Insuffisance surrénalienne pédiatrique : défis et solutions

Abstrait:L'insuffisance surrénalienne est un diagnostic insidieux qui peut être initialement diagnostiqué à tort comme d'autres troubles endocriniens potentiellement mortels, ainsi que comme une septicémie,Troubles métaboliques, ou une maladie cardiovasculaire. Chez les nouveau-nés,carence en cortisolprovoque un retard dans la synthèse des acides biliaires et la maturation du transport, déterminant un ictère cholestatique prolongé. L'insuffisance surrénalienne subclinique constitue un défi particulier pour un endocrinologue pédiatrique, représentant le stade préclinique de l'insuffisance surrénalienne aiguë. Bien qu’elle soit souvent incluse dans le bilan approfondi d’un enfant malade, une seule valeur de cortisol est généralement difficile à interpréter ; par conséquent, dans la plupart des cas, un test dynamique est nécessaire pour le diagnostic afin d'évaluer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Les tests de stimulation utilisant des analogues de la corticotropine sont recommandés en première intention pour le diagnostic. Tous les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne ont besoin d'un traitement de substitution aux glucocorticoïdes à long terme, ethydrocortisone oraleest letraitement de remplacement de premier choixen pédiatrie. Cependant, les enfants qui présentent de faibles concentrations de cortisol et des symptômes d’insuffisance en cortisol peuvent profiter de l’utilisation d’une formulation d’hydrocortisone à libération modifiée. Lesurrénale aiguëLa crise est une maladie potentiellement mortelle à tout âge, le traitement est efficace s'il est administré rapidement et il ne doit être retardé pour aucune raison.

Mots clés: glande surrénale, insuffisance surrénale primaire, centraleinsuffisance surrénalienne, Maladie d'Addison, enfants,crise surrénalienne, Hydrocortisone

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Introduction

Insuffisance surrénalienne primaire(PAI) est une affection résultant d'une altération de la synthèse des stéroïdes, d'une destruction surrénalienne ou d'un développement anormal des glandes affectant le cortex surrénalien.1 L'insuffisance surrénalienne primaire acquise est appelée maladie d'Addison.Insuffisance surrénalienne centrale(CAI) est causée par une production ou une libération altérée de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Il peut provenir soit d'unmaladie hypophysaire(insuffisance surrénalienne secondaire) ou résultent d'une libération altérée de la corticolibérine (CRH) par l'hypothalamus (insuffisance surrénalienne tertiaire). Une cause génétique sous-jacente doit être recherchée dans chaque cas d'insuffisance surrénalienne (IA) se présentant au cours de la période néonatale ou des premiers mois de la vie, bien que l'IA soit relativement rare à cet âge (1 : 5.000–10.{ {5}}).2

Physiologie de la glande surrénale

Le cortex surrénalien est constitué de trois zones : la zone gloméruleuse, la zone fasciculée et la zone réticulaire, respectivement responsables de la synthèse de l'aldostérone, du cortisol et des androgènes.3 La production d'aldostérone est sous le contrôle du système rénine-angiotensine, tandis que le cortisol est sous le contrôle du système rénine-angiotensine. régulé par l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA).4 Cela explique pourquoi les patients atteints de CAI ne manifestent qu'un déficit en glucocorticoïdes tandis que la fonction minéralocorticoïde est épargnée. La CRH est sécrétée par le noyau paraventriculaire hypothalamique dans le système veineux porte hypophysaire en réponse à la lumière, au stress et à d'autres entrées. Il se lie à un récepteur spécifique de la surface cellulaire, le récepteur de la mélanocortine 2, stimulant la libération d'ACTH préformée et la transcription de novo de la molécule précurseur pro-opiomélanocortine (POMC). L'ACTH est dérivée du clivage du POMC par la proprotéine convertase-1.5–9 L'ACTH se lie aux cellules stéroïdogènes de la zone fasciculée et réticulaire, activant la stéroïdogenèse surrénalienne. Il a également un effet trophique sur le tissu surrénalien ; par conséquent, le déficit en ACTH détermine une atrophie corticosurrénale et diminue la capacité à sécréter des glucocorticoïdes. Le cortisol circulant est lié à 75 % à la protéine de liaison aux corticostéroïdes, à 15 % à l'albumine et à 10 % libre. Le taux de production endogène est estimé entre 6 et 10 mg/m2/jour, même s'il dépend de l'âge, du sexe et du développement pubertaire. Les glucocorticoïdes ont de multiples effets : ils régulent les fonctions immunitaires, circulatoires et rénales, et influencent la croissance, le développement, le métabolisme énergétique et osseux ainsi que l'activité du système nerveux central. Plusieurs études ont rapporté des concentrations plasmatiques de cortisol plus élevées chez les filles que chez les garçons et les jeunes enfants.3,4,8

La sécrétion de cortisol suit un rythme circadien et ultradien en fonction des amplitudes variables des impulsions d'ACTH. Les impulsions d'ACTH et de cortisol se produisent toutes les 30 à 120 minutes, sont maximales à peu près au moment du réveil et diminuent tout au long de la journée, atteignant un nadir pendant la nuit.3,8,9 Ce schéma peut changer en présence d'une maladie grave ou d'une intervention chirurgicale majeure. et le manque de sommeil. Lors de situations stressantes, la sécrétion de glucocorticoïdes peut augmenter jusqu'à 10- fois pour améliorer la survie grâce à une augmentation de la contractilité cardiaque et du débit cardiaque, de la sensibilité aux catécholamines, de la capacité de travail des muscles squelettiques et de la disponibilité des réserves d'énergie.3

L'interaction entre l'hypothalamus et les deux glandes endocrines est essentielle au maintien de l'homéostasie du cortisol plasmatique (Figure 1). Le cortisol exerce un double feedback négatif sur l’axe HPA. Il agit sur l'hypothalamus et les cellules corticotrophines de l'hypophyse antérieure, réduisant ainsi la synthèse et la libération de CRH et d'ACTH.6 L'ACTH inhibe sa sécrétion par un effet de rétroaction médié au niveau de l'hypothalamus.3 Une production accrue d'androgènes se produit dans le cas de la biosynthèse du cortisol. déficits enzymatiques.

Figure 1 L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Insuffisance surrénalienne primaire

Le PAI affecte 10 à 15 individus sur 100 000 et reconnaît différentes classes de causes génétiques (Tableau 1). L'hyperplasie surrénalienne congénitale (CAH) est la principale cause d'IPA en période néonatale, faisant partie des troubles de la stéroïdogenèse secondaires à des déficits enzymatiques. Il a une transmission autosomique récessive.1,10,11 L'incidence estimée se situe entre 1:10,000 et 1:20,000 naissances. Le phénotype CAH dépend des mutations pathogènes et de l’activité enzymatique résiduelle. 21-le déficit en hydroxylase (21OHD) représente plus de 90 % des cas, 21- l'hydroxylase convertit les précurseurs du cortisol et de l'aldostérone, respectivement 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) en {{21 }} désoxycortisol et progestérone en désoxycortisone. Les formes moins fréquentes de CAH comprennent le 11 -déficit en hydroxylase (11BOHD, 8 % des cas), le 17 -déficit en hydroxylase/17-20 lyase (17OHD), le 3 -déficit en hydroxystéroïde déshydrogénase (3BHDS), Déficit en oxydoréductase P450 (PORD).12 La stéroïdogenèse peut également être altérée par un déficit en protéine régulatrice aiguë stéroïdogène (StAR), impliquée dans le transport du cholestérol vers les mitochondries, ou par un déficit en clivage de la chaîne latérale du cytochrome P450 (P450scc), qui convertit le cholestérol en prégnénolone. 12,13 Parmi ces conditions, 21OHD et 11BOHD affectent uniquement la stéroïdogenèse surrénalienne, tandis que les autres déficits ont également un impact sur la production de stéroïdes gonadiques. Dans le CAH classique, l’activité enzymatique peut être absente (forme de perte de sel) ou faible (activité enzymatique de 1 à 2 %, forme virilisante simple). La forme avec perte de sel est la plus grave et touche 75 % des patients atteints de 21OHD classique.1,10,12,14 La CAH non classique (NCCAH) est plus répandue que la forme classique, dans laquelle il y a 20 à 50 % de résidus enzymatiques résiduels. activité. Les deux tiers des individus NCCAH sont des hétérozygotes composés présentant différentes mutations du CYP21A2 dans deux allèles différents (mutation sévère classique plus mutation légère dans deux allèles différents ou homozygotes avec deux mutations légères). Notamment, 70 % des patients NCCAH sont porteurs de la mutation ponctuelle Val281Leu.

Insuffisance surrénalienne centrale

L'incidence des CAI est estimée entre 150 et 280 par million et doit être suspectée lorsque la fonction minéralocorticoïde est préservée. Lorsque, rarement, l'isolement est dû à une suppression iatrogène de l'HPA secondaire à une corticothérapie prolongée ou à l'ablation d'une tumeur produisant de l'ACTH ou du cortisol (syndrome de Cushing).15 Défauts du POMC,16 caractérisés par des enfants aux cheveux roux ou auburn, une peau pâle (due à un déficit en hormone stimulant les mélanocytes [MSH]) et à l'hyperphagie plus tard dans la vie, ainsi qu'au facteur de transcription TPIT,17 qui régule la synthèse de POMC dans les cellules corticotropes, sont les deux principales causes génétiques de déficit isolé en ACTH (Tableau 2). Il survient principalement dans le cadre de syndromes complexes dans lesquels un déficit combiné en hormones hypophysaires multiples (CMPD) est associé à des anomalies cranio-faciales et médianes, tels que le syndrome de Prader-Willi, le syndrome CHARGE, le syndrome de Pallister Hall (anomalies anatomiques de l'hypophyse), la substance blanche qui disparaît. maladie (leucoencéphalopathie progressive).5 Les personnes présentant un déficit hypophysaire isolé, généralement un déficit en hormone de croissance (GHD), peuvent développer de multiples déficits en hormones hypophysaires au fil des ans. Par conséquent, l’exclusion d’un CAI latent au début du GHD et la surveillance périodique de l’axe HPA sont de la plus haute importance. Notamment, la réduction du cortisol secondaire à une augmentation du métabolisme basal lors du démarrage d’un traitement substitutif au GHD ou à la thyroxine peut déclencher un CAI mal diagnostiqué. La CMPD peut être causée par plusieurs gènes défectueux, tels que GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 et HESX1 : dans de tels cas, une hypoglycémie ou un petit pénis avec des testicules non descendus peuvent suggérer respectivement des déficits concomitants de GH et de gona dotropines.18

Manifestations cliniques de l'insuffisance surrénalienne

L'IA est un diagnostic insidieux présentant des symptômes non spécifiques et peut être confondu avec d'autres troubles endocriniens potentiellement mortels (choc septique ne répondant pas aux inotropes ou sepsis récurrent, abdomen chirurgical aigu).1,19 Les enfants peuvent être initialement diagnostiqués à tort comme souffrant d'un sepsis, de troubles métaboliques. , ou maladie cardiovasculaire, soulignant la nécessité de considérer le dysfonctionnement surrénalien comme un diagnostic différentiel pour un nourrisson malade ou dont l'état se détériore. Pour les éléments liés à l'âge, les caractéristiques cliniques dépendent du type d'IA (primaire ou centrale) et peuvent se manifester dans un contexte aigu ou chronique (Tableau 3).

Les signes cliniques du PAI reposent sur une carence en glucose et en minéralocorticoïdes. Les signes dus à une carence en glucocorticoïdes sont une faiblesse, une anorexie et une perte de poids. L'hypoglycémie avec des taux d'insuline normaux ou faibles est fréquente et souvent sévère dans la population pédiatrique. La carence en minéralocorticoïde contribue à l'hyponatrémie, à l'hyperkaliémie, à l'acidose, à la tachycardie, à l'hypotension et aux envies de sel. L’absence de rétroaction négative sur les glucocorticoïdes est responsable des taux élevés d’ACTH. Les niveaux élevés d'ACTH et d'autres peptides POMC, y compris les différentes formes de MSH, provoquent une hypersécrétion de mélanine, stimulant l'hyperpigmentation muqueuse et cutanée. La recherche d’une pigmentation accrue peut représenter un outil de diagnostic essentiel puisque tous les autres symptômes du PAI sont non spécifiques. Cependant, l'hyperpigmentation est variable, dépend de l'origine ethnique et est plus importante sur la peau exposée au soleil et sur les surfaces en extension des genoux, des coudes et des jointures.15 Dans le cas d'IPA auto-immune, le vitiligo peut être associé à une hyperpigmentation.

Dans la forme virilisante simple classique du CAH, le gaspillage de sel est absent en raison de la présence de production d’aldostérone. Chez les hommes, le diagnostic survient généralement entre 3 et 4 ans avec une pubarche, une vitesse de croissance accélérée et un âge osseux avancé au moment de la présentation.1,10,12,14

Le NCCAH peut survenir à la fin de l’enfance avec des signes d’hyperandrogénie (pubarche prématurée, acné, odeur apocrine adulte, âge osseux avancé) ou être asymptomatique. Chez les adolescentes et les femmes adultes, des conditions d’excès d’androgènes (acné, oligoménorrhée, hirsutisme) peuvent être à l’origine d’un NCCAH.20,21

La présentation clinique du CAI peut être plus complexe lorsqu'elle est causée par une maladie sous-jacente du système nerveux central ou par une CMPD. Dans le cas d'une tumeur hypophysaire ou hypothalamique, les patients peuvent présenter des maux de tête, des vomissements, des troubles visuels, une petite taille et une puberté retardée ou précoce. Dans le cas du CMPD, les manifestations varient considérablement et dépendent du nombre et de la gravité des déficits hormonaux associés. Dans le cas du CAI, la production d’aldostérone est épargnée, ce qui signifie que les électrolytes sériques sont généralement normaux. Cependant, le cortisol régule l'excrétion d'eau libre, de sorte que les patients atteints de CAI courent un risque d'hyponatrémie dilutionnelle, avec des taux de potassium sérique normaux. Étant donné que la sécrétion surrénale d'androgènes est sous le contrôle de l'ACTH, les filles présentant un déficit en ACTH peuvent présenter des poils pubiens clairs. Les patients présentant des défauts partiels et isolés de l'ACTH peuvent être « asymptomatiques », et une crise surrénalienne apparaît lors d'un stress ou en cas de maladie grave (forte fièvre, intervention chirurgicale).

La crise surrénalienne aiguë est une maladie potentiellement mortelle à tout âge. Les patients présentent un malaise profond, de la fatigue, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou des flancs, des douleurs ou crampes musculaires et une déshydratation, qui entraînent une hypotension, un choc et une acidose métabolique. L'hyponatrémie et l'hyperkaliémie sont moins fréquentes dans les cas d'IAC que dans les cas d'IAP, mais possibles dans les cas d'IA aiguë. L'hypoglycémie sévère provoque une faiblesse, une pâleur, des sueurs et une altération des fonctions cognitives, notamment de la confusion, une perte de conscience et un coma. Un traitement immédiat est nécessaire (voir ci-dessous).

Les enfants et adolescents atteints d’insuffisance surrénalienne primaire auto-immune développent une IA chronique, avec un début insidieux et une évolution lente vers une crise surrénalienne aiguë sur des mois, voire des années. Les premiers symptômes sont une diminution de l'appétit, une anorexie, des nausées, des douleurs abdominales, une perte de poids involontaire, une léthargie, des maux de tête, une faiblesse et une fatigue, accompagnés de douleurs importantes dans les articulations et les muscles. En raison de la perte de sel dans l'urine et de la réduction ultérieure du volume sanguin, la pression artérielle diminue et une hypotension orthostatique se développe en même temps qu'une envie de sel. Un risque accru d'infection chez les patients atteints d'IA n'est signalé que chez ceux exposés aux glucocorticoïdes. Cependant, chez les patients APECED (polyendocrinopathie auto-immune-candidose-ectodermique-dystrophie), il existe un risque accru de candidose et l'atrophie splénique augmente le risque d'infections graves.

Chez les nouveau-nés, l’IA se manifeste classiquement par un retard de croissance et une hypoglycémie, généralement sévères et associées à des convulsions. Cette maladie peut mettre la vie en danger et, si elle est mal diagnostiquée, elle peut entraîner le coma et une mort néonatale inexpliquée. Chez les nouveau-nés, une carence en cortisol entraîne un retard dans la synthèse des acides biliaires et la maturation du transport, déterminant un ictère cholestatique prolongé avec une augmentation persistante des enzymes hépatiques sériques. La cholestase peut être résolue dans les dix semaines suivant un traitement correct. La carence en StAR et en P450scc provoquent une IA avec perte de sel au niveau des organes génitaux externes féminins chez les nouveau-nés génétiquement mâles.22 Dans la forme classique de perte de sel CAH, la carence en minéralocorticoïde se manifeste par une crise surrénalienne à 10-20 jours de vie. Les femmes présentent des organes génitaux atypiques avec des signes de virilisation (hyperpigmentation clitoridienne, fusion labiale, sinus urogénital), tandis que les hommes ont des organes génitaux d'apparence normale, à l'exception de signes subtils comme une hyperpigmentation scrotale et une hypertrophie du phallus.1,10,12,14 Les nouveau-nés atteints de CMPD peuvent présenter symptômes non spécifiques, notamment hypoglycémie, léthargie, apnée, mauvaise alimentation, jaunisse, convulsions, hyponatrémie sans hyperkaliémie, température et instabilité hémodynamique, sepsis récurrent et faible prise de poids. Un homme atteint d'hypogonadisme peut avoir des testicules et un micropénis non descendus. Les nourrissons présentant une hypoplasie du nerf optique ou une agénésie du corps calleux peuvent présenter un nystagmus. De plus, les nourrissons présentant des anomalies de la ligne médiane peuvent présenter divers problèmes neuropsychologiques ou une surdité neurosensorielle.

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