Partie 3 : Fonctionnalisation sur mesure des phénols naturels pour améliorer l'activité biologique

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5. Phénols lipidiques

Lipidiquephénols(ou lipides phénoliques, encore appelés phénollipides) sont des phénols substitués par des chaînes lipophiles, qui confèrent à la molécule des caractères amphiphiles. Un lipide phénolique important est le -tocoférol[330] ; cependant, ce composé mérite à lui seul un examen, il n'a donc pas été inclus.

L'importance des phénols lipidiques naturels a longtemps été sous-estimée [331]. Cependant, leur excellenteantioxydant, antigénotoxiques et cytostatiques sont maintenant établies [332], ainsi que leur bioactivité en influençant les voies biologiques impliquées dansLa maladie d'Alzheimerpathogenèse 333]. Des activités anti-inflammatoires et anti-arthritiques ont également été rapportées pour les phénols lipidiques extraits de la noix de cajou (Anacardium occidentale) [334].

En raison de l'importance d'une telle classe de composés, plusieurs phénols lipidiques synthétiques ont été proposés au cours des dernières décennies pour étendre encore leurs applications biologiques.

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5.1. Synthèses Biocatalysées de Phénols Lipidiques

Les lipases sont les enzymes de choix pour réaliser des réactions de transestérification pour obtenir des lipides modifiés ou synthétiques, avec des applications fonctionnelles ou pharmaceutiques [335,336]. Un grand nombre d'esters de catéchol et d'acides gras ont été préparés pour agiter une suspension de catéchol dans l'ester éthylique d'un acide gras [337].

Des phénols lipidiques semi-synthétiques ont été préparés par des réactions de transestérification d'acides phénoliques avec de l'huile de lin [338, 339], de l'oléine [340], de l'huile de foie de poisson [341] et de l'huile de krill [342]. Les réactions, réalisées dans des solvants organiques ou dans un système sans solvant [343, 344], ont été catalysées par Novozym 435 isolé par Candida Antarctica (Schéma 33).

Plus récemment, les rendements se sont améliorés en utilisant du dioxyde de carbone supercritique comme milieu réactionnel [345]. Les mélanges préparés de phénols lipidiques ont été testés pour l'activité antioxydante. L'activité de piégeage des radicaux obtenue variait de modérée à bonne, mais elle était toujours inférieure à celle du -tocophérol. De plus, étant obtenus à partir de mélanges, les résultats ne pouvaient être attribués à un seul composé.

À l'inverse, des lipides phénoliques purs d'acides gras à longueur de chaîne variable ont été préparés avec de l'acide férulique [346]. La synthèse a impliqué une étape biocatalysée (par Nosozyme) (schéma 34).

Laactivité antioxydanteL'enquête a donné des résultats mitigés car le test de piégeage des radicaux n'a montré aucune amélioration par rapport à l'acide férulique, tandis que l'auto-oxydation de l'acide linoléique dans un système micellaire a montré une certaine amélioration, attribuée à une solubilité accrue.

La synthèse chimio-enzymatique de phosphatidylcholines contenant de l'acide phénolique et des acides gras a été rapportée [347], avec l'un des dérivés actifs, 1-(4-hydroxy-3,5-diméthoxy) cinnamoyl-2-acyl-sn-glycérol-3-phosphocholine, montrant une excellente activité antioxydante.

Une approche différente consistait à obtenir des phénols lipidiques à partir d'un phénol et d'acides gras libres ou des esters correspondants, avec une lipase immobilisée de Candida Antarctica comme biocatalyseur [348]. L'activité antioxydante du tyrosol a été augmentée lors de l'acylation, mais aucune corrélation n'a été trouvée avec le nombre de doubles liaisons dans le groupe acyle gras (schéma 35).

Certains esters ont été synthétisés à partir de phénols naturels et d'acide -lipoïque dans une réaction catalysée par Novozym 435 (la lipase B immobilisée de Candida Antarctica) dans un mélange butanone-hexane [349]. L'activité antioxydante a été déterminée non seulement par un test de piégeage des radicaux, mais également en mesurant l'inhibition de l'oxydation dans une émulsion d'huile de thon. L'ester 2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate, obtenu à partir de tyrosol et d'acide -lipoïque, a suivi par hydroxylation aromatique (Schéma 36), a montré une excellente activité antioxydante dans les deux tests et, selon les auteurs, il peut être utilisé comme pro-drogue, car, lors de l'hydrolyse, il libère des composés non toxiques, voire sains.

Plus tard, il a été découvert que l'ester méthylique de l'acide caféique 2- S-lipoyl était un inhibiteur de la tyrosinase des cellules de mélanome humain [350].

L'objectif de préparer un seul phénol lipidique, en évitant la séparation gênante d'un mélange compliqué, a été atteint par une stratégie en plusieurs étapes impliquant à la fois une catalyse chimique et enzymatique. La lipase immobilisée de Candida Antarctica (CAL-B) a été utilisée dans un milieu organique [351] (Schéma 37).

Après caractérisation, le 1-[11-(féruyloxy)undécanoyl)glycérol préparé a fait l'objet d'études antimicrobiennes, antioxydantes et cytotoxiques. L'activité antimicrobienne était modérée, l'activité antioxydante était excellente et l'activité contre certaines lignées cellulaires cancéreuses était prometteuse, de sorte que les auteurs ont prédit des applications cosmétiques et biomédicales potentielles.

Une réaction de transestérification à l'aide de la lipase B de Candida Antarctica a été réalisée, traitant l'acide 4-hydroxyphénylacétique avec de la trioléine et de l'huile de poisson, obtenant des substances synthétiques qui ont à la fois une activité antioxydante et antibactérienne [352].

5.2. Synthèses Chimiques de Phénols Lipidiques

Les phénols lipidiques ont été préparés sous forme d'esters, soit à partir de phénols avec des acides carboxyliques à longue chaîne, soit à partir d'acides phénoliques. Des exemples choisis de phénols lipidiques synthétiques sont présentés dans le tableau 1.

L'acide anacardique, à partir de noix de cajou fraîches et sèches d'Anacardium occidentale, a été transformé en isobenzofuranones, comme illustré dans le schéma 38, avec une fonctionnalité alcool (A) ou céto (K) dans la longue chaîne [360].

Les isobenzofuranones A et K, ainsi que le précurseur acyclique, étaient modérément à significativement actifs dans le dépistage de la cytotoxicité avec différentes lignées cellulaires cancéreuses humaines.

Une bonne capacité antioxydante à stabiliser l'huile d'olive a été observée avec une famille d'esters d'acides gras phénoliques, préparés à partir d'alcool 3,4-dihydroxy benzoylique (alcool protocatéchuique) ou d'hydroxytyrosol et d'acides gras. La réaction a été réalisée dans du THF anhydre, en présence d'un carbodiimide et de DMAP[361]. Les vingt composés ont été étudiés en tant qu'antioxydants potentiels dans l'huile d'olive raffinée. La longueur de la chaîne alkyle attachée au cycle phényle semble influencer l'activité.

Suite à la découverte que les 5-alkyl- et 5-alkylrésorcinols, isolés du champignon Merulius incarnates, inhibaient Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline [362], une bonne méthode de synthèse était nécessaire, car ils ne sont pas facilement disponibles, mais sont importants pour les études analytiques, métaboliques et de bioactivité. Une méthode générale, basée sur la réaction de Wittig, a été développée [363] pour surmonter le problème de l'introduction de la chaîne alkyle dans le cycle aromatique. Le problème a été résolu en faisant réagir des alcanols à longue chaîne, lorsqu'ils étaient disponibles, avec des ylures de benzylphosphonium semi-stabilisés ou, alternativement, du 3,5-diméthoxybenzènecarbaldéhyde avec des ylures d'alkylphosphonium. La procédure a fourni des 5-alkylrésorcinols avec des chaînes alkyle jusqu'à 25 atomes de carbone. La réaction a été effectuée dans l'eau ou un mélange eau-DMSO, avec irradiation MW, sous pression ou dans un récipient ouvert. Un exemple pour chaque route est montré dans le schéma 39.

Une activité antioxydante in vitro modérée à bonne a été démontrée par le butanoate de 1,2-dibutanoyloxy-2-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)éthyle, un phénol lipidique obtenu à partir de l'acide férulique [354] .

2-Méthyl-5-[(2Z)-non-2-en-1-yl]benzène-13-diol et 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-yl]benzène-1,2,3-triol ont été préparés en tant que dérivés synthétiques du naturel5-[(2Z)-non{{18} }en-1-yl]benzène-1,3-diol (climacostol), un produit chimique de défense chez le protozoaire Climacostomum virens[355]. Les modifications structurelles du cycle aromatique (un groupe méthyle et un groupe hydroxyle, respectivement) ont augmenté la toxicité.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >esters féruliques.

L'12-acide hydroxy-9-octadécanoïque (acide ricinoléique) a été transformé en (Z)-méthyl-12-aminooctadéca-9-énoate puis mis à réagir avec des acides phénoliques, formant les amides correspondants [356 ]. L'activité antioxydante étudiée a indiqué que la modification des acides phénoliques avec des fractions lipophiles améliore leurs propriétés antioxydantes et anticancéreuses.

Il convient de signaler un type conceptuellement différent de phénols lipidiques, à savoir les dérivés phényl sulfonyl furoxane des acides caféique et autres acides phénoliques [357]. Outre de bonnes activités antioxydantes in vivo, ces composés ont montré des effets anticoagulants et vasodilatateurs qui ont été attribués à la capacité de libération de NO.

Les acides caféique ou 3,4-diméthylcaféique ont été mis à réagir avec l'acide malique puis couplés avec des monoglycérides d'acides gras avec des longueurs de chaîne allant de 8 à 18 atomes de carbone [359]. Les combinaisons d'acides phénoliques et gras ont donné une série de six composés amphiphiles dont l'activité a été testée. Ils se sont avérés non toxiques et ont donné des émulsions huile-dans-eau stables, avec un potentiel d'applications dans les industries alimentaire, pharmaceutique et cosmétique, selon les auteurs.

6. Polyphénols

Naturelpolyphénolsconstituent un groupe nombreux et largement distribué de molécules bioactives dans les plantes comestibles, avec des bioactivités allant de la protection cardiovasculaire à la prévention du cancer [365-368].

Les polyphénols sont caractérisés par la présence d'un cycle hétéroaromatique benzocondensé de type pyrène ou pyridium. Ils sont généralement nommés par une nomenclature semi-systématique, basée sur l'hétérocycle parent. Ainsi, les dérivés de benzopyrène avec un substituant phényle sont appelés flavones, tandis que les benzophénones à substitution phénol sont indiquées comme flavones. Les structures des composés parents et de leurs dérivés phényles sont rassemblées à la figure 9.

La synthèse de bioactifs naturels et semi-synthétiques hautement oxydéspolyphénolsa été révisé en 2008, discutant des avancées et des défis [369]. Alternativement, une production plus efficace et durable peut provenir d'usines de cellules microbiennes, comme examiné en 2018 [370].

Les transformations chimiques des phénols naturels pourraient conduire à des espèces plus efficaces si les caractéristiques structurelles à la base de l'activité biologique sont comprises. Ainsi, les résultats des modifications chimiques pour les polyphénols représentatifs sont rapportés dans ce qui suit.

6.1.Phénols de Chroman

La catéchine est un polyphénol de la famille des flavanols que l'on retrouve dans le thé vert. Les dérivés rapportés à la figure 10 ont été préparés à partir de catéchine racémique (tétra méthoxy, pentaacétoxy et cyclique) [371]. La catéchine et les dérivés ont été testés pour l'activité antimicrobienne contre les champignons colonisant les racines, qui a été maintenue, bien qu'avec une efficacité moindre, dans les composés moins polaires.

Le piégeage des radicaux antioxydants de la (plus)-catéchine, sondé contre le radical galvinoxyle, est renforcé lors de la réaction avec la ninhydrine [374].

Pour résoudre le problème de la résistance croissante des micro-organismes, des études ont visé à préparer et à tester des dérivés synthétiques de la catéchine. L'éthérification systématique des groupes 3-hydroxyle avec des chaînes alkyle linéaires de différentes longueurs ou avec des groupes benzyle substitués a donné une bibliothèque d'analogues 3-O-alkyle de la catéchine [372] qui ont été utilisés pour tester l'activité antifongique en fonction de la structure. Les composés avec des chaînes plus longues (C14-C16) ont montré des activités plus faibles que les composés avec des chaînes C8-C12.

De plus, en faisant varier la fonctionnalité -OH en 3, douze dérivés de (-)-catéchine ont été préparés [373]. Seuls trois composés ont montré une activité antibactérienne et antifongique supérieure à celle des médicaments standards (néomycine et miconazole). Les études d'amarrage moléculaire concordaient avec les résultats expérimentaux.

La braziline et l'analogue braziléine oxydé (Figure 11) sont des dérivés du chromane trouvés dans les plantes (Caesalpinia sappan L.), connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires. De nouveaux dérivés synthétiques ont été préparés pour explorer leur activité antitumorale. La synthèse des Brésiliens [375] a été réalisée à partir du 1,3-dihydroxybenzène (résorcinol) et de l'acide 3-chloropropanoïque, avec la formation de l'intermédiaire clé 7-hydroxy-4-chromanone . Les Brésiliens synthétisés (Figure 11) ont été testés pour leurs effets anti-inflammatoires contre un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses humaines, mais seuls certains des dérivés synthétiques ont montré une certaine amélioration par rapport à la braziléine non substituée.

6.2. Phénols de Chromen

La coumarine (2H-chromen-2-one), le dérivé le plus courant du chromen, et les coumarines substituées se trouvent dans les plantes vertes, où elles exercent différentes actions [377].

Compte tenu de la polyvalence des réactions conduisant au système d'hétérocycles coumariniques [378, un certain nombre de coumarines substituées ont été synthétisées et une activité prometteuse a été trouvée avec les 14A-thiazépines fusionnées à la coumarine, synthétisées à partir de 4-hydroxycoumarines (schéma 40) [379].

Des coumarines et des benzocoumarines substituées par un groupe hydroxyle en positions 7- ou 8- ont été préparées et testées in vitro pour un certain nombre d'activités biologiques [380]. En général, ils ont délivré de puissants piégeurs d'anions superoxydes et inhibé la peroxydation lipidique in vitro; en revanche, ils n'ont pas montré d'activité inhibitrice significative de la lipoxygénase.

6.3.Phénols de Chromon

La quercétine (3,3'4',5,7-pentahydroxyflavone) est un flavonol largement présent dans les plantes, les aliments et les boissons, souvent avec la fisétine (3,3'4',7-tétrahydroxyflavone) .

L'intérêt pour la quercétine a été suscité par ses rôles anticancéreux, anti-inflammatoires et antioxydants. Une pertinence particulière est offerte par l#39;effet anti-hypertenseur [381]. De nombreux dérivés synthétiques ont été préparés dans le but d'obtenir des candidats anticancéreux susceptibles de surmonter les problèmes de quercétine : (i) faible solubilité dans l'eau, (ii) faible biodisponibilité et (ii) dégradation rapide. Les études sur l'activité biologique n'étaient pas suffisantes pour évaluer l'efficacité réelle de ces dérivés, même si certains d'entre eux semblaient prometteurs [382]. D'autre part, une simple complexation avec Cu (I) a donné un complexe Cu (quercétine) (bipy) avec des propriétés antioxydantes améliorées par rapport à la quercétine libre [383].

L'intérêt des propriétés thérapeutiques de la quercétine et de ses dérivés ne se limite pas à la cytotoxicité, comme en témoigne le nombre de brevets déposés entre 2010 et 2015 [384]. Des exemples significatifs sélectionnés sont rassemblés dans le tableau 2.

La plupart de ces dérivés impliquaient des transformations au niveau de tous les groupes hydroxyle, la modification au niveau du groupe hydroxyle C-3- entraînant une amélioration de l'activité anticancéreuse. De plus, la bioactivité a été considérablement augmentée par la nanotechnologie.

Le problème de la faible solubilité dans l'eau desflavonoïdespolyphénols a été abordé en considérant les dérivés avec des substituants hydrophiles, tels que le sulfate [385].

Une approche différente consistait à préparer des conjugués de sucres avec un flavonoïde étant l'aglycone. Le glucose, le galactose et le rhamnose ont été utilisés, entre autres.

La synthèse enzymatique a réussi à modifier des composés naturels produisant des espèces non seulement plus solubles mais aussi plus efficaces dans des applications médicinales [386] ou cosméceutiques [387].

Il est intéressant de noter que la rutine (2-(3,4-dihydroxyphényl)-5,7-dihydroxy-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ Le {11}}D-glucopyranosyloxy]-4H-chromen-4-one) a ensuite été transformé par une réaction de transestérification enzymatique en dérivés mono- et di-acétate (schéma 41) avec des propriétés antioxydantes maintenues et plus capacité efficace à pénétrer la membrane cellulaire des macrophages murins [388]. De plus, les rutines à substitution acétoxy n'étaient pas toxiques pour les cellules de mammifères et l'enzyme pouvait être réutilisée.

L'importance des flavonoïdes substitués par le sucre est illustrée par la myricitrine (myricétine-3-O- -L-rhamnopyranoside), dont l'activité antioxydante a un effet protecteur contre les dommages à l'ADN [389].

Un nouvel échafaudage flavonoïde a été préparé pour introduire des groupes salicylate et triméthoxybenzène dans les flavonoïdes [390]. Tous les composés ont été évalués pour leur activité antiproliférative contre trois cellules tumorales humaines présentant une activité modérée à bonne.

6.4.Phénols issus du 2,3-dihydrochromon

Parmi les flavanones, métabolites secondaires de plantes à large spectre d'activités biologiques, le pinstriping (5-hydroxy-7-méthoxy-flavanone) a suscité l'intérêt car il est le composant majeur du rhizome de la racine des doigts (Kaempferia pandurata), utilisé dans la cuisine d'Asie du Sud-Est, connu pour avoir plusieurs activités pharmacologiques, parmi lesquelles l'antimicrobienne est prometteuse.

L'allylation et la prénylation de la pinostrobine ont été réalisées à l'aide d'une irradiation MW (réactions de Mitsunobu et de métathèse, réarrangements de Claisen et Cope) (schéma 42), donnant des composés qui ont été testés contre un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses [391]. Les dérivés étaient plus réactifs que la pinostrobine, un résultat que les auteurs attribuaient à une meilleure interaction avec les cibles biologiques, en raison de la lipophilie accrue apportée par les substituants alcényles.

La pinostribine a été prénylée dans des conditions SN2 simples (schéma 43), donnant un mélange de produits, dont la plupart ont perdu la structure flavanone. Ils ont été séparés et testés pour l'activité antimicrobienne [392], montrant un effet modéré. Fait intéressant, plusieurs coumarines et quercétines prénylées ont été isolées de l'écorce de racine de Broussonefia papyrifera sous forme de métabolites avec, dans certains cas, une activité cytotoxique [393].

L'astilbine, un sucre dérivé du flavanol taxifoline, est extraite de plantes médicinales à base de plantes, couramment utilisées en médecine traditionnelle chinoise. Cependant, pour leur utilisation pharmaceutique éventuelle, l'astilbine disponible à partir de l'extraction n'est pas suffisante. Un processus efficace pour obtenir de l'astilbine à partir de la taxifoline reposait sur la fermentation microbienne dans des Escherichia coli génétiquement modifiés (schéma 44) [394].

Un système biocatalytique en cascade a été développé pour préparer les dérivés 4'-O-glucosides de la naringénine (5,7-dihydroxy flavanone), un flavonoïde aux multiples effets bioactifs, présent dans le raisin et l'orange [395]. La méthode repose sur la régénération du diphosphate d'uridine à partir du saccharose et sa réutilisation, en réalisant également une production à l'échelle préparative. Par la même méthode, la quercétine 7-OaL-rhamnoside a été obtenue.

Fait intéressant, la myricitrine (myricétine-3-O- -L-rhamnopyranoside)[389] et la naringénine, présentes dans des extraits de Cynara cardunculus, un puissant herbicide naturel, ont montré des effets phytotoxiques sur les feuilles de Trifolium incarnatum, ouvrant le aux herbicides naturels, un domaine de plus en plus important en raison de la résistance croissante des mauvaises herbes à celles couramment utilisées[396].

7. Curcumine et curcuminoïdes

Curcumine, [1,7-bis(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-1,6-heptadiène-3,5-dionel, un pigment jaune isolé du curcuma (Curcuma longa Linn), est un composé multifonctionnel qui, du moins à la lecture de la littérature des vingt dernières années, semble une sorte de panacée pour toutes les maladies de la société moderne, cancer et maladie d'Alzheimer compris. Les groupements phénoliques-OH assurent les propriétés anti-oxydantes, tandis que la conjugaison poussée due à l'équilibre cétoénol (Schéma 45) est à la base de l'activité photodynamique.

Plusieurs revues récentes discutent des aspects de l'activité biologique [397-400] et des applications médicales possibles [70,292,401-404] des curcumines et dérivés. Des aspects importants, tels que les nouvelles méthodes d'administration et les effets synergiques avec d'autres composés, ont également été discutés, ainsi que le mécanisme d'action [405]. Un intérêt croissant est consacré aux médicaments à base de curcumine contre les maladies neurodégénératives [406], en particulier la maladie d'Alzheimer[407] et le cancer [408].

La recherche de nouveaux dérivés de curcumine est motivée par (i) la nécessité d'augmenter la disponibilité du matériau, et (i) la nécessité d'améliorer la solubilité dans une solution aqueuse.

Notamment, juste en traitant la curcumine avec du Cu(II), un complexe Cu(curcumine)(bipy) a été isolé et c'était un meilleur antioxydant et une meilleure liaison à l'ADN par rapport à la curcumine libre tout en étant moins toxique, sur la base de ses propriétés antifongiques [383] . Il a également été rapporté que des nanoconjugués argent-curcumine, préparés par une méthode sonochimique, ont été testés sur des lignées cellulaires cutanées et pour leur activité antibactérienne contre Escherichia coli. Les résultats ont indiqué que les nanoparticules d'argent étaient rendues biocompatibles par la curcumine, alors qu'elles rendaient la curcumine plus photostable et plus active en tant qu'antibactérien [409].

Nous discutons des dérivés de la curcumine en fonction des changements structurels.

7.1. Changements structurels mineurs

De petits changements structurels peuvent altérer l'efficacité decurcuminebioactivité. Par exemple, l'introduction d'un groupe méthyle en position 2 ou de deux groupes méthyle, comme dans 2, 7- diméthylcurcumine, une activité anti-angiogenèse accrue et une suppression de la croissance tumorale [410] ont été observées, ainsi qu'une activité anti-inflammatoire accrue [411 ] et stabilité vis-à-vis de la réduction enzymatique [412], par rapport à la curcumine.

La diacétylcurcumine, facilement préparée par acétylation du composé parent, a montré une excellente activité antibactérienne [413] et elle était efficace dans l'activité antiarthritique chez la souris (tableau 3) [414].

L'activité anti-oxydante de la curcumine a été comparée à celle des métabolites diméthoxy et des dérivés hydrogénés [415]. Les résultats ont indiqué que les dérivés saturés (tétrahydro-, hexahydro- et octaèdre-coumarines) ont une activité antioxydante accrue par rapport à la coumarine (tableau 3).

Le dérivé obtenu par l'introduction de substituants prényle dans les deux cycles aromatiques a été testé contre le stress oxydatif [416] (tableau 3), montrant des propriétés antioxydantes égales ou meilleures par rapport à la curcumine.

Une substitution plus drastique a été réalisée, introduisant des substituants électroattracteurs dans les cycles benzéniques, voire des hétérocycles condensants (tableau 3)[417].

7.2. Substituants dans la chaîne UIinsaturée

La plupart des dérivés synthétiques proviennent de l'introduction de substituants en position 4, affectant ainsi l'équilibre tautomérique de la curcumine. Une bioactivité importante liée à l'équilibre céto-énol est l'interaction avec l'agrégation amyloïde (A), présente dans la maladie d'Alzheimer. Une étude approfondie des équilibres tautomères céto-énol dans les curcumines substituées a été réalisée [432-434]. Récemment, il a été rapporté que la curcumine 4,4-disubstituée (Figure 12), où la forme céto est la seule possible, se lie aux oligomères A solubles non fibrillaires, devenant, comme le déclarent les auteurs, "une forme de première génération composé ciblant les oligomères A"[435].

Les dérivés fluorés de la curcumine ont montré une inhibition significative de la protéine interagissant avec la thiorédoxine (TXNIP), qui est associée à de multiples maladies [418].

Un certain nombre de dérivés de curcumine substitués par des groupes acide ou ester en position 4 ont été préparés [436] (Figure 13). L'acidité, la lipophilie et la stabilité cinétique ont été déterminées, ainsi que l'activité de piégeage des radicaux libres, afin d'évaluer toute relation entre la structure et l'activité. Les dérivés d'ester ont montré une sélectivité contre les cellules de carcinome du côlon, probablement en raison de leur plus grande lipophilie grâce à la curcumine.

Une approche différente a été l'introduction d'une fraction insaturée en position 4 (tableau 3), par réaction de Knovenagel avec du benzènecarbaldéhyde,4-hydroxybenzaldéhyde et 4-hydroxy-3-méthoxy-benzaldéhyde (vanilline)419 ]. Les dérivés obtenus ont été testés pour l'activité antipaludique contre P. falciparum, et le dérivé de vanilline était considérablement puissant.4-Les curcumines de benzylidène, préparées à partir de 2-hydroxybenzènecarbaldéhyde [420]et de 4-benzylidènecurcumines, ont été étudiés en tant qu'agents antioxydants et les deux ont été efficaces pour atténuer la cataracte dans les lentilles de rat cultivées.

7.3. Modification de la fraction -dicarbonyle

Dix-huit nouveaux dérivés, présentant toujours la structure hepta-1,6-dien-3,5-dione de la curcumine, mais avec l'un des groupes carbonyle incorporé dans le groupement cycloheptanone, ont été synthétisé par une stratégie de synthèse polyvalente [421]. Un exemple de tropinone substituée est rapporté dans le tableau 3. Les auteurs sont convaincus que la famille des curcumines dicarbonyl avec le cycle tropane aura une activité importante puisque les monocarbonyltropanones simples étaient cytotoxiques envers les cellules cancéreuses du sein.

Une bibliothèque de dérivés de curcumine a été obtenue par réaction avec un ou deux équivalents de sulfamides (choisis parmi les sulfamides) (schéma 46) [437]. Les activités antibactériennes et antifongiques ont été évaluées contre les micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, avec de bons résultats.

Les analogues 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one et thione de la curcumine (tableau 3) ont été synthétisés avec un bon rendement par une cyclocondensation à plusieurs composants en un seul pot sous irradiation MW [425]. Des études antibactériennes et antioxydantes ont été réalisées in vitro avec des résultats jugés par les auteurs « modérés » dans le premier cas et « excellents » dans le second.

Un dérivé pyrazole de la curcumine a été préparé pour essayer d'incorporer dans la même molécule les caractéristiques structurelles de la curcumine et du composé de type astéroïde (cyclohexyl bisphénol A) [422]. Le composé s'est avéré neuroprotecteur dans des essais de culture cellulaire, également contre l'amyloïde intracellulaire et extracellulaire. De plus, il s'est avéré qu'il possédait des propriétés d'amélioration de la mémoire dans un test de reconnaissance d'objets chez le rat [423].

7.4. Remplacement partiel de la fraction -dicarbonyle

Le remplacement partiel de la fraction -dicarbonyle de la curcumine a été considéré comme utile pour surmonter le problème de sa stabilité insatisfaisante. Une série d'analogues mono-carbonylés de la curcumine, synthétisés à partir du benzaldéhyde opportunément substitué et d'un cycloalcane [438-440]. La stabilité des cyclopentanones et cyclohexanones substituées a été améliorée in vitro. L'activité cytotoxique était également plus élevée avec les cyclohexanones, avec une importance remarquable des effets électroniques des substituants (Schéma 47).

Les analogues de la curcumine aminocarbonyl ont été testés contre des cytokines pro-inflammatoires, présentant une capacité inhibitrice plus puissante que la curcumine.

Des bis(arylidène)cétones symétriques ont été préparées en faisant réagir des cycloalcanones avec des benzaldéhydes substitués, dans une condensation aldolique catalysée par un acide. La plupart des composés synthétisés ont montré une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses de l'ovaire, même avec des cellules résistantes au cisplatine [441].

Plusieurs analogues synthétiques de la curcumine aminocarbonyl ont été testés contre Trichomonas vaginalis (considérée comme "l'infection sexuellement transmissible non virale la plus courante au monde")[442] ;15-diphénylpenta-1,4-diène{ {5}}un,15-bis(2-chlorophényl)Penta-1.4-diène-3-un et 2,6-bis({ La {13}}chlorobenzylidène)cyclohexanone a présenté une activité antiparasitaire significative à des concentrations efficaces inférieures à celle de la curcumine.

Plus récemment, un premier résultat très prometteur a été obtenu avec la (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluorométhyl)benzylidène)cyclohexanone, qui s'est avérée cicatriser les plaies diabétiques chez souris [426] (tableau 3).

Une douzaine d'analogues de la curcumine aminocarbonyle ont été synthétisés, afin de trouver des composés avec une stabilité chimique accrue et, éventuellement, une meilleure activité anticancéreuse contre certaines cellules cancéreuses humaines [427]. Deux d'entre eux (tableau 3) répondaient aux exigences et ont été successivement testés contre des cellules de mélanome, entraînant une toxicité sélective428].

De nouveaux curcuminoïdes incorporant des hétérocycles 4H-pyran ont été préparés par condensation en un seul pot de curcumine avec du propanodinitrile et un benzènecarbaldéhyde substitué (schéma 48) [443]. La modification conséquente de la fraction -dicarbonyle a amélioré l'inhibition de la -glucosidase, l'une des enzymes responsables de l'hydrolyse des glucides et donc de l'hyperglycémie postprandiale. Cette caractéristique, associée à l'activité antioxydante, a des conséquences bénéfiques possibles contre le diabète sucré, notamment parce qu'aucun effet toxique n'a été observé sur la microflore intestinale humaine commune.

7.5. Réduction de la longueur de la chaîne non saturée

Un analogue de la curcumine, 5-(3,4-dihydroxyphényl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphényl)Penta-2,4- diene-1-one a montré une activité anti-inflammatoire chez la souris (tableau 3) [429]. Des composés similaires avec le même squelette ont été utilisés pour établir l'importance de la régulation à la hausse des espèces réactives de l'oxygène dans la suppression de la tumorigenèse [444]. Selon les auteurs, ces composés sont prometteurs pour le développement d'un médicament anticancéreux avec peu d'effets secondaires.

Un composé similaire mais plus court, le (Z)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphényl)-3-phénylprop-2-ène-1-one, a été préparé partir de 2-hydroxyphényl méthyl cétone et benzoyle

chlorure (Schéma 49). La molécule résultante a montré une cytotoxicité sélective sur les cellules MCF -7 du cancer du sein [445], les lignées cellulaires du cancer du côlon humain [446] et les cellules d'ostéosarcome humain [447].

7.6. Détériorations avec seulement "la moitié" de la structure de la curcumine

Une famille de composés, nommés par les auteurs rétro-curcuminoïdes, a été préparée pour ne conserver que "la moitié" de la structure de la curcumine (schéma 50), car la fraction -dicarbonyle était considérée comme responsable de la rare stabilité de la curcumine [448]. Les composés résultants ont montré une activité cytotoxique pertinente contre les lignées cellulaires cancéreuses humaines, mais ils n'ont pas endommagé les cellules saines.

Un analogue d'amide synthétique a montré des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires. Il a été testé avec de bons résultats sur la stéatose hépatique chez des souris obèses induites [430] (Tableau 3).

Une bibliothèque d'hybrides curcumine-resvératrol a été synthétisée à partir du dérivé hydrazide de l'acide cinnamique substitué et d'une série de benzaldéhydes substitués [449]. L'exemple illustré dans le schéma 51 fait référence à l'hybride le plus prometteur en tant qu'agent multi-cible antitumoral.

7.7. Photosensibilisateurs

La curcumine pourrait être un excellent photosensibilisateur, en raison de sa bonne biocompatibilité, mais son utilisation pratique est fortement limitée par sa faible stabilité et sa faible solubilité dans l'eau. Une solution a été recherchée en préparant des dérivés de curcumine avec des substituants cationiques [450] (Figure 14).

Tous les dérivés ont montré une stabilité élevée avec le pH et la température. Quant aux propriétés photodynamiques, elles ont pu favoriser l'inactivation photodynamique d'E. coli, l'espèce hexa-cationique étant la plus efficace, probablement en raison de sa forte hydrophilie.

Une étude comparative a été réalisée sur différents dérivés de curcumine synthétisés ad hoc, dans le but d'augmenter la pénétration tissulaire, en augmentant le maximum d'absorption. Ainsi, le 1,11-diphényl-1,3,8,10-undécatétraène-57-dione et le 1,7-bis(4'-diméthylaminophényl){{11 }},6-heptadiényl-3,5-dione présentaient des caractéristiques prometteuses en termes de génération d'espèces réactives de l'oxygène et donc d'efficacité en thérapie photodynamique [431]. 8. Conclusion

Les phénols naturels et leurs dérivés à activités biologiques constituent un sujet de recherche en plein essor, au vu de leurs nombreuses applications présentes et futures. Leur diversité structurale offre de nombreuses possibilités de transformations chimiques, visant à pallier les inconvénients des phénols naturels. Cependant, à part quelques lignes directrices qui ont émergé du grand nombre de publications, telles que la nécessité d'améliorer la stabilité et la biodisponibilité des composés bioactifs, le tableau des exigences structurelles n'est pas encore complet, en vue d'optimiser les applications in vivo et sur le terrain. .