Partie 2 : Effets protecteurs des flavonoïdes contre les mitochondriopathies et pathologies associées : focus sur l'approche prédictive et la prévention personnalisée

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4. Effets protecteurs des flavonoïdes contre les pathologies associées aux mitochondriopathies

La consommation régulière de flavonoïdes exerce des effets bénéfiques sur la santé qui peuvent potentiellement être utilisés contre plusieurs mitochondriopathies, notamment les cancers, les maladies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose et les troubles neurodégénératifs tels que la MA [103,104].

4.1.Recherche préclinique

Diverses études in vitro et in vivo ont évalué l'efficacité des flavonoïdes dans les déficiences et/ou maladies associées aux mitochondries.

4.1.1.Cancer

La recherche préclinique sur le cancer a démontré la puissante capacité deflavonoïdespour moduler le dysfonctionnement mitochondrial pro-cancérigène, en particulier dans les cascades de signalisation associées au phénotype Warburg et à la voie apoptotique intrinsèque. L'apigénine (4',5,7-trihydroxyflavone) a bloqué la glycolyse cellulaire en inhibant l'activité et l'expression de PKM2 spécifique à la tumeur dans les cellules cancéreuses du côlon HCT116, HT29 et DLD1. De plus, le traitement à l'apigénine a diminué le rapport PKM2/PKM1 en bloquant la voie de signalisation -caténine/c-Myc/PTBP1 [105]. Par ailleurs,quercétinesupprime la glycolyse en régulant à la baisse PKM2, le transporteur de glucose 1 (GLUT1) et la lactate déshydrogénase A (LDHA) dans les lignées cellulaires de cancer du sein humain MCF-7 et MDA-MB-231. De plus, le traitement à la quercétine a inhibé la glycolyse et induit l'autophagie en inhibant p-Akt/Akt dans les xénogreffes murines MCF-7 [106]. De plus, le traitement à la shikonine a inhibé l'absorption de glucose, la production de lactate et la production d'ATP dans les cellules du carcinome pulmonaire de Lewis et du mélanome B16 en diminuant l'activité de PKM2 et en inversant par conséquent l'effet Warburg [107]. De plus, l'enzyme hexokinase 2(HK2) convertit le glucose en glucose-6-phosphate dans la première étape du métabolisme du glucose [108] et favorise l'effet Warburg dans les cellules cancéreuses [109]. Cependant, le xanthohumol a régulé négativement HK2 et la glycolyse et a ensuite augmenté la libération de cytochrome c pour activer la voie apoptotique intrinsèque (mitochondriale) dans les lignées cellulaires de cancer colorectal HT29, SW480, LOVO, HCT116 et SW620 [13]. Le facteur induisant l'apoptose (FA), une protéine mitochondriale, est impliqué dans la mort cellulaire programmée indépendante des caspases suite à sa translocation vers le noyau [110]. Dans une enquête in vitro utilisant plusieurs tests biochimiques, il a été détecté que le xanthohumol provoquait une inhibition de la prolifération et la mort des cellules C6 du gliome de rat (d'une manière dépendante du temps et de la dose) via un mécanisme d'induction de l'apoptose de la voie AIF en déclenchant un stress mitochondrial [111 ]. De manière impressionnante, la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1) est un gardien de la glycolyse et de l'OXPHOS mitochondrial ; son inhibition peut inverser le phénotype Warburg des cellules tumorales [112]. Lic-chalcone A a supprimé HIF1, GLUT1 et PDK1 dans le cancer colorectal HCT116, le carcinome pulmonaire non à petites cellules H1299 et les cellules de carcinome bronchioalvéolaire primaire H322. De plus, une teneur en oxygène intracellulaire plus élevée résultant de l'inhibition directe de la respiration mitochondriale a été observée après traitement à la licochalcone A [113]. De plus, l'EGCG a favorisé la dépolarisation mitochondriale et supprimé la glycolyse dans les cellules cancéreuses du sein murines 4T1, comme en témoignent les niveaux réduits de glucose, de lactate, d'ATP, de HIF-1 et de GLUT1. L'EGCG a également inhibé plusieurs enzymes glycolytiques, dont HK, la phosphofructokinase, la LDH et la PK, dans le même modèle [14]. De plus, Albano B, un flavonoïde benzofurane, a exercé de puissants effets anticancéreux en induisant l'apoptose par la production de mtROS et en associant une phosphorylation accrue d'Akt et de la kinase régulée par le signal extracellulaire 1/2 (ERK1/2) dans A549, BZR, H1975 et H226. lignées cellulaires humaines de cancer du poumon. Le potentiel anticancéreux d'Albano B était associé à l'induction de l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M par la production de mtROS [114]. La lysionotine, un flavonoïde bioactif de Li/sionofus pauciflorus Maxim., a été mise en évidence dans une expérience combinée in vitro (cellules HepG2 et SMMC-7721) et in vivo (modèle murin de tumeur xénogreffe HepG2 et SMMC-7721-xénogreffe) la capacité d'exercer des propriétés anti-cancer du foie remarquables par un mécanisme qui provoque la voie de l'apoptose mitochondriale médiée par la caspase -3. Les résultats de cette étude ont également révélé que la lysionotine pouvait contrôler le stress oxydatif, qui s'est avéré être impliqué dans l'apoptose mitochondriale médiée par la lysionotine en régulant la voie de signalisation du facteur nucléaire érythroïde 2- lié au facteur2 (Nrf2) [115]. Il a été observé que BAS-4, un flavonoïde prénylé (isolé de la plante amazonienne Brosimum acutifolium), provoquait des propriétés anticancéreuses contre les cellules de gliome C6 en favorisant l'apoptose médiée par la perte de potentiel transmembranaire mitochondrial et la perturbation de la voie Akt [116]. De plus, le traitement à l'isoquercitrine （25 μM）, un flavonol bioactif, a montré des effets anticancéreux contre les cellules de mélanome humain SK-Mel-2, et le mécanisme a été observé comme étant lié à son effet sur l'apoptose médiée par les mitochondries. Divers mécanismes ont été signalés, notamment la réduction des niveaux de procaspase-8 et-9, et de protéine Bcl-2, et l'amélioration des expressions clivées PARP et Bax. L'apoptose à médiation mitochondriale indépendante de la caspase s'est avérée être liée à l'augmentation des expressions des protéines AIF et Endo G. En outre, l'activité anti-proliférative a été déterminée comme étant associée à la régulation à la baisse de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR [117]. Dans une étude mécanistique utilisant des tests in vitro (cellules A549) et in silico, la myricétine flavonoïde (73 ug/mL) a montré la capacité d'induire des propriétés anticancéreuses contre les cellules cancéreuses du poumon en favorisant l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose facilitée par les mitochondries dépendantes des ROS [118 ]. De plus, la silibinine flavonoïde, une substance bioactive de Silybum marianum, a exercé un effet cytotoxique contre les cellules de carcinome épidermoïde oral humain SCC-25. Le test in vitro a révélé le mécanisme d'action via l'induction de l'apoptose en libérant le cytochrome c mitochondrial dans le cytosol, suivi de l'activation des caspases -3 et -9 [119].

Comme démontré dans les études précliniques décrites ci-dessus, les flavonoïdes ont le potentiel d'inverser l'effet Warburg en ciblant les molécules de signalisation associées aux anomalies respiratoires mitochondriales. De plus, l'effet anti-Warburg des flavonoïdes pourrait être multiplié par uneantioxydant, anti-inflammatoire, piégeage des ROS, immunomodulateur, anti-angiogénique [82] et d'autres activités anticancéreuses telles que la participation à l'arrêt du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, l'autophagie et la suppression de la prolifération et de l'envahissement des cellules cancéreuses [83].

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4.1.2. Maladies cardiovasculaires

Les flavonoïdes affectent puissamment les voies complexes associées aux dysfonctionnements mitochondriaux liés aux maladies cardiovasculaires. Le facteur nucléaire-kB (NF-kB), un facteur de transcription, régule de nombreux processus cellulaires, notamment l'immunité, l'inflammation et la survie cellulaire. En outre, la signalisation NF-kB est également essentielle pour les processus mitochondriaux, tels que la biogenèse, le métabolisme et l'apoptose [120]. De plus, NF-kB est un facteur de transcription sensible à l'oxydoréduction car les ROS peuvent réguler son activité. Un extrait d'Aronia melanocarpa riche en polyphénols, en particulier en anthocyanes, a activé le NF-kB par la production de ROS dans les cellules endothéliales aortiques humaines (HAEC), entraînant une cardioprotection potentielle [121]. De plus, la famille des récepteurs activés par la prolifération des peroxysomes (PPAR) régule la fonction, le renouvellement et le métabolisme énergétique des mitochondries. Par conséquent, l'activité PPAR peut représenter une cible thérapeutique pour restaurer la fonction mitochondriale altérée [122]. Les fruits de la cornaline (Cornus mas L.) riches en anthocyanes, acide phénolique, flavonols et iridoïdes ont diminué les taux de triglycérides sériques et augmenté l'expression de la protéine PPARa dans le foie, suggérant des effets protecteurs sur l'hypertriglycéridémie et l'athérosclérose induites par l'alimentation dans un modèle de lapin hypercholestérolémique. De plus, une expression accrue de PPAR dans le foie indiquait son effet hypolipidémiant obtenu à partir d'un catabolisme accru des acides gras qui a ensuite conduit à une diminution des taux de triglycérides [123].

Fait intéressant, le dysfonctionnement mitochondrial contribue à l'apoptose des cardiomyocytes induite par l'ischémie-reperfusion du myocarde. Yu et al. ont récemment rapporté que la naringénine peut atténuer les lésions d'ischémie-reperfusion du myocarde en réduisant les dommages causés par le stress oxydatif mitochondrial, la libération de cytochrome c et les marqueurs oxydatifs. De plus, la biogenèse mitochondriale a été maintenue par l'augmentation du facteur respiratoire nucléaire 1 (NRF1), du TFAM et des complexes de sous-unités OXPHOS I, ⅡII et IV in vitro (cardiomyoblastes H9c2) et in vivo (rats) [15].

De plus, le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle crucial dans la pathogenèse de l'hypertrophie cardiaque induite par le fructose. La naringine, un bioflavonoïde, a inhibé la production de mtROS et a ainsi soulagé le dysfonctionnement mitochondrial dans les myoblastes de rat H9c2 après une exposition au fructose et une hypertrophie cardiaque induite par le fructose. En effet, la suppression de l'hypertrophie des cardiomyocytes par la naringine était médiée par la régulation à la baisse de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) - la cible mécaniste de l'axe de signalisation de la rapamycine (mTOR) [124]. De plus, les protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale, notamment la mitofusine 2 (Mfn2), la GTPase mitochondriale de type dynamine (OPA1), la protéine liée à la dynamine 1 (Drp1) et la fission 1 (Fis-1), régulent l'homéostasie mitochondriale sous stress conditions [125]. Le traitement de souris ischémiques myocardiques avec la 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) a inversé le dysfonctionnement cardiaque et les anomalies des cardiomyocytes par la suppression de la fission mitochondriale, comme en témoigne la diminution des taux de protéines de Fis-1 . En outre,7,8-le DHF a amélioré le potentiel de la membrane mitochondriale et réduit les niveaux de superoxyde mitochondrial dans les myoblastes de rat H9c2 traités au peroxyde d'hydrogène (H2O2).7,8-le DHF empêche également la fission mitochondriale en inhibant le clivage protéolytique de l'OPA1 dans les cellules H9c2 [126]. De même, la 7,8-DHF a amélioré la fonction cardiaque et inhibé les lésions cardiaques médiées par l'augmentation de l'expression de la protéine OPAl, l'activation de l'Akt, l'OXPHOS et la dérégulation potentielle de la membrane mitochondriale dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine chez les souris Kunming et les cellules H9c2 [127].

Dans de nombreux cas, la cardiomyopathie diabétique provoque une insuffisance cardiaque. La dihydromyricétine a augmenté la fonction mitochondriale chez les souris diabétiques induites par la streptozotocine, comme en témoignent les augmentations de la teneur en ATP, de l'activité de la citrate synthase et des activités des complexes I, II, I, IV et V [128]. De plus, la quercétine a protégé les mitochondries en rétablissant l'équilibre redox cellulaire après une hypertrophie cardiaque induite par l'isoprotérénol chez la souris. La quercétine a atténué l'hypertrophie cardiaque en augmentant la disponibilité du groupe sulfhydryle et l'activité de la superoxyde dismutase mitochondriale et en réduisant l'ouverture des pores de transition de la perméabilité mitochondriale dans le même modèle [129]. De manière impressionnante, l'injection intrapéritonéale de lutéoline chez des souris atteintes de lésions myocardiques induites par les lipopolysaccharides a atténué les lésions mitochondriales et le stress oxydatif en diminuant la phosphorylation de l'AMPK dans le tissu cardiaque septique et en stabilisant le potentiel de la membrane mitochondriale. En résumé, la lutéoline atténue les lésions myocardiques induites par les lipopolysaccharides associées aux déficiences mitochondriales chez la souris en inhibant l'apoptose et en améliorant l'autophagie via la modulation de la signalisation AMPK [16]. De plus, l'icariine, un glycoside de flavonol prénylé, protégeait les cardiomyocytes H9C2 du stress oxydatif en éliminant les ROS et en favorisant la phosphorylation de la voie ERK. Icarian a également préservé Ca2 plus l'homéostasie et la stabilité potentielle de la membrane mitochondriale [130]. De plus, la cyanidine, un pigment anthocyanique, a amélioré la fonction mitochondriale chez les souris atteintes de lésions myocardiques induites par les lipopolysaccharides en réduisant les dommages oxydatifs grâce au facteur associé Opal et au gène antioxydant thiorédoxine -1 (Trx1) [131]. La tilianine, un glycoside flavonoïde naturel, est connue pour son effet cardioprotecteur contre les lésions d'ischémie/reperfusion du myocarde (MIRI). Dans une étude préclinique approfondie, le mécanisme d'action de ce composé a été déterminé en entravant la protéine kinase II Ca2 plus/calmoduline-dépendante. (CaMKII)-médiée par l'apoptose mitochondriale et la kinase N-terminale c-Jun (JNK)/NF-kBinflammation [132]. De plus, l'effet cardioprotecteur de la fisétine, un flavonoïde naturel, a été étudié de manière approfondie dans une expérience combinée (in vitro, in vivo et in silico). Les résultats ont montré que le traitement par la fisétine pouvait supprimer le stress oxydatif mitochondrial et le dysfonctionnement mitochondrial et réprimer l'activité de la glycogène synthase kinase 3 (GSK3), où les effets induits ont été signalés comme des mécanismes d'action possibles [133]. Dans une autre étude animale, l'administration de fisétine (20 mg/kg) a atténué la taille de l'infarctus du myocarde, l'apoptose, la lactate déshydrogénase et la créatine kinase dans le sérum/perfusat des cœurs de rats soumis à une lésion d'ischémie/reperfusion. Les résultats ont conclu que l'activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est nécessaire pour médier la cardioprotection associée à la fisétine contre les lésions d'ischémie/reperfusion dans le cœur des rats [134]. De plus, la phosphorylation de Drpl au niveau de la sérine 616 est associée à une augmentation des activités enzymatiques Drpl qui contribuent par conséquent à la mort cellulaire. On sait qu'une lésion myocardique après un arrêt cardiaque (AC) entraîne un dysfonctionnement myocardique critique et

la mort, y compris le dysfonctionnement mitochondrial. À cet égard, la baicaline, une molécule flavonoïde naturelle, a été étudiée in vivo pour sa cardioprotection contre les lésions induites par l'AC en régulant le dysfonctionnement mitochondrial. Des rats mâles Sprague-Dawley ont été traités avec de la baicaline (100 mg/kg, administrée par voie intragastrique une fois par jour pendant 4 semaines) et les résultats ont prouvé que ce composé a puissamment réduit le dysfonctionnement mitochondrial et a présenté un effet cardioprotecteur après l'AC par un mécanisme via l'inhibition de la phosphorylation au niveau de la sérine 616 et translocation de Drp1 et fission excessive des mitochondries. En conclusion, l'inhibition de Drp1- médie la fission mitochondriale pourrait être le mécanisme possible de la baicaline dans la prévention des lésions myocardiques induites par l'AC [135].

Plusieurs études précliniques (in vitro et in vivo) indiquent que les flavonoïdes peuvent inverser les mitochondriopathies associées aux MCV en ciblant diverses molécules et voies de signalisation.

4.1.3. Troubles neurodégénératifs

L'aluminium, un neurotoxique, provoque des dommages oxydatifs observés dans divers troubles neurodégénératifs tels que la MA [136]. Cependant, la naringine a réduit les effets neurotoxiques de l'aluminium chez le rat. L'administration d'une dose plus élevée de naringine (80 mg/kg) a considérablement amélioré les performances cognitives, réduit les dommages oxydatifs mitochondriaux et régulé à la baisse certaines enzymes mitochondriales, notamment la NADH déshydrogénase, la succinate déshydrogénase et la cytochrome oxydase, par rapport aux rats témoins traités à l'aluminium [137 . APP et A co-localisent dans les mitochondries ; A inhibe la chaîne respiratoire et une altération de la fonction mitochondriale peut entraîner des modifications de l'APP et d'éventuelles altérations de la production de dérivés amyloïdogènes [138]. Néanmoins, la quercétine a réduit le clivage médié par A et BACE 1- de l'APP dans un modèle de MA triple transgénique murin (3xTg-AD) [139]. Le traitement à la quercétine a également diminué les niveaux de ROS et restauré la morphologie mitochondriale normale dans les neurones de l'hippocampe affectés par la toxicité neuronale induite par H2O2-, et la neurodégénérescence induite par A, ce qui suggère que la quercétine pourrait prévenir le dysfonctionnement mitochondrial neuronal [140].

En outre, la protéine kinase D1 (PKD1) régulée positivement par la quercétine, Akt, la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) et le gène cible CREB BDNF, qui sont tous associés à un dysfonctionnement mitochondrial lié à des troubles neurodégénératifs [141, 142] - dans le MN9D murin cellules dopaminergiques. De plus, la quercétine a augmenté la capacité bioénergétique mitochondriale et protégé les cellules MN9D contre la neurotoxicité induite par l'6-hydroxydopamine (6-OHDA) [143]. Fait intéressant, l'activité de l'acétylcholinestérase provoque des déficiences mitochondriales ; cependant, les inhibiteurs de la cholinestérase augmentent la biogenèse mitochondriale via la PK activée par l'AMP dans l'hippocampe [144]. La y-sécrétase mitochondriale participe au métabolisme de l'APP associée aux mitochondries [145]. À cet égard, une méta-analyse de 17 études précliniques sur des modèles animaux AD a révélé que l'EGCG exerce des effets neuroprotecteurs en réduisant l'activité de l'acétylcholinestérase, en augmentant l'activité -, - et y-sécrétase, en diminuant les niveaux d'A 42 et la phosphorylation de tau et en modulant les anti- processus oxydatifs, anti-inflammatoires et anti-apoptotique [146]. De plus, l'isoquercitrine flavonoïde a amélioré la fonction mitochondriale en atténuant la perte de potentiel de la membrane mitochondriale, en régulant à la baisse le canal anionique dépendant de la tension de la membrane mitochondriale externe (VDAC) et en empêchant l'accumulation de mtROS dans un modèle de MA induite par la streptozotocine chez le neuro murin-2a cellules de neuroblastome [18]. Deux autres flavonoïdes, la mangiférine et la morine, ont atténué les déficiences mitochondriales induites par A telles que la diminution de la capacité respiratoire, la dépolarisation de la membrane mitochondriale et la libération de cytochrome c dans les neurones corticaux dans le modèle AD [147].

La quercétine a augmenté l'activité du complexe mitochondrial I (démontrée par une augmentation de l'oxydation du NADH), limitant la production de mtROS dans un modèle de PD induit par la roténone chez le rat [17]. Récemment, l'effet neuroprotecteur de la quercétine a été étudié dans des cellules de phéochromocytome de rat PC12 traitées à l'OHDA et dans le modèle de rat lésé à l'hydroxydopamine (6-OHDA) de la maladie de Parkinson. Les résultats du test in vitro ont montré que le traitement à la quercétine (20 uM) favorisait le contrôle de la qualité des mitochondries, diminuait le stress oxydatif, augmentait les niveaux des marqueurs de la mitophagie (Parkin et PINK1) et réduisait l'expression de la protéine syn dans6-OHDA -cellules PC12 traitées. De plus, les résultats d'un test in vivo ont prouvé que le traitement de rats PD avec de la quercétine (10 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour) pendant deux semaines par gavage oral a conduit à produire des comportements moteurs progressifs de type PD, à atténuer les troubles neuronaux la mort, et diminuent les dommages mitochondriaux et l'accumulation de -syn. Tous les résultats expérimentaux supposaient que l'effet neuroprotecteur de la quercétine était vaincu par le renversement de PINK1 et de Parkin [148]. De plus, dans les cellules de la glande surrénale de rat PC12, la myricitrine hydroxyflavonoïde naturelle a amélioré les dommages mitochondriaux induits par l'OHDA grâce à l'inhibition de l'oxydation mitochondriale, comme en témoigne la réduction de la production de ROS et de la peroxydation lipidique dans les mitochondries du cerveau du rat [149]. La myricitrine a également atténué le dysfonctionnement mitochondrial en augmentant l'activité DJ-1 dans les cellules dopaminergiques de la substantia nigra SN4741 avec un dysfonctionnement mitochondrial induit par le 1-méthyl-4-phénylpyridinium [150]. Une autre étude a révélé que l'hespéridine, un flavanol d'agrumes, exerçait des propriétés antioxydantes et anti-apoptotiques en maintenant la fonction mitochondriale contre l'apoptose induite par la roténone dans un modèle cellulaire de neuroblastome SK-N-SH de la MP [151].

Le mécanisme de l'effet neuroprotecteur de l'Italiani contre l'ischémie cérébrale à l'aide du protocole de privation d'oxygène-glucose (OGD) a été détaillé, où l'Italiani s'est avéré affecter la fonction mitochondriale et l'inflammation en atténuant l'apoptose médiée par la mitochondrie dépendante de CaMKII et l'activation inflammatoire de MAPK/NF-kB après une lésion cellulaire OGD [152]. En médecine traditionnelle chinoise, l'hydroxysafflore jaune A (HSYA ; un C-glucosylquinochalcone qui appartient à la famille des flavonoïdes) a été largement utilisé comme agent protecteur contre les lésions d'ischémie/reperfusion. Ce composé a également été remarqué pour réduire les niveaux de ROS et supprimer l'apoptose cellulaire. Dans une étude mécaniste, il a été constaté que HSYA diminuait les niveaux de phénylalanine et favorisait la fonction mitochondriale via la régulation à la hausse de la protéine de fission mitochondriale Drp1, entraînant un effet neuroprotecteur contre l'ischémie cérébrale / les lésions de reperfusion [153]. Une récente étude in vivo utilisant des rats mâles Sprague Dawley a été conçue pour évaluer les effets protecteurs du pore de transition de perméabilité mitochondriale médié par HSYA (mPTP) sur les lésions cérébrales d'ischémie/reperfusion et son mécanisme. Les résultats obtenus ont indiqué que le traitement HSYA améliorait remarquablement la viabilité des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales (BMEC), réduisait la production de ROS, l'ouverture de mPTP et la translocation du cytochrome c. HSYA a également été détecté pour potentialiser MEK et stimuler la phosphorylation de l'expression de ERK dans les BMEC, entraver l'apoptose médiée par les mitochondries et réprimer la cyclophiline D (CypD). Fait intéressant, il a été constaté que HSYA diminue la taille de l'infarctus dans les modèles animaux [154]. La nobilétine, un flavonoïde polyméthoxylé, est couramment détectée dans le genre Citrus. Dans de multiples enquêtes biochimiques, la nobilétine s'est avérée réguler le dysfonctionnement mitochondrial médié par la régulation à la baisse du système ETC en entravant le complexe et ⅢI dans les mitochondries pures et les neurones corticaux de rats. Cette molécule à diverses concentrations dans des gammes micromolaires a été remarquée pour réduire puissamment la production de ROS mitochondriales, restreindre la signalisation apoptotique, améliorer la production d'ATP et améliorer la viabilité neuronale dans des conditions de répression du complexe I. L'effet induit était lié à la régulation à la baisse de la translocation de l'IA, à la régulation à la hausse de l'activité du complexe I et à l'expression de facteurs antioxydants tels que Nrf2 et l'hème oxygénase 1 (HO-1). Sur la base des données acquises, cette étude a suggéré que la nobilétine pourrait avoir une action neuroprotectrice prometteuse contre les maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP [155].

Comme discuté ci-dessus, les flavonoïdes peuvent atténuer les déficiences mitochondriales principalement en réduisant les ROS ou en maintenant les fonctions mitochondriales ; ces capacités peuvent améliorer la fonction cognitive associée aux deux troubles neurodégénératifs les plus courants, la MA et la MP (tableau 1).

4.2.Données cliniques

En plus des études précliniques, la recherche clinique met également en évidence l'efficacité des flavonoïdes dans l'étiopathologie des mitochondriopathies, notamment les cancers, les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives.

4.2.1.Cancer

Malgré les effets bénéfiques des flavonoïdes élucidés en précliniquecancerétudes, aucune étude clinique à ce jour ne s'est directement concentrée sur les effets mécanistes des flavonoïdes sur les altérations mitochondriales. Otto Warburg a émis l'hypothèse que le dysfonctionnement mitochondrial initie la formation d'un cancer caractérisé par une diminution de la production d'énergie glycolytique contrairement à la respiration mitochondriale [156]. Les thérapies ciblées utilisant des flavonoïdes contre l'effet Warburg pourraient avoir des applications importantes dans la prise en charge future du cancer [157]. Les suppléments de flavonoïdes pourraient favoriser la prévention du cancer, en particulier chez les personnes à haut risque ; les principaux facteurs de risque comprennent l'obésité (due à une faible activité physique et/ou à un mode de vie sédentaire) [158, 159], l'exposition au stress [160], le syndrome de Flammer [161], les processus de vieillissement accéléré [162] et l'inflammation chronique [163]. De plus, les prédispositions génétiques [164], la détection précoce des déficiences mitochondriales [156] et la détection des cancers à potentiel métastatique]165|sont hautement prédictives dans la prise en charge du cancer. Par conséquent, le profilage individualisé des patients est un outil essentiel pour la prédisposition au cancer et le diagnostic précoce [166]. Lors de l'évaluation des applications des flavonoïdes dans la stratification des patients et la thérapie individualisée, il est essentiel de prendre en compte les différents mécanismes sous-jacents au cancer, car les cancers associés aux altérations mitochondriales peuvent différer de ceux associés aux mutations nucléaires [167-169].

A terme, l'application de substances naturelles d'origine végétale telles que les flavonoïdes seuls ou en combinaison avec des médicaments anticancéreux pourrait constituer une stratégie prometteuse contre le phénotype Warburg dans le cadre de la 3 PM.

4.2.2.Maladies cardiovasculaires

Les mitochondries jouent un rôle important dans la pathogenèse de diverses maladies cardiovasculaires. Cependant, la recherche clinique actuelle visant à trouver de nouvelles molécules applicables contre les maladies cardiovasculaires se concentre principalement sur les propriétés protectrices générales des flavonoïdes plutôt que sur leur impact direct sur les déficiences mitochondriales.

Le traitement aux isoflavones pendant 12 semaines a réduit les taux sériques de haute sensibilité (hs)-protéine C-réactive (CRP) et amélioré la dilatation médiée par le flux brachial chez les patients atteints d'athérosclérose cliniquement manifestée et d'AVC ischémique [170]. De plus, l'apport alimentaire d'aliments riches en flavonoïdes peut prévenir les mitochondriopathies liées aux maladies cardiovasculaires. Les flavonoïdes, y compris les flavonols, les flavones, les flavanones, les anthocyanidines et les proanthocyanidines, ont considérablement réduit le risque de mortalité par MCV[171]. Fait intéressant, les flavonoïdes contenus dans les thés noirs, verts, à base de plantes et de baies possèdent des effets protecteurs contre diverses maladies cardiovasculaires, notamment les accidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde et les maladies coronariennes [172].

De plus, l'amylose à transthyrétine est une maladie systémique progressive rare caractérisée par une augmentation de l'épaisseur de la paroi ventriculaire gauche et un dysfonctionnement diastolique. Dans de nombreux cas, cette maladie entraîne une cardiomyopathie mitochondriale à transthyrétine amyloïde [173]. Après 12 mois de traitement avec du thé vert et ses extraits, dans lesquels l'EGCG est abondant, l'échocardiographie n'a révélé aucun changement dans l'épaisseur de la paroi cardiaque et la progression de la masse, suggérant que le thé vert exerce des effets protecteurs contre la cardiomyopathie mitochondriale à transthyrétine amyloïde [174]. De plus, la ménopause chez les femmes est souvent liée au processus de vieillissement et à un risque cardiovasculaire plus élevé avec d'éventuelles connexions mitochondriales [175, 176]. Chez les femmes ayant une ménopause précoce, la supplémentation en protéines de soja et en isoflavones a significativement diminué divers marqueurs de risque de MCV [177].

De plus, les fonctions mitochondriales altérées provoquent également une hyperinsulinémie, une intolérance au glucose, une dyslipidémie, une obésité et une pression artérielle élevée, collectivement appelées syndrome métabolique [178]. Les myrtilles riches en flavonoïdes ont diminué les concentrations plasmatiques de lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées, de malondialdéhyde sérique et d'hydroxynonénal chez les patients atteints du syndrome métabolique. Ces résultats suggèrent que les myrtilles ont des effets cardioprotecteurs et atténuent le syndrome métabolique [179]. De plus, les canneberges (Vaccinium macrocarpon Ait.) riches en polyphénols, dont les flavonoïdes et l'acide ellagique, ont augmenté la capacité antioxydante du plasma et réduit l'oxydation des lipides en diminuant les LDL oxydées et le malondialdéhyde chez les femmes atteintes du syndrome métabolique [180].

De plus, les altérations de la structure et/ou de la fonction des mitochondries sont associées à un risque plus élevé de diverses maladies cardiovasculaires, notamment la cardiomyopathie ischémique, l'insuffisance cardiaque et l'accident vasculaire cérébral [53]. Par conséquent, une consommation plus élevée de flavonoïdes à base de fruits, en particulier par le biais d'aliments riches en anthocyanes (cyanidine, delphinidine, malvidine, pélargonidine, pétunidine, péonidine) et riches en flavanones (ériodictyol, hespérétine, naringénine), réduit le risque d'infarctus du myocarde non mortel et ischémique. accident vasculaire cérébral chez les hommes [181]. Les flavonoïdes ont également un potentiel dans la prévention secondaire des cardiopathies ischémiques. Les flavonoïdes contenus dans l'aronia (Aronia melanocarpa) ont réduit les taux sériques d'8-isoprostane, de LDL oxydé, de hsCRP et de protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) et ont augmenté les taux d'adiponectine chez les patients qui ont survécu à un infarctus du myocarde et avaient reçu un traitement par statine [182]. En conclusion, les études cliniques actuelles fournissent principalement des données générales sur l'efficacité des flavonoïdes contre les MCV plutôt que des mécanismes précis liés à la fonction mitochondriale.

4.2.3. Troubles neurodégénératifs

Les maladies neurodégénératives sont étroitement associées à la dérégulation mitochondriale [69]. Les flavonoïdes peuvent puissamment atténuer l'impact négatif du dysfonctionnement mitochondrial sur la pathogenèse des troubles neurodégénératifs, comme le montrent les recherches précliniques.

Cependant, les études cliniques actuelles proposent principalement des résultats portant sur les effets généraux des flavonoïdes sur les maladies neurodégénératives. L'augmentation du stress oxydatif cellulaire entraîne une accumulation de -syn et par la suite un dysfonctionnement mitochondrial [183]. Le flavonoïde EGCG inhibe l'agrégation -syn et réduit la toxicité associée. Par conséquent, le traitement par EGCG peut potentiellement retarder ou prévenir diverses mitochondriopathies associées à des troubles neurodégénératifs [184]. Cependant, le traitement par EGCG n'a pas modifié la progression de l'atrophie multisystématisée, une maladie neurodégénérative associée à l'agrégation -syn dans les neurones et les oligodendrocytes. De plus, des doses plus élevées (1200 mg) ont été associées à des effets hépatotoxiques chez plusieurs patients [185].

De plus, le dysfonctionnement mitochondrial est associé à une altération du métabolisme de l'homocystéine, ce qui entraîne une dégénérescence des tissus vieillissants [186]. Par conséquent, des taux plasmatiques élevés d'homocystéine sont typiques chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer en phase modérée par rapport aux patients atteints de la maladie d'Alzheimer dans les groupes initial et témoin. Une boisson antioxydante riche en polyphénols a diminué les taux plasmatiques d'homocystéine totale chez les patients atteints de MA, en particulier dans la phase modérée [187]. L'extrait de Ginkgo biloba riche en flavonoïdes (EGb 761) a amélioré la cognition, la vie quotidienne et le comportement social chez les patients atteints de démence AD ​​ou multi-infarctus non compliquée, qui sont toutes deux associées à des déficiences mitochondriales [188]. De plus, l'administration d'EGCG chez les patients a retardé la progression des incapacités associées à l'atrophie multisystématisée |189].

Bien que des effets bénéfiques des flavonoïdes aient été observés dans les études cliniques mentionnées, les mécanismes détaillés concernant les altérations mitochondriales n'ont pas été évalués. Par conséquent, la recherche clinique actuelle indique des effets positifs significatifs des flavonoïdes sur les maladies neurodégénératives, mais les effets directs des flavonoïdes sur la fonction mitochondriale restent non clarifiés. Le tableau 2 donne un aperçu détaillé des études cliniques discutées sur le rôle des flavonoïdes dans l'étiopathologie des mitochondriopathies, y compris le cancer, les maladies cardiovasculaires et les troubles neurodégénératifs.

5. Conclusions

Les progrès récents de la médecine 3P démontrent que la stratification des patients et le profilage individualisé des patients sont essentiels pour une prévention ciblée rentable et des traitements adaptés à la personne [4,5,7,9]. L'évaluation individualisée des déficiences mitochondriales [190,191] est essentielle pour l'évaluation des risques liés aux mitochondriopathies et aux pathologies associées, y compris, mais sans s'y limiter, le cancer, les maladies cardiovasculaires et les troubles neurodégénératifs [192-194]. Cibler l'homéostasie mitochondriale est une innovation prometteuse dans la stratégie thérapeutique globale.

Le traitement et la prévention des maladies chez les patients atteints de mitochondriopathies ont attiré beaucoup d'attention dans la recherche actuelle, de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans le contexte, les flavonoïdes, composés polyphénoliques naturels, présentent un intérêt particulier, car ils exercent des effets bénéfiques significatifs sur la santé dans les soins primaires, secondaires et tertiaires, protégeant contre la surcharge de stress, la génotoxicité, le dysfonctionnement mitochondrial et les pathologies associées [195-199].

Les études précliniques et cliniques démontrent que les flavonoïdes sont des agents hautement protecteurs réduisant les altérations mitochondriales et atténuant les risques de pathologies associées. Pour améliorer les résultats individuels et augmenter le rapport coût-efficacité, l'approche 3 PM est fortement recommandée pour mettre en œuvre ces avantages dans les soins de santé offrant de nouvelles opportunités pour la prévention et le traitement des troubles liés au stress, l'oncologie, la cardiologie et la neurologie, entre autres [4,5, 7,9,200,201].