 et MCP -1 en inhibant l'activation du facteur de transcription NF-kB [109]. De plus, la curcumine a réduit la prolifération des cellules endométriales en diminuant les niveaux d'œstrogènes [110]. De plus, le traitement à la curcumine a modifié la morphologie des cellules endométriosiques et endométriales humaines et a interféré avec la prolifération et la division cellulaires. La curcumine a arrêté le cycle cellulaire en phase G1 et induit l'apoptose via une régulation à la baisse de l'expression du VEGF dans les cellules stromales endométriosiques et endométriales humaines [111]. Une étude récente a montré que la curcumine est un puissant inhibiteur de la sécrétion de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques par les cellules stromales dérivées de l'endomètre eutopique dans l'endométriose et par les cellules stromales endométriales normales [112].

Dans le modèle murin, l'administration de curcumine était associée à la réduction de la progression de l'endométriose et de l'activation de l'apoptose. La curcumine a provoqué la régression de l'endométriose principalement via la voie mitochondriale médiée par le cytochrome c de l'apoptose, et les réponses apoptotiques incluent à la fois des voies p53-dépendantes et indépendantes. La curcumine a agi comme un inhibiteur de la translocation de NF-kB et a régulé négativement la MMP -3, médiant ainsi la régression de l'endométriose [113]. En outre, la thérapie à la curcumine chez les souris atteintes d'endométriose a démontré un rôle protecteur contre la peroxydation des lipides et l'oxydation des protéines [114]. Dans des modèles expérimentaux de rats, la curcumine a diminué le poids et le volume des tissus endométriosiques de manière dose-dépendante via une régulation négative de l'expression du VEGF [115]. La curcumine a inhibé le développement des foyers d'endométriose en interférant avec la densité des microvaisseaux, montrant une puissante activité anti-angiogénique [116]. En résumé, la curcumine cible de multiples molécules

et les mécanismes cellulaires dans la pathogenèse de l'endométriose, tels que l'inflammation, l'attachement et l'angiogenèse, qui pourraient considérablement améliorer et soulager la gestion de l'endométriose.

Fait intéressant, l'Université médicale de Vienne a recruté des patientes atteintes d'endométriose pour un essai clinique interventionnel randomisé d'un complément alimentaire à base de curcumine appelé Flexofytol, administré en deux capsules contenant 42 mg de curcumine deux fois par jour pendant quatre mois. Les cliniciens ont supposé que le score moyen de la douleur de la ligne de base à quatre mois après le début du traitement serait un résultat principal mesuré. Comme critères de jugement secondaires, ils ont défini une diminution du nombre de jours de douleur, un soulagement de la dyspareunie, de la dysurie, de la dyschésie et une modification de la qualité de vie et de la fonction sexuelle (Clinical Trials.gov ID : NCT04150406).

5.3. Acides phénoliques Acide rosmarinique

L'acide rosmarinique, présent dans plusieurs plantes telles que Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis et Thymus sp., Est un composé phénolique doté de diverses propriétés bénéfiques pour la santé et thérapeutiques [155,156]. Ses fonctions antioxydantes, anti-inflammatoires, anti-tumorales et anti-angiogéniques peuvent être pertinentes pour le traitement de l'endométriose. L'équipe de Farella (2018) a évalué le potentiel anti-endométriose de l'acide rosmarinique et de l'acide carnosique (diterpène phénolique), présents ensemble dans le romarin (Rosmarinus officinalis) et la sauge commune (Salvia officinalis). Ils ont appliqué une culture de cellules stromales endométriales humaines et un modèle BALB/c avec des lésions induites de type endométriosique. Dans l'étude, les deux composés ont supprimé la prolifération cellulaire et réduit la taille des lésions d'endométriose chez la souris. De plus, l'acide rosmarinique a favorisé l'apoptose dans le tissu endométriosique et réduit l'accumulation intracellulaire de ROS dans les cellules stromales de l'endomètre humain [97].

5.4.Stilbenes Resv ératrol

Le resvératrol est un polyphénol de phytoalexine, que diverses plantes produisent naturellement en réponse au rayonnement ultraviolet et aux infections fongiques [157l. Le resvératrol est naturellement présent dans de nombreuses espèces végétales, notamment les cacahuètes, les baies, les légumineuses et les graminées ; cependant, les sources les plus riches de resvératrol sont les raisins et le vin rouge. Les premiers rapports scientifiques sur le phénomène du resvératrol présentés en 1992 ont indiqué le resvératrol comme un agent cardioprotecteur adressé au paradoxe français et ont lancé une activité de recherche approfondie sur ce composé [158]. Outre ses effets cardioprotecteurs, le resvératrol s'est fait connaître par son potentiel anticancéreux, démontré quelques années plus tard, comme en témoigne sa capacité à supprimer tous les stades de la cancérogenèse [159]. Depuis, de nombreuses études suggèrent que le resvératrol possède diverses propriétés bénéfiques pour la santé, notamment des fonctions anticancéreuses, anti-inflammatoires, antioxydantes, antimicrobiennes et anti-angiogéniques [160]. Il peut également protéger contre de nombreuses maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète, l'arthrite et les troubles neurodégénératifs [161].

Plusieurs cibles moléculaires possibles pour les effets protecteurs du resvératrol ont été proposées. COX-2, un régulateur clé du développement de la tumorigenèse et de l'homéostasie circulatoire, a été inhibé par le resvératrol dans les modèles in vitro et in vivo de cancers. Les avantages cardiovasculaires du resvératrol font référence à sa propriété de faciliter la production endothéliale de NO, empêchant les processus thrombogènes et athérogènes en relaxant les cellules musculaires lisses vasculaires et en régulant à la hausse le flux sanguin [161]. La capacité du resvératrol à prolonger la durée de vie sous-tend l'activation de l'homologue de régulation de l'information de type accouplement silencieux 1 (SIRT1), une histone désacétylase de classe IⅢI responsable du contrôle de l'expression des gènes, de la réparation de l'ADN, du métabolisme, de la réponse au stress oxydatif, de la fonction mitochondriale et de la biogenèse. SIRT1 protège les cellules de la transformation oncogène et agit sur des cibles spécifiques dans des voies de signalisation cellulaire définies dans les tumeurs. Il a été rapporté que le resvératrol possède des fonctions neuroprotectrices et anti-tumorigènes via l'activation de SIRT1 [162].

Le resvératrol est largement considéré comme un agent naturel innovant dans la thérapie alternative et complémentaire des affections graves en affectant plusieurs voies de transduction pivots impliquées dans la progression de la maladie. Il a été suggéré que le potentiel anti-inflammatoire du resvératrol, y compris l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, contribue probablement à la prévention et au traitement de l'endométriose [163]. L'effet thérapeutique du resvératrol sur l'endométriose a été évalué pour la première fois par Bruner-Tran et al. (2011). Ils ont rapporté que le resvératrol pouvait réduire le nombre et la taille des lésions d'endométriose dans un modèle de souris nude. L'effet du resvératrol était corrélé à une diminution de la prolifération des cellules endométriales et à une augmentation de la mort cellulaire apoptotique dans les lésions. Dans une étude in vitro, le resvératrol a induit une réduction dépendante de la concentration de l'envahissement des cellules stromales de l'endomètre [117]. Depuis ce rapport, l'intérêt pour le resvératrol a considérablement augmenté, y compris les mécanismes de protection du resvératrol dans l'endométriose.

Dans la recherche suivante, le resvératrol a réduit la prolifération des cellules épithéliales de l'endomètre humain et augmenté l'apoptose dans les cultures primaires |119]. Comparé à l'œstrogène, le resvératrol agit comme un agoniste à faible concentration, alors qu'il joue un rôle antagoniste à forte concentration. Dans le modèle murin immunodéprimé de l'endométriose, une prolifération cellulaire réduite dans la lésion a été observée avec une diminution concomitante des niveaux épithéliaux d'ERa [118]. De plus, une étude récente a révélé que le traitement au resvératrol réduisait l'expression de l'IGF-1 et de l'HGF, des molécules essentielles dans la croissance des lésions d'endométriose et l'angiogenèse, dans les cellules stromales endométriales eutopiques et ectopiques dérivées de patientes atteintes d'endométriose [120]. Une autre étude récente a examiné l'effet du resvératrol à différentes concentrations sur la croissance tissulaire, l'angiogenèse et la sécrétion de NO, et l'expression de gènes liés à l'apoptose dans le tissu endométriosique et endométrial humain en culture 3D. La croissance moyenne des tissus endométriosiques et endométriaux a montré une inhibition dose-dépendante significative pendant le traitement au resvératrol. De plus, le resvératrol a réduit la concentration de NO en fonction de la dose et du temps dans les tissus endométriosiques et endométriaux. Les données expérimentales ont également démontré que l'expression des gènes pro-apoptotiques P53, BAX, CASP3 et SIRT1 augmentait significativement dans les tissus endométriosiques et endométriaux après traitement avec diverses doses de resvératrol [121]. Une étude in vitro a montré l'effet anti-inflammatoire du resvératrol reflété dans la suppression de MCP-1, I-6, I-8 et RANTES dans les cellules stromales endométriales ectopiques de femmes endométriotiques [122] .

Plusieurs études in vivo cohérentes prometteuses ont rapporté les effets bénéfiques du resvératrol sur les lésions d'endométriose dans des modèles animaux. À savoir, le resvératrol a atténué la réponse inflammatoire dans l'environnement péritonéal et diminué le développement de l'endométriose grâce à ses propriétés anti-angiogéniques et anti-inflammatoires. L'effet inhibiteur du resvératrol a été évalué à l'aide d'un modèle de rat d'endométriose induite expérimentalement. Les résultats ont montré une réduction significative de la taille de l'implant, une diminution du VEGF et du MCP -1 dans le liquide péritonéal et du VEGF dans le plasma, et une forte suppression de l'expression du VEGF dans le tissu endométriosique avec des changements histologiques considérables dans les foyers endométriosiques suivant { {3}}jour de traitement au resvératrol à la dose de 10 mg/kg [123]. Dans un modèle de rat similaire avec endométriose induite, l'efficacité du resvératrol a été évaluée en fonction de sa capacité à inhiber l'angiogenèse et l'inflammation. Après une administration de 21- jours, le resvératrol à une dose de 60 mg/kg a réduit les zones d'implantation et les niveaux de VEGF et de MCP-1. Fait intéressant, le potentiel thérapeutique du resvératrol était comparable à celui de l'acétate de leuprolide, utilisé comme médicament dans le traitement conventionnel de l'endométriose |124]. Dans une autre étude sur le modèle d'endométriose chez le rat, le resvératrol a montré des effets d'amélioration sur les implants d'endométriose en raison de ses puissantes propriétés antioxydantes. Après le traitement, les scientifiques ont observé une réduction dose-dépendante des volumes d'implants endométriosiques et une augmentation des activités SOD et GPX dans le sérum et les tissus des rats [125]. Dans une étude plus récente, Kong et al. (2020) ont présenté le rôle de la transition épithéliale-mésenchymateuse dans la pathogenèse de l'endométriose et le potentiel de suppression du resvératrol dans les voies associées aux métastases dans l'endométriose. Le resvératrol a inhibé la prolifération, la migration et l'invasion des cellules stromales de l'endomètre dans des cultures in vitro et a supprimé la croissance ectopique de l'endomètre dans le modèle d'endométriose de la souris. L'équipe de Kong a observé que le resvératrol supprimait le processus de transition épithéliale-mésenchymateuse chez les souris atteintes d'endométriose et les cellules endométriales. Dans ces modèles expérimentaux, le resvératrol a régulé négativement l'expression de la protéine 1 associée aux métastases (MTAl) et du facteur de transcription zinc finger E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), des composants essentiels qui contribuent aux métastases en favorisant la transformation des cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses [126].

Les cliniciens ont également étudié le potentiel thérapeutique du resvératrol dans l'endométriose dans plusieurs essais cliniques. La plupart des études cliniques présupposaient généralement la capacité du resvératrol à potentialiser les actions des contraceptifs oraux dans le traitement de l'endométriose par son action hypo-œstrogénique [164]. Maia et al. (2012) ont évalué les avantages de l'association du resvératrol aux contraceptifs oraux pour la prise en charge des douleurs liées à l'endométriose. Ils ont surveillé l'effet du resvératrol chez 12 patients qui n'ont pas réussi à obtenir un soulagement de la douleur après un traitement avec un contraceptif oral contenant de la drospirénone avec de l'éthinylestradiol. Après deux mois d'utilisation de 30 mg de resvératrol pour l'hormonothérapie standard, 82 % des patientes ont signalé une résolution complète de la dysménorrhée et une réduction significative de la douleur. Dans une expérience distincte, les mêmes auteurs ont étudié le potentiel du resvératrol pour réguler l'expression de la COX-2 et de l'aromatase, car la réduction de ces enzymes est importante pour surmonter la douleur pelvienne chronique. Les cliniciens ont analysé l'expression de l'aromatase et de la COX-2 dans le tissu endométrial de 42 patientes, dont 26 patientes ont reçu l'association de resvératrol avec un contraceptif oral. Les résultats ont montré que la thérapie combinée réduit avec succès l'expression de l'aromatase et de la COX-2 par rapport à l'hormonothérapie seule [127].

Un autre essai clinique portant sur l'utilisation du resvératrol comme traitement adjuvant de la douleur supposait une comparaison randomisée, en double aveugle et contrôlée du resvératrol par rapport à un placebo pour traiter la douleur liée à l'endométriose. L'étude a impliqué 44 femmes éligibles avec un diagnostic laparoscopique d'endométriose. Elle a étudié si 40 mg/jour de resvératrol avec une pilule contraceptive monophasique pouvaient atténuer les scores de douleur après 42 jours d'administration. Le résultat n'a présenté aucune différence entre les traitements lors de la comparaison des scores de douleur entre les groupes après le traitement avec le resvératrol plus contraceptif et le contraceptif avec placebo. Les résultats secondaires de cette recherche ont mesuré les niveaux de CA-125 et de prolactine. Les données obtenues ont documenté la réduction du taux plasmatique de CA -125 dans les groupes placebo et resvératrol, mais n'ont pas trouvé de changements dans le taux de prolactine [165].

Plus récemment, des chercheurs de l'Université des sciences médicales de Téhéran ont mené un essai clinique exploratoire, qui comprenait 34 patients atteints d'infertilité associée à l'endométriose. Les participants à l'étude, divisés au hasard et également en groupes de contrôle et de traitement, ont pris 400 mg de resvératrol deux fois par jour pendant 12-14 semaines avec des contraceptifs oraux au cours des trois dernières semaines. L'essai clinique a montré que le resvératrol pouvait modifier le processus inflammatoire de l'endomètre des femmes atteintes d'endométriose. Les résultats obtenus ont révélé une régulation négative de l'expression de l'ARNm et des protéines de MMP-2 et MMP-9 dans le tissu endométrial, le liquide endométrial et le sérum après un traitement au resvératrol. En conclusion, les auteurs ont souligné la nécessité de poursuivre les recherches sur l'effet du resvératrol sur l'expression de MMP-2 et MMP-9 chez les femmes atteintes d'endométriose [128].

Le même groupe de scientifiques a examiné l'effet du resvératrol sur l'expression du VEGF et du TNF dans l'endomètre eutopique de patientes infertiles atteintes d'endométriose dans la fenêtre d'implantation dans un essai exploratoire randomisé. Comme précédemment, l'étude a porté sur 34 patients, répartis en un groupe contrôlé par placebo et un groupe de traitement de 17 patients ayant reçu 400 mg de resvératrol pendant 12 à 14 semaines. Les résultats obtenus ont indiqué que le resvératrol diminuait l'expression du VEGF et du TNF- en tant que marqueurs de l'angiogenèse et de l'inflammation. Selon les auteurs, d'autres essais cliniques sont nécessaires pour révéler l'implication du resvératrol dans différentes voies telles que l'angiogenèse, l'inflammation et le stress oxydatif afin de confirmer le potentiel du resvératrol en tant qu'approche thérapeutique dans le traitement de l'endométriose [129].

6. Conclusions et perspectives d'avenir

Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement d'une maladie extrêmement hétérogène, comme l'endométriose, n'ont pas encore été entièrement élucidés et les interventions thérapeutiques disponibles sont actuellement limitées. La découverte de nouveaux agents thérapeutiques et l'amélioration des stratégies thérapeutiques existantes semblent nécessaires. Les polyphénols naturels présentent un profil d'action pléiotropique et pourraient exercer des effets anti-endométriosiques via des interactions complètes avec de multiples cibles moléculaires associées à l'endométriose, telles que la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'inflammation, le stress oxydatif, l'angiogenèse et le caractère invasif. De plus, certains de ces composés phytochimiques peuvent exercer un puissant effet phytoestrogène modulant les réseaux d'œstrogènes sans induire d'effets secondaires sévères contrairement à la thérapie anti-œstrogénique classique contre l'endométriose. Les résultats disponibles de certaines études révèlent que les composés bioactifs naturels n'affectent pas la fertilité, les organes reproducteurs et le développement de la progéniture [105,108]. De plus, une approche thérapeutique alternative de l'endométriose avec un potentiel thérapeutique similaire à la prise en charge conventionnelle est peu coûteuse et adaptée au traitement à long terme et sûr des patientes atteintes d'endométriose.

Cependant, les preuves existantes suggérant l'attrait des substances naturelles pour le traitement de l'endométriose ont été fournies principalement par la recherche préclinique in vitro et les études animales. Malgré plusieurs essais cliniques réalisés, les preuves sont encore insuffisantes pour recommander la mise en œuvre de stratégies de traitement naturel dans les applications cliniques quotidiennes. Par ailleurs, des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques détaillées sur l'administration de nombreux polyphénols ne sont toujours pas disponibles ; ainsi, d'autres études cliniques sont nécessaires pour confirmer l'efficacité de ces composés dans le traitement de l'endométriose. Une autre limitation importante est le manque de pertinence physiologique des doses élevées de polyphénols non réalisables lors de la consommation alimentaire de routine, généralement appliquées dans les modèles expérimentaux d'endométriose in vitro. De plus, la plupart des études in vitro ont montré le potentiel thérapeutique des polyphénols naturels sans tenir compte de leur digestion gastro-intestinale et de leur métabolisme par les micro-organismes intestinaux. Le métabolisme gastro-intestinal étendu des composés polyphénoliques influence leur biodisponibilité et leur absorption intestinale et, par conséquent, leur efficacité thérapeutique dans les tissus et les organes. De plus, en combinant des agents naturels avec la pharmacothérapie conventionnelle, des études sur les interactions entre les composés bioactifs et les médicaments sont obligatoires. La connaissance des mécanismes d'action précis des composés naturels dans le réseau de plusieurs voies de signalisation cellulaire de l'endométriose est nécessaire, et d'autres études sur ce sujet sont nécessaires.

Il convient de souligner que la surconsommation de polyphénols, en particulier sous forme de suppléments hautement concentrés isolés de la matrice alimentaire, peut avoir des effets nocifs sur la santé [166]. Une réduction du transport de la thiamine et de l'acide folique a été rapportée en raison des interactions pré-absorptives des polyphénols lors de la digestion dans le tractus gastro-intestinal. De même, des changements significatifs dans la biodisponibilité de certains médicaments peuvent être observés en raison de l'interaction des polyphénols avec des transporteurs de médicaments ou des enzymes digestives [167]. En outre, les polyphénols peuvent exercer un effet chélateur du fer et réduire l'absorption du fer, ce qui entraîne une détérioration du statut en fer. Des recherches publiées précédemment ont émis l'hypothèse que les isoflavones dérivées du soja affectent négativement les patientes atteintes d'endométriose et de cancer du sein et de l'endomètre sensibles aux œstrogènes en raison d'activités biologiques de type œstrogène et de propriétés interférant avec les hormones [168, 169]. Cependant, les essais cliniques les plus récents n'ont pas confirmé les effets indésirables des isoflavones et d'autres phytoestrogènes sur les femmes présentant un risque et des cancers actifs dépendants des œstrogènes [170,171]. Selon les derniers rapports, les aliments et les suppléments riches en isoflavones sont des facteurs alimentaires sûrs pour les femmes péri- et post-ménopausées et les patientes atteintes d'endométriose [99,172].

À notre avis, il est peu probable que les thérapies naturelles de l'endométriose servent de stratégie thérapeutique exclusive et exercent un effet curatif puissant, mais elles peuvent surmonter les symptômes liés à l'endométriose. Combinés à des méthodes médicales de précision adaptées individuellement pour ajuster les besoins des patients, les composés naturels peuvent constituer une partie intégrante et une direction centrale du développement de futurs concepts thérapeutiques de l'endométriose.

Financement : Cette publication a été cofinancée dans le cadre du programme du ministère polonais des sciences et de l'enseignement supérieur : "Regional Initiative Excellence" in the years 2019-2022(No. 005/RID/2018/19)", montant du financement 12 000 000 PLN. Conflits d'intérêts : les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.