Modèles d'insuffisance rénale prouvée par biopsie chez les personnes vivant avec le VIH : 10 ans d'expérience à Sydney, Australie
May 18, 2023
Abstrait
1. Origines
Les maladies rénales aiguës et chroniques sont des comorbidités importantes chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Une biopsie est souvent poursuivie dans cette cohorte d'insuffisance rénale évolutive sans étiologie claire, pour établir le diagnostic et orienter la prise en charge. Malgré l'importance de la néphropathie chez les PVVIH, les données sur les biopsies sont rares, en particulier dans le contexte australien. Par conséquent, qui et quand effectuer une biopsie est principalement basé sur l'expérience clinique. Cette étude visait à décrire l'insuffisance rénale prouvée par biopsie chez les PVVIH dans notre établissement et à évaluer la corrélation entre les caractéristiques démographiques ou de laboratoire avec le diagnostic histologique.
2. Méthodes
Une revue rétrospective de toutes les PVVIH ayant subi une biopsie rénale entre janvier 2010 et décembre 2020 au Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australie a été réalisée. Toutes les PVVIH de plus de 18 ans, non greffées ont été incluses. Les données démographiques, de laboratoire et de biopsie ont été extraites des dossiers médicaux électroniques. Des statistiques descriptives de base ont été effectuées et la corrélation a été évaluée à l'aide du test du chi carré et du coefficient de Kendall du rang.
3. Résultats
19 biopsies rénales ont été incluses dans l'étude. La majorité des PVVIH étaient nés en Australie (53 pour cent), de sexe masculin (84 pour cent) et avaient un âge moyen de 48 ans (ET 13). L'hypertension et le diabète comorbides étaient présents chez 74% et 21% des personnes respectivement. La créatinine sérique moyenne était de 132 µmol/L (ET 55) et le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 61 ml/min/1,73 m2 (ET 24). Le diagnostic histologique le plus courant était la néphrite tubulo-interstitielle chez 5 personnes (24 %). La glomérulosclérose hypertensive et la néphropathie à IgA étaient présentes chez 4 (19 %) et 3 (14 %) personnes respectivement. Il n'y a eu aucun cas de néphropathie associée au VIH. Il n'y avait pas de corrélation significative entre les caractéristiques de la cohorte et les diagnostics.
4. Conclusions
Cette étude représente la première description d'une maladie rénale prouvée par biopsie dans la population infectée par le VIH en Australie. Nos résultats appuient l'utilisation de la biopsie rénale chez les PVVIH présentant une insuffisance rénale continue pour un diagnostic précis et pour guider la prise en charge ultérieure. Bien qu'il s'agisse d'un petit échantillon, notre étude est plus importante que d'autres études internationales publiées sur la biopsie.
Mots clés
Australie, biopsie, VIH, maladies rénales, néphrite.

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Introduction
En 2017, on estimait que plus de 27 000 personnes vivaient avec le virus de l'immunodéficience humaine (PVVIH) en Australie [1]. L'avènement de la thérapie antirétrovirale (ART) hautement active a amélioré la survie de ces personnes et l'accent clinique s'est maintenant déplacé vers la gestion des conditions comorbides et des effets secondaires indésirables de l'utilisation à long terme de l'ART. La maladie rénale, bien qu'étant l'une des premières conditions comorbides à attirer une attention significative, reste un problème important - avec un large éventail de présentations de maladies rénales aiguës et chroniques dans cette population [2]. Malgré l'importance de la maladie rénale chez les PVVIH australiennes, il y a peu d'études qui étudient la maladie prouvée par biopsie dans cette cohorte. De plus, les études internationales rapportées précédemment peuvent ne pas être représentatives de la population australienne séropositive.
En plus des causes courantes de maladie rénale dans la population générale, les PVVIH peuvent également présenter une insuffisance rénale secondaire au TAR ou une maladie rénale associée au VIH [3–6]. Trois des quatre régimes de TAR recommandés par les directives australiennes contiennent le ténofovir, inhibiteur du noyau (t)ide [7]. L'ancien promédicament du ténofovir, le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), est connu pour provoquer divers effets indésirables sur les reins, notamment une tubulopathie proximale, une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et une protéinurie [3]. Par conséquent, le nouveau promédicament, le ténofovir alafénamide (TAF), a été développé et remplace le TDF, car il présente des taux d'insuffisance rénale plus faibles, en particulier chez les personnes dont le DFGe initial est faible [4, 5]. Deux exemples clés de maladie rénale associée au VIH sont la néphropathie associée au VIH (HIVAN) et la maladie rénale à complexe immunitaire du VIH (HIVICK). Le VIHAN se caractérise histologiquement par un effondrement de la glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) avec des microkystes tubulaires et une inflammation interstitielle [8]. Cliniquement, il se présente avec une insuffisance rénale rapide et une protéinurie marquée. Le VIHAN a été décrit pour la première fois chez de jeunes hommes afro-américains fortement immunodéprimés dans les années 1980 et a considérablement diminué depuis l'introduction de l'ART [9]. HIVICK peut se présenter sous plusieurs formes courantes de lésions glomérulaires, y compris la glomérulonéphrite membraneuse ou membranoproliférative, et se caractérise par des dépôts d'immunoglobulines et/ou de complexes immuns glomérulaires [6].
Compte tenu du large spectre de maladies rénales observées chez les PVVIH, une biopsie rénale est souvent pratiquée pour un diagnostic précis et pour guider la prise en charge clinique. La biopsie rénale guidée par échographie est une procédure relativement sûre qui est couramment pratiquée chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale persistante d'étiologie incertaine. Le risque d'hémorragie majeure avec biopsie rénale a été rapporté à 2,2 %, avec une incidence de décès de 0,1 % [10]. Des conseils fondés sur des données probantes sur qui et quand faire une biopsie font défaut et, par conséquent, le choix de procéder à une biopsie est souvent basé sur l'expérience du clinicien. Cette étude vise à décrire l'insuffisance rénale prouvée par biopsie chez les PVVIH dans notre établissement et à évaluer toute corrélation entre les caractéristiques démographiques ou de laboratoire et les diagnostics, ce qui peut aider à déterminer quand ou non effectuer une biopsie.
Méthodes
Une revue de la littérature d'autres études de biopsie rénale chez des patients atteints du VIH a été réalisée à l'aide du service PubMed de la National Library of Medicine. Les trois expressions de recherche clés utilisées pour la recherche étaient « rénal », « biopsie » et « VIH ». Les articles appropriés, publiés en anglais, ont été inclus dans le tableau 1.
Tableau 1 . Résumé des études précédentes sur la biopsie rénale chez les personnes vivant avec le VIH. "non listé" signifie que l'étude n'a pas rendu compte de la variable spécifique, "néant" signifie qu'il n'y a eu aucun cas.—Diabetes Mellitus (DM), Hypertension (HTN), Hepatitis B core positive (Hep B), Hépatite C anticorps positif (hépatite C), néphrite tubulo-interstitielle (TIN), glomérulonéphrite membranoproliférative (MPGN), néphrite associée au virus de l'immunodéficience humaine (HIVAN), néphropathie diabétique (DN), syndrome hémolytique et urémique (SHU), maladie à Néphrite interstitielle (AIN) et néphropathie à immunoglobuline A (IgA)

Une revue rétrospective des PVVIH ayant subi une biopsie rénale entre janvier 2010 et décembre 2020 au Royal Prince Alfred (RPA) Hospital de Sydney Australie a été réalisée. Tous les PVVIH qui ont subi une biopsie ont été inclus, sauf s'ils étaient âgés de moins de 18 ans ou s'ils avaient déjà subi une transplantation rénale. Il n'y avait pas d'autres critères stricts d'exclusion. Situé dans le centre de Sydney, RPA est l'un des hôpitaux d'enseignement métropolitains tertiaires les plus fréquentés de la Nouvelle-Galles du Sud, avec plus de soixante-quinze mille admissions par an. Il regroupe toutes les grandes spécialités médicales et chirurgicales, dont la transplantation rénale.
Les dossiers médicaux électroniques des PVVIH éligibles qui ont subi une biopsie ont été examinés. Les informations démographiques recueillies comprenaient : le sexe, l'âge, le pays d'origine, le statut tabagique, la consommation de drogues illicites et l'indice de masse corporelle (IMC) (intervalle normal de 18,5 à 24,9 kg/m2 ). Le statut tabagique et la consommation de drogues illicites ont été déterminés à partir des antécédents documentés de RAM. L'IMC a été automatiquement calculé (poids (kg) / taille (m2) et rapporté sur la RAM. Les antécédents médicaux pertinents qui ont été recueillis comprenaient : les années de traitement antirétroviral, le schéma thérapeutique antirétroviral actuel, les antécédents de diabète sucré et les antécédents d'hypertension. Les années de traitement antirétroviral ont été déterminées à partir des antécédents documentés de la RAM. Le régime de traitement antirétroviral a été répertorié dans la section des médicaments sur la RAM. Les patients ont été notés comme ayant des antécédents de diabète sucré si le diagnostic était documenté dans les antécédents, ils étaient sous antihyperglycémiants oraux ou non oraux ou si le taux d'hémoglobine A1c était supérieur à 6,5 %. Les patients présentaient une hypertension si celle-ci était documentée dans leurs antécédents ou s'ils prenaient des antihypertenseurs.
Laboratory data collected (with the laboratory normal range) included: creatinine (45–110 μmol/L), eGFR (>90 mL/min/1.73m2 ), phosphate (0.75 à 1.50 mmol/L), potassium (3.5 à 5.2 mmol/L), calcium corrigé (2.1 à 2,6 mmol/L), magnésium (00,7 à 1,1 mmol/L), charge virale du VIH (non détectée), hémoglobine A1c (HbA1c) (3,5 à 6,0 %), numération absolue des CD4 (0,44 à 2,16 × 109 cellules / L), anticorps de base de l'hépatite B (négatif), anticorps de l'hépatite C (négatif), anticorps de la syphilis et réaction plasmatique rapide (négatif), rapport protéine-créatinine urinaire (PCR) (<15 mg/mmol) and urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR) (<2.5 mg/mmol). All laboratory data used (including biochemistry, hematology, microbiology, and serology) was taken from the day of the biopsy. If this was not available, the most recent laboratory test result was used. The eGFR was calculated using the CKD-EPI formula [11]. Categories of albuminuria were defined using the urinary Albumin-to-Creatinine Ratio (ACR): normal<2.5 mg/mmol, microalbuminuria 2.5-25 mg/ mol, macroalbuminuria 25-300 mg/mmol and nephrotic range>300 mg/mmol.
Les caractéristiques cliniques qui ont conduit à la biopsie rénale ont été évaluées à l'aide des informations fournies sur le formulaire de demande de pathologie. Les indicateurs de biopsie comprenaient une diminution du DFGe seul, une protéinurie seule, une diminution du DFGe plus protéinurie, une diminution du DFGe plus protéinurie plus hématurie et une protéinurie plus hématurie.
Chaque biopsie rénale a été analysée et signalée par un pathologiste consultant du service de laboratoire du district de santé local du centre de Sydney (rattaché à la RPA). La microscopie optique, l'immunofluorescence et la microscopie électronique ont été réalisées sur tous les échantillons de la cohorte. S'il y avait plus d'un diagnostic histologique sur la biopsie, les deux ont été inclus dans l'analyse.
L'analyse statistique a été effectuée à l'aide du progiciel SPSS (version 26, IBM, New York, États-Unis) et les chiffres utilisés ont été créés à l'aide de Prism (version 9, GraphPad, Californie, États-Unis). Sauf indication contraire, les estimations ponctuelles présentées dans les figures sont soit la moyenne (écart-type), soit le nombre de cas (pourcentage du total). Une association entre deux variables catégorielles a été évaluée à l'aide d'un test du chi carré et entre une variable catégorique et une variable continue à l'aide du coefficient de corrélation de rang de Kendall. Pour toutes les analyses, une valeur p de<0.05 was considered statistically significant.
Cette étude a été menée selon les normes éthiques présentées dans la Déclaration d'Helsinki. L'approbation éthique a été obtenue auprès du comité d'éthique de la recherche humaine du district de santé local de Sydney.

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Discussion
Cette étude représente la première description d'une maladie rénale prouvée par biopsie dans la population infectée par le VIH en Australie. Nos résultats appuient l'utilisation de la biopsie rénale chez les PVVIH présentant une insuffisance rénale continue pour un diagnostic précis et pour guider la prise en charge ultérieure.
La majorité des études internationales sur la biopsie publiées précédemment ont fait état d'un nombre de cohortes similaire à celui de notre étude, ce qui met en évidence l'incidence généralement faible de la biopsie rénale dans cette population (tableau 3). Deux exceptions sont les grandes cohortes signalées aux États-Unis et en Afrique du Sud [12, 13]. Cependant, leurs résultats peuvent ne pas être généralisables à la cohorte australienne en raison de la grande population d'individus africains, qui présentent un risque plus élevé de maladie rénale associée au VIH, en particulier le VIHAN [9].
Une exposition antérieure à l'hépatite B a été notée chez sept personnes de notre cohorte (37 %) et trois (16 %) avaient des anticorps anti-hépatite C positifs. Fait intéressant, aucune des cohortes ayant déjà été exposées à l'hépatite B ou à l'hépatite C n'avait la glomérulonéphrite membraneuse ou membranoproliférative typique associée à ces infections. Malheureusement, la charge virale de l'hépatite et les données sur les traitements passés/actuels n'étaient pas disponibles pour évaluer si cela pouvait être dû à une exposition historique par rapport à une infection actuelle. Fait intéressant, il a été noté qu'un patient avait une sérologie positive pour la syphilis, cependant, sa biopsie était compatible avec un changement hypertensif et diabétique et il était donc peu probable que son infection ait contribué.
Notre cohorte avait un âge moyen plus élevé (48 ans) que presque toutes les autres études internationales. Cela peut expliquer le taux plus élevé de diabète et d'hypertension comorbides dans notre étude, par rapport aux populations plus jeunes comme en Thaïlande et en France [14, 18]. Malgré la forte prévalence de comorbidités, notre cohorte présentait moins d'insuffisance rénale (en termes de DFGe) au moment de la biopsie, par rapport à d'autres études internationales. Cela peut impliquer que notre cohorte a été biopsiée plus tôt dans l'évolution de la maladie ou que la pathologie rénale affectant notre cohorte a produit une azotémie moins profonde par rapport aux autres études. Notamment, le diagnostic le plus courant dans les études avec le DFGe le plus bas était le VIHAN, connu pour provoquer une azotémie rénale sévère [8, 9].
Le diagnostic histologique le plus fréquemment observé dans notre étude était la néphrite tubulo-interstitielle (TIN) caractérisée par un œdème, un infiltrat cellulaire mononucléaire interstitiel et une tubulite en histologie [21]. La plupart des cas de TIN ne sont pas infectieux et sont associés à un traitement médicamenteux ; les antibiotiques, les inhibiteurs de la pompe à protons et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont les plus fréquemment en cause [22]. Malheureusement, nous n'avions pas de données sur les médicaments non ARV de notre cohorte pour tester ces associations. Bien que moins fréquemment observées, les infections par le virus du cytomégalovirus, le virus d'Epstein Barr et le Mycobacterium Tuberculosis peuvent également contribuer au développement de la TIN [22]. Les faibles taux d'infection active par ces agents dans la population séropositive australienne (post-introduction du TAR) et l'exclusion des personnes post-transplantation de notre étude les rendent peu susceptibles d'être contributifs [23, 24]. Fait intéressant, vingt pour cent des biopsies dans la cohorte de Zurich ont montré une TIN, en particulier chez les PVVIH sous l'association ténofovir et atazanavir [20]. Notre étude n'a trouvé aucune association entre le régime de TAR et les diagnostics et ceux avec TIN dans notre cohorte étaient soit sous ténofovir soit sous atazanavir, mais pas les deux. Le pilier de la prise en charge de la TIN est l'arrêt de tout médicament suspecté, le traitement de toute infection systémique et l'utilisation de corticostéroïdes [25]. L'administration précoce de corticostéroïdes a été associée à une récupération au moins partielle de la fonction rénale dans plus de 80 % des cas de TIN, les bénéfices diminuant si le traitement est retardé [25]. Ainsi, les personnes atteintes de TIN doivent être identifiées tôt et recevoir une corticothérapie pour obtenir les meilleurs résultats rénaux.
Le deuxième diagnostic histologique le plus fréquent dans notre étude était la glomérulosclérose hypertensive. Ce n'est pas surprenant, étant donné que 74 % de notre cohorte souffraient d'hypertension. Comparativement à d'autres études internationales, notre étude présentait le taux le plus élevé d'hypertension comorbide (Tableau 3). Cela pourrait être secondaire à l'âge moyen plus élevé de notre population, par rapport à la plupart des autres études. Fait intéressant, des articles des États-Unis et du Japon ont tous deux signalé des taux d'hypertension comorbide supérieurs à 50 %, et pourtant une néphrosclérose hypertensive a été observée chez moins de 4 % de leur cohorte [12, 16]. Cela peut suggérer que le contrôle de la pression artérielle dans les autres cohortes était plus strict que dans notre étude, bien que, sans données longitudinales sur la pression artérielle, cela soit difficile à évaluer.

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Bien qu'il y ait eu 4 personnes (8 %) atteintes de diabète comorbide dans notre étude, seules deux ont démontré des signes de néphropathie diabétique sur l'histologie. Il n'y avait pas non plus de corrélation entre le diabète comorbide ou l'HbA1c avec un diagnostic histologique de néphropathie diabétique. Cela était probablement secondaire à la petite taille de l'échantillon ou peut être dû à des lésions rénales historiques subies avant que leur diabète ne soit maîtrisé et que leur HbA1c ait diminué. Nos résultats contrastaient avec la cohorte japonaise, où toutes les personnes atteintes de diabète présentaient une néphropathie diabétique à la biopsie [16]. Compte tenu du petit nombre de cohortes, ces différences peuvent s'expliquer par la cohorte plus âgée et l'origine ethnique asiatique, qui sont associées à un taux plus élevé de complications diabétiques [26].
Comparativement à d'autres études, notre cohorte présentait la plus forte proportion de dépôts d'IgA en immunofluorescence (14 %), mais cela correspondait au taux de néphropathie à IgA dans la population générale [27]. D'autres pays à prédominance caucasienne et asiatique, comme la Thaïlande, les États-Unis et l'Angleterre, avaient également des taux similaires [12, 14, 17]. Aucun cas de néphropathie à IgA n'a été observé dans la population africaine ou indienne, ce qui est concordant avec ce qui a été rapporté auparavant [28]. La stratégie de prise en charge clé de la néphropathie à IgA est le contrôle de la pression artérielle avec un blocage rénine-angiotensine-aldostérone [29].
Aucune personne de notre cohorte n'a présenté de caractéristiques histologiques du VIHAN à la biopsie. Cela contraste avec d'autres études internationales, en particulier aux États-Unis et en Afrique du Sud, où le VIHAN était la découverte la plus courante [12, 13]. Cela s'explique probablement par la faible prévalence de l'ethnicité africaine dans la population australienne [30]. Les résultats de notre étude et d'autres cohortes internationales suggèrent que le taux de VIHAN ne s'explique pas uniquement par le nombre absolu de CD4 (tableau 3). De manière analogue à l'association des marqueurs du diabète avec la néphropathie diabétique, le nombre absolu de CD4 au moment de la biopsie peut ne pas refléter les nombres au cours des premières années de l'infection, lorsqu'une lésion rénale peut s'être produite. Des études en Angleterre et en France avaient des taux de CD4 également bas et pourtant le taux de VIHAN était plus que double en Angleterre [17, 18]. De même, des études menées en Thaïlande et en Afrique du Sud avaient des taux de CD4 équivalents, mais le VIHAN a été observé chez plus de 30 % de la population sud-africaine, alors qu'aucun cas n'a été observé en Thaïlande [13, 14].
Bien qu'il y ait eu un cas de glomérulonéphrite membraneuse et membranoproliférative à la biopsie, aucun de ceux-ci n'a démontré le dépôt d'immunoglobulines ou de complexes suggérant HIVICK. Cependant, le développement de HIVICK est le plus associé à l'ethnicité africaine, ce qui n'est donc pas surprenant dans le contexte australien [30]. Une caractérisation plus poussée de l'histoire naturelle et des facteurs de risque pour le développement de HIVICK est nécessaire.
Étant donné qu'aucune variable démographique ou de laboratoire n'a été trouvée comme ayant une association significative avec un diagnostic histologique, il est peu probable qu'une caractéristique clinique individuelle puisse aider à orienter le clinicien vers l'étiologie sous-jacente de l'insuffisance rénale sans biopsie.
Il y avait plusieurs limites à notre étude. Premièrement, le nombre limité de biopsies rénales réalisées dans la population VIH de notre établissement a limité la généralisation des résultats. Cela a également eu un impact sur notre capacité à trouver une corrélation entre les caractéristiques démographiques et de laboratoire avec les diagnostics histologiques. Cependant, étant donné que notre étude avait une taille de cohorte plus importante que plusieurs autres articles publiés à l'échelle internationale, elle s'ajoute encore à la littérature croissante sur cette population unique. Deuxièmement, les médicaments non-ART et d'autres comorbidités (en plus de l'hypertension et du diabète) n'ont pas pu être collectés et analysés. Cela aurait pu permettre une analyse plus approfondie des facteurs de risque de développement de TIN dans notre cohorte. Enfin, il y avait la possibilité d'un biais de sélection car c'était à la discrétion du médecin rénal individuel lorsque les personnes subissaient une biopsie et il n'y avait pas de critères d'inclusion stricts. Cela aurait pu entraîner la biopsie de personnes atteintes d'insuffisance rénale plus sévère, révélant des diagnostics différents de ceux présentant une insuffisance rénale moins sévère.

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conclusion
Cette étude a révélé que la néphrite tubulo-interstitielle, la glomérulosclérose hypertensive et la néphropathie à IgA étaient les résultats histologiques les plus courants à la biopsie rénale au sein de la population séropositive de notre établissement. S'il existe des caractéristiques de TIN sur la biopsie, il existe de bonnes preuves pour soutenir l'utilisation de corticostéroïdes pour obtenir une récupération rénale. Cependant, la prise en charge d'une glomérulosclérose hypertensive ou d'une néphropathie à IgA doit inciter le clinicien à se concentrer sur le contrôle tensionnel pour prévenir la progression. Il n'y avait pas de corrélation entre les caractéristiques démographiques ou de laboratoire avec le diagnostic histologique. Ainsi, la biopsie rénale reste cruciale dans la population séropositive australienne pour assurer le diagnostic correct et déterminer la meilleure prise en charge clinique.
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Dane Turner1,2, Doug Drak1,3, David Gracey1,3 et Lyndal Anderson3,4.
1. Département de néphrologie, Royal Prince Alfred Hospital, 50 Misseden Road Camperdown, Sydney, NSW, Australie.
2. Faculté de médecine, Université de Nouvelle-Galles du Sud, Sydney, NSW, Australie.
3. Faculté de médecine et de santé, Université de Sydney, Sydney, NSW, Australie.
4. Département de pathologie, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, NSW, Australie.






