Partie 2 : Effets rénoprotecteurs de la mangiférine : avancées pharmacologiques et perspectives d'avenir

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4. Effets pharmacologiques de la mangiférine sur les maladies rénales

Le potentiel pharmacologique de la mangiférine contre plusieurs facteurs plausibles tels questress oxydatif, inflammation, fibrose, et d'autres pathologies associées àmaladies rénalessont résumés dans cette section (Figures 2-4 et Tableaux 1 et 2).

4.1. Effets de la mangiférine sur le stress oxydatif rénal

Le stress oxydatif apparaît dans les cellules en raison d'un déséquilibre entre la production et l'accumulation de ROS, et de l'incapacité subséquente à détoxifier ces produits réactifs (Figure 2)[40-42]. Les ROS sont générés dans les cellules au cours du processus normal du métabolisme. Bien qu'un niveau optimal de ROS aide le métabolisme cellulaire par le biais d'interactions de cellule à cellule, un ROS élevé peut causer des dommages extrêmes aux cellules et aux tissus [43]. Le mécanisme de défense antioxydant des cellules associé à une source exogène d'antioxydants est la clé pour minimiser les dommages causés par le stress oxydatif. La mangiférine, le composé bioactif naturel, a déjà prouvé ses propriétés antioxydantes. Il peut maintenir un bon équilibre entre les ROS et les antioxydants en réduisant le niveau de ROS intracellulaires. Il augmente les activités antioxydantes dans les tissus rénaux et stabilise ensuite les activités de la superoxyde dismutase (SOD), diminue la synthèse d'acide urique et améliore les effets antioxydants chez la souris et le rat (tableau 1).

Le cisplatine (cis-diamminedichloroplatinum II) est un médicament anticancéreux qui agit contre plusieurs types de cancers en augmentant les niveaux de ROS intracellulaires conduisant au stress oxydatif et en réduisant les activités enzymatiques antioxydantes dans les cellules épithéliales rénales (NKE) [20]. Il est important de noter que le traitement à la mangiférine réduit les niveaux de ROS rénaux, marqueur de stress oxydatif en particulier le MDA, et améliore les activités enzymatiques antioxydantes, à savoir la SOD, la catalase, la glutathion s-transférase (GST), la glutathion peroxydase (GPx) et la glutathion réductase (GR) sont responsables de la dégradation des ERO dans les tissus rénaux aussi bien in vitro (cellules NKE) [20] qu'in vivo (souris et rats) [20,21].

Plusieurs autres médicaments/composés chimiques causent des dommages oxydatifs en augmentant les niveaux de ROS. La streptozotocine (STZ), une substance toxique bien connue, forme des ROS et des MDA, entraînant l'induction d'un stress oxydatif et réduisant les niveaux d'antioxydants [44]. Fait intéressant, la mangiférine a augmenté les enzymes antioxydantes ainsi que réduit les ROS et le MDA chez les souris et les rats diabétiques induits par la STZ [7,22-27].Diabète, le produit final de glycation avancée (AGE) et la xanthine oxydase jouent un rôle important dans l'induction des ROS ; cependant, le traitement à la mangiférine a supprimé la génération d'AGE et inhibé les activités de la xanthine oxydase [22], indiquant que la mangiférine a le potentiel de réduire les niveaux de ROS chez les patients diabétiques.

La mangiférine réduit les dommages causés par les antioxydants dans la septicémie induite par les lipopolysaccharides (LPS), récupérant ainsi la déficience organique associée à la septicémie [28] et augmentant les biomarqueurs antioxydants dans les cellules rénales de souris [29]. En outre, il a également été rapporté que la mangiférine réduit les niveaux intracellulaires de MDA en agissant comme un piégeur efficace de ROS. De manière constante, la mangiférine a amélioré le stress oxydatif dans des modèles animaux avec différents inducteurs de ROS, à savoir l'acide urique, l'ostéopontine, le tert-butylhydroperoxyde (tBHP) et la D(plus)galactosamine (DGal)[30-35] ainsi que dans différentes cellules rénales [37-39], comme brièvement décrit dans les tableaux 1 et 2. Collectivement, toutes ces données d'études in vivo et in vitro ont indiqué que la mangiférine pourrait être un agent thérapeutique puissant pour lutter contre le stress oxydatif dans les maladies rénales.

4.2.Effets de la mangiférine sur l'inflammation rénale

Inflammation rénaleest déclenchée par plusieurs facteurs, y compris à médiation immunitaireinflammatoiremédiateurs et un dysfonctionnement rénal ou une néphrotoxicité ultérieur(Figure 3)[45-49]. De plus, l'augmentation de l'acide urique déclenche une inflammation rénale par la voie de signalisation des kinases N-terminales c-Jun (JNK) et le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD) -, la répétition riche en leucine (LRR) - et la protéine contenant le domaine pyrine (NLRP) 3inflammasome. L'inflammasome NLRP3 stimule la production et l'excrétion des cytokines pro-inflammatoires interleukine-1 (IL-1) et L-18, favorisant ainsi les lésions rénales et les maladies chez la souris telles que la néphropathie hyperuricémique (HN) [30] . En lien avec ceux-ci, des études récentes ont démontré les effets anti-inflammatoires de la mangiférine dans les tissus et cellules rénales (Tableaux 1 et 2). Mécaniquement, la mangiférine montre ses effets anti-inflammatoires en inhibant l'activation de la voie JNK et de l'inflammasome NLRP3 et en minimisant l'urate [29]. Elle a également démontré que le traitement à la mangiférine préservait les structures glomérulaires et tubulaires des reins chez la souris [30]. Le cisplatine manifeste une néphrotoxicité dans le foie avec des effets délétères dans les tissus rénaux. L'exposition au cisplatine augmente les cytokines pro-inflammatoires (facteur de nécrose tumorale- ; TNF- , IL-1 , IL-6, IL-10) et le facteur nucléaire kappa (NF-kB) dans la fraction nucléaire de le tissu rénal chez le rat et la souris ; cependant, le traitement à la mangiférine a atténué le niveau de toutes ces cytokines [20,21].

Des études ont démontré que la boîte de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1), une protéine qui se lie aux récepteurs de type péage (TLR), active les voies de signalisation inflammatoires NF-kB induisant la libération de facteurs inflammatoires ; par conséquent, il contribue à une tempête inflammatoire chez les souris traitées au LPS et, fait intéressant, la mangiférine a empêché l'activation de cette voie de signalisation [28]. De plus, l'administration simultanée de mangiférine a réduit la néphrotoxicité induite par le cisplatine in vitro et in vivo en empêchant la translocation nucléaire de NF-kB et des cytokines pro-inflammatoires. Le blocage de la voie NF-kB par la mangiférine va à l'encontre de la voie inflammatoire en cascade NF-kB chez le rat et la souris [20,21]. En revanche, l'inflammation provoquée par le tBHP [34], ainsi que la néphropathie diabétique induite par la STZ (DN) [7, 22-27], ont été améliorées par la mangiférine. De plus, le DGal fait progresser l'inflammation en incitant le NF-KB et le TNF chez le rat dans le tissu rénal, et l'ostéopontine (OPN), une cytokine pro-inflammatoire, aide à l'expression des gènes inflammatoires. La mangiférine préserve de manière appropriée la fonction rénale contre l'inflammasome NLRP3 [33] et diminue l'inflammation en obstruant la DGal [35] et l'OPN [33]. Dans la néphropathie diabétique, une glycémie élevée génère une réponse inflammatoire caractérisée par l'activation de la voie NF-kB, du TNF- et de l'I-1 dans le tissu rénal des rats diabétiques, et la mangiférine a pu réduire le fardeau de l'inflammation dans la DN[ 39].

De plus, la mangiférine inhibe les dommages d'ischémie-reperfusion rénale en bloquant les agents inflammatoires [36] et préserve la fonction rénale contre la mort des cellules eucaryotes induite par le cadmium via les voies de signalisation NF-kB [38]. Toutes les données suggèrent que la mangiférine peut combattre l'inflammation des reins.

4.3. Effets de la mangiférine sur la fibrose rénale

L'accumulation persistante de matrice extracellulaire (ECM) dans le tissu rénal provoque une fibrose rénale. Les ROS aident à intensifier l'accumulation d'ECM en induisant le facteur de croissance transformant (TGF) - 1, ce qui est évident dans les modèles de souris in vivo [7,50-52]. Les ROS cellulaires entraînent également l'activation de facteurs fibrotiques tels que la fibronectine (FN), l'actine musculaire lisse (-SMA) et le collagène I (ColI) (Figure 4). La FN est une glycoprotéine non collagène présente dans la MEC et la membrane basale, qui favorise l'adhésion cellulaire et régule la polarité, la différenciation et l'élargissement des cellules, et la mangiférine empêche l'activation de la FN7. La voie active de la protéine kinase C bêta (PKC) contribue à la fibrose rénale chez les souris boostées par l'hyperuricémie [30]. PKC est une famille d'enzymes thréonine kinases avec 12 isoformes. L'activation des isoformes de PKC améliore le facteur de croissance vasoendothélial (VEGF), entraînant un dépôt de Col IV et une croissance mésangiale chez le rat [23]. L'OPN est connue sous le nom de protéine ECM et un composé d'adhésion pro-fibrotique qui induit une fibrose tubulo-interstitielle de la maladie rénale. L'OPN peut agir comme médiateur des changements fibrotiques liés à la glomérulosclérose et à la fibrose interstitielle, cependant, le traitement à la mangiférine a atténué le développement de ces changements pathologiques dans les reins [33].

La mangiférine pourrait agir comme un nouvel agent thérapeutique contre les maladies rénales fibrotiques chroniques telles que HIN et DN [32]. Le traitement par mangiférine empêche l'expression de FN dans la néphropathie hyperuricémique chez la souris [30]. Les preuves montrent que l'administration de mangiférine montre efficacement des effets anti-fibrotiques contre la fibrose interstitielle rénale en diminuant l'élévation induite par le TGF - 1- de Col L, FN et -SMA et en inhibant le développement et l'accumulation d'ECM glomérulaire, en réduisant l'épaisseur de la membrane basale glomérulaire, comme ainsi que la croissance des cellules mésangiales dans la STZ, ont provoqué des souris diabétiques [7]. Pris ensemble, la mangiférine pourrait devenir une option thérapeutique potentielle pour inhiber les changements fibrotiques dans les reins.

4.4.Effets de la mangiférine contre d'autres pathologies rénales

Les ROS activent les voies des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) ainsi que l'INK, les kinases p38 et les kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK) en induisant un stress cellulaire chez le rat [7]. La voie en aval de MAPK implique trois protéines sérine kinases essentielles, dont JNK, ERK1/2 et p38. Ces protéines contribuent à l'apoptose et à la mort cellulaire. Il est important de noter que le traitement à la mangiférine a réduit la génération de ROS et a ensuite modifié la voie MAPK [21]. En revanche, les protéines pro-apoptotique (Bax, Bad, etc.) et anti-apoptotique (Bcl-2, Bcl-xl) sont enchevêtrées dans l'apoptose chez les rats diabétiques persuadés par STZ, qui est atténuée par le traitement à la mangiférine [22]. Le TNF- active la caspase 8, tandis que les caspases 8 et 3 jouent un rôle important pour assurer la mort cellulaire programmée qui est l'apoptose. De plus, la phosphorylation de la protéine JNK exécute l'apoptose et le traitement à la mangiférine empêche avec succès l'apoptose dans les tissus rénaux [22]. Le DGal, un composant toxique, régule positivement la caspase 3/9 et modifie la régulation réciproque des protéines de la famille Bcl-2 et ces protéines régissent la perméabilisation des mitochondries de la membrane externe. Les protéines Bax et Bad initient l'apoptose, libèrent le cytochrome c dans le cytosol et activent progressivement la cascade de caspases pro-apoptotique. Les protéines anti-apoptotique Bcl-2 et Bcl-xL suppriment les oligomères Bax et Bak [35]. La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), une sérine protéine kinase qui répond au stress cellulaire, est activée lorsque l'énergie cellulaire est insuffisante, inhibant ainsi l'activité de la cible mammalienne du complexe de rapamycine (mTOR) et augmentant l'autophagie. L'autophagie fait référence à la dégradation associée à la clairance des protéines et des organites lésés initiée par l'activation du complexe unc-51-like kinase 1 (ULK1). Le complexe ULK1 est empêché par les activités de mTOR. La phosphorylation de l'AMPK diminue la phosphorylation de mTOR et manifeste un effet néphroprotecteur en régulant MAPK. Il a été prouvé que le traitement à la mangiférine avait des effets bénéfiques sur ces types de machines moléculaires [24]. De plus, le prétraitement à la mangiférine exerce une action uricosurique chez les rats hyperuricémiques associée à une obstruction de la réabsorption de l'urate par une régulation à la baisse de l'ARNm et des expressions protéiques des transporteurs d'urate dans les cellules rénales [32]. Il endommage également les protéines apoptotiques telles que les cascades de signalisation liées à p53 et Nrf-2- et réduit la caspase et le dysfonctionnement mitochondrial [20,22]. De plus, il réhabilite le rapport Bax/Bcl-2 altéré en réduisant le dysfonctionnement mitochondrial, en libérant du cytochrome C dans le cytoplasme des mitochondries[30] et en diminuant les protéines Bax chez les rats révélés par DGal [35]. La mangiférine exerce des effets bénéfiques sur ces différentes cascades moléculaires.

Un dérivé aglycone de la mangiférine J99745 a été utilisé comme puissant inhibiteur de la xanthine oxydase (XOD) dans une étude in vitro. J99745 exerce un effet hypouricémiant en inhibant l'activité XOD et l'expression du transporteur rénal d'urate 1 (URAT1) [31].

5. Biosynthèse et biodisponibilité de la mangiférine

Bien que la mangiférine agisse comme un agent thérapeutique contre les maladies rénales, sa faible biodisponibilité, sa demi-vie plus courte, sa faible solubilité et son élimination rapide du corps minimisent l'efficacité de la mangiférine et la limitent à agir comme un agent thérapeutique puissant [53]. Les nanoparticules de mangiférine ont été récemment améliorées pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité de la mangiférine. La phosphatidylcholine de soja hydrogénée (HSPC), un système porteur de phospholipides pour les phytomolécules, aide à l'administration des médicaments. Bhattacharyya et al.[53] démon--a commencé que la complexation avec des phospholipides améliore la biodisponibilité et la bioactivité de ces composés phytochimiques. Les parties aériennes et les rhizomes d'Anemarrhena asphodeloides contiennent de la mangiférine et de la mangiférine. Inoue et Fujita [54] ont démontré que la mangiférine et son isoforme sont la biosynthèse de la mangiférine dans l'anemarrhena asphodeloides par un processus de rétrobiosynthèse. La biosynthèse de la mangiférine est également liée aux flavonoïdes. Des études ont expliqué que la benzophénone C-glycosyltransférase extraite de M. indica (MiCGT) provoquait efficacement la C-glucosylation, ce qui pourrait être une approche alternative pour la biosynthèse de la mangiférine [55]. Par conséquent, pour améliorer la biodisponibilité de la mangiférine, des recherches futures seraient importantes pour intégrer certains changements structurels afin de l'établir comme une option thérapeutique puissante, en particulier pour les maladies rénales.

6. Progrès pharmacologiques du développement de médicaments à base de mangiférine

La mangiférine ayant le potentiel d'être un candidat médicament contre les maladies rénales, un grand nombre d'études ont été menées pour établir une relation entre les médicaments multipotents à base de mangiférine et pour caractériser leurs cibles potentielles. La mangiférine présente une biodisponibilité limitée en raison de sa faible solubilité. diverses nanoparticules incorporant de la mangiférine ont été développées pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité de la mangiférine. Les nanoparticules sont enrichies d'une activité de piégeage des radicaux libres, d'une peroxydation lipidique, d'une activité d'inhibition de l'oxydation des protéines et d'une action synergique avec des enzymes antioxydantes de phase Ⅱ telles que les catalases et les peroxydases [37]. Des nanoparticules molles phagosomales auto-assemblées chargées de complexe phospholipidique incorporant de la mangiférine ont montré une solubilité, une perméabilité ex vivo, une biodisponibilité orale et un potentiel antioxydant améliorés de la mangiférine [56]. Le prétraitement avec les nanoparticules de mangiférine-chitosan (MCN) empêche exclusivement l'induction de la cytotoxicité induite par le NaF et maintient le niveau d'enzymes antioxydantes intracellulaires dans les cellules NKE. Ces nanoparticules peuvent être utilisées dans les industries alimentaires et pharmaceutiques comme agent thérapeutique pour prévenir les troubles rénaux induits par le stress oxydatif [37]. Aucune toxicité signalée des nanoparticules d'or conjuguées à la mangiférine (AuNP) n'a également suggéré leur utilisation future comme système d'administration de médicaments et d'autres utilisations médicinales connexes dans les maladies rénales [57]. Il a été démontré que le nanoconjugué de chitosane N-succinylé (NSC) greffé à la mangiférine et à l'alginate abaisse la glycémie, le cholestérol total et les triglycérides dans l'hyperlipidémie médiée par le diabète chez le rat [58]. Les nanoparticules d'or fonctionnalisées par la mangiférine (MGF-AuNPs) ont montré une intervention immunomodulatrice contre les cancers de la prostate [59]. Les échafaudages hybrides chitosane-silice chargés de mangiférine se sont révélés prometteurs dans la régénération osseuse [60]. En outre, l'utilisation de systèmes de polymères intégrés à la mangiférine en tant que nouvel agent anticancéreux potentiel a été examinée [61]. Tous ces éléments de preuve indiquent le potentiel thérapeutique des nanoparticules chargées de mangiférine dans diverses maladies, dont les maladies rénales (tableau 3).

7. Conclusions et orientations futures

Avec l'incidence croissante des complications rénales et la limitation des thérapeutiques existantes, les chercheurs continuent d'explorer des thérapies alternatives. Divers produits naturels ayant des effets rénoprotecteurs peuvent constituer une alternative prospective. Les contributions à la littérature mises en évidence dans cette revue ont suggéré que la mangiférine est efficace pour atténuer l'inflammation rénale, améliorer la fibrose rénale et réparer les lésions tissulaires causées par diverses toxines, médicaments et infections. Les effets anti-inflammatoires, antioxydants, anti-apoptotiques et antifibrotiques sont principalement attribués aux effets rénoprotecteurs de la mangiférine. Ces informations suggèrent en outre que la mangiférine pourrait être développée en tant qu'agent thérapeutique prometteur pour les maladies rénales.

Bien que les potentiels rénoprotecteurs de la mangiférine aient été étayés par un nombre important d'études expérimentales, ces preuves proviennent principalement d'études précliniques et, par conséquent, des essais sur l'homme sont justifiés pour confirmer son utilisation clinique. Étant donné que l'utilisation clinique de la mangiférine est limitée en raison de sa faible biodisponibilité, des approches telles que la modification de sa structure sans entraver l'activité biologique peuvent améliorer sa biodisponibilité. Des stratégies, y compris la livraison de cibles guidées par des nanoparticules, sont également actuellement à l'étude pour améliorer la biodisponibilité. De plus, l'innocuité de l'utilisation de la mangiférine comme agent thérapeutique n'a pas été établie sans équivoque. Des approches expérimentales et bioinformatiques intégrées sont essentielles pour répondre à toutes les questions susmentionnées. Les perspectives et les limites de l'application clinique de la mangiférine mises en évidence dans cette revue inspireront sûrement de futures recherches pour développer des agents thérapeutiques à base de mangiférine pour les patients atteints de maladies rénales.