L'extrait riche en polyphénols de feuilles d'Ocimum Gratissimum a empêché les effets toxiques du cyclophosphamide sur la fonction rénale des rats Wistar

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Résumé

Arrière plan:Le cyclophosphamide (CP) est l'une des chimiothérapies puissantes et peu coûteuses utilisées en milieu clinique contre une variété de tumeurs. Cependant, son association avec la néphrotoxicité limite son utilisation thérapeutique. La feuille d'Ocimum gratis simum est une plante médicinale aux nombreuses efficacités pharmacologiques et thérapeutiques, telles que des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques.

Méthodes : La présente étude a été conçue pour évaluer l'effet protecteur de l'Ocimum gratissimum (OG) contre le dysfonctionnement rénal induit par la CP chez le rat. Les rats ont été prétraités avec 400 mg/kg pc d'extrait de feuilles d'Ocimum gratissimum (Ocimum G.) pendant 4 jours, puis 50 mg/kg pc de CP ont été co-administrés du jour 5 au jour 7 avec Ocimum G. Marqueurs de la fonction rénale et le stress oxydatif, la consommation d'aliments et d'eau, les électrolytes, l'aldostérone, l'inflation de leucocytes, l'inflammation et l'altération histopathologique ont été évalués.

Résultats:Une inflammation rénale évidente et des lésions rénales ont été observées dans les groupes traités par CP. Cependant, l'administration d'extrait de feuilles d'Ocimum G. a empêché le stress oxydatif, les lésions rénales, atténué l'inflammation, augmenté la production d'aldostérone et réduit la perte d'ions sodium et d'eau chez les rats. Les concentrations plasmatiques de créatinine, d'urée et d'albumine urinaire ont été normalisées après l'administration d'extrait d'Ocimum G. chez des rats traités par CP. Ocimum G. a également diminué les concentrations plasmatiques d'interleukine-(IL)-6, la protéine C-réactive et l'activité de la myéloperoxydase et du malondialdéhyde chez les rats traités par CP.

Conclusion : Ocimum G. a prévenu les lésions rénales et amélioré la fonction rénale en inhibant l'inflammation et la toxicité de la PC induite par les oxydants. L'efficacité d'Ocimum G. est liée à la présence de divers composés phytochimiques dans la plante.

Mots clés:Antioxydant, Créatinine, Cyclophosphamide, Feuille d'Ocimum gratissimum, Rein, Sodium.

Arrière plan

Le cyclophosphamide (CP) est un composé antinéoplasique associé à la moutarde azotée. Il est utilisé dans le cadre clinique pour traiter une grande variété de maladies cancéreuses et dans la thérapie immunosuppressive après des greffes d'organes, le traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose de Wegener et le syndrome néphritique chez les enfants [1]. Indépendamment du large éventail d'utilisations cliniques du médicament, la PC est connue pour causer de nombreuses lésions organiques dose-dépendantes, qui, par conséquent, limitent son utilisation thérapeutique en milieu clinique. Comme il était connu pour être bénéfique dans le traitement du syndrome néphrotique chez les enfants [1], il a été rapporté dans certaines études antérieures qu'il induisait des lésions de la vessie [2, 3] et provoquait une toxicité rénale lorsqu'il était utilisé de manière inappropriée en raison de l'utilisation de PC. surdosage [4–6]. Le métabolite actif du CP, le 4-hydroxycyclophosphamide, est partiellement tautomérisé en aldosphosphamide, qui à son tour est décomposé par la phosphatase dans la circulation et les cellules vivantes et donne naissance à deux métabolites cytotoxiques, la moutarde phosphoramide et l'acroléine [6]. L'action thérapeutique de la moutarde phosphoramide a été précédemment rapportée comme étant responsable d'effets anti-tumoraux [6], tandis que l'acroléine est responsable d'effets cytotoxiques de la PC, tels que la cystite hémorragique lors de l'administration du médicament [2, 7]. Le métabolite toxique Te CP endommage les tissus vivants en réduisant le système antioxydant endogène des tissus par la génération de radicaux libres réactifs à l'oxygène qui sont mutagènes pour les cellules vivantes. Il a été rapporté que l'administration d'une dose élevée de PC augmente la peroxydation lipidique et provoque une réduction des antioxydants enzymatiques et non enzymatiques endogènes [7, 8]. Des études antérieures ont décrit les utilisations bénéfiques des substances antioxydantes associées à la chimiothérapie pour prévenir les effets secondaires du médicament sur les tissus corporels [7, 9, 10]. Les agents antioxydants comme le kolaviron se sont avérés efficaces dans la prévention de la cardiotoxicité CP chez le rat [11]. Ainsi, la combinaison desagent antioxydantainsi que des médicaments de chimiothérapie peuvent constituer une approche thérapeutique potentielle pour prévenir ou arrêter le développement cytotoxique de la CP. Ocimum gratissimum (Ocimum G.) est une famille de Lamiacées qui appartient aux espèces végétales herbacées. Il est connu sous le nom de clou de girofle ou basilic africain dans de nombreux pays des régions tropicales (Asie, Inde, Brésil et Afrique de l'Ouest, etc.). On le trouve largement au Nigeria [12]. De nombreux états de ce pays (Nigéria) utilisaient l'Ocimum G. comme sauce et soupe de légumes. Les feuilles et les fleurs d'Ocimum G. possèdent des polyphénols et d'autres composés bioactifs [13, 14]. Les plantes d'Ocimum gratissimum sont utilisées pour traiter diverses maladies comme la diarrhée, la colite ulcéreuse, la fièvre et le catarrhe [14–17]. La plante présente de nombreux avantages pharmacologiques en raison de ses capacités anti-inflammatoires, anti-oxydantes, antibactériennes, antidiabétiques et antipaludiques [14, 18-20]. L'activité anti-microbienne de l'extrait d'Ocimum G. a été testée in vitro contre divers agents pathogènes humains tels que Klebsiella pneumonia, Staphylococcus aureus, Escherichia, Vibro spp, Enterobacter spp, Enterococcus faecalis, etc. L'activité antifongique de l'huile essentielle d'Ocimum G .. extraits a été noté in vitro [19, 21, 22], et Ocimum G. a été utilisé comme moustique appelant [23]. Une étude animale récente a suggéré l'importance de l'effet protecteur des extraits d'Ocimum G. dans la prévention des irrégularités de la pression artérielle contre la toxicité du chlorure de cobalt [24] ainsi que dans l'atténuation des anomalies cardiaques associées à la fibrose hépatique en régulant négativement l'interleukine-6 voie de signalisation [25] ou en induisant des effets antioxydants [26]. L'extrait aqueux de feuilles d'Ocimum G. a montré des effets antioxydants contre les lésions cardio-rénales induites par le chlorure de cobalt [24] et a prévenu les ulcères gastriques en réduisant la sécrétion d'acide gastrique et l'ulcération [27]. De plus, l'acide ursolique des extraits d'Ocimum G. a démontré une activité anti-falciforme [28] et anticancéreuse [29, 30]. De plus, il a été démontré que les huiles essentielles d'Ocimum G. présentent des propriétés vasorelaxantes dépendantes de l'endothélium chez le rat [31]. Des études in vivo et in vitro ont évalué l'eugénol, un constituant médicinal d'Ocimum G., pour abaisser la glycémie via l'inhibition de l'alpha-glucosidase [32]. Plus encore, une étude clinique a établi l'adéquation pharmacologique d'Ocimum G. pour présenter une activité similaire à celle de la chlorhexidine contre la plaque dentaire et la gingivite [33]. Avec toutes ces caractéristiques d'Ocimum G., nous avons émis l'hypothèse qu'Ocimum G. pourrait être un traitement thérapeutique possible lorsqu'il est utilisé avec la CP pour prévenir ou arrêter les effets indésirables de la CP. Cette étude a donc été conçue pour examiner les effets bénéfiques d'un extrait riche en polyphénols de feuilles d'Ocimum gratissimum sur la néphrotoxicité induite par le CP chez des rats Wistar mâles.

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matériaux et méthodes

L'injection de cyclophosphamide (200 mg / 10 ml) a été achetée auprès du laboratoire Celon (Hyderabad, Inde); l'injection de chlorhydrate de kétamine (50 mg/10 ml) a été achetée auprès de Popular Pharmaceuticals Ltd., (Gazipur, Bangladesh) ; Des kits de dosage pour les paramètres biochimiques ont été obtenus auprès de Randox Laboratories Limited, (Crumlin, Royaume-Uni), etc. 1-diphényl-2-picrylhydrazyl (DPPH), méthanol, carbonate de sodium, Trolox et réactif de Folin-Ciocâlteu ont été achetés de Merck & Co., Kenilworth, NJ, États-Unis. Les instruments utilisés comprennent la chromatographie en phase gazeuse-spectromètre de masse (GCMS-QP2010 SE, Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon) et le spectrophotomètre ultraviolet-visible (Beckman, DU 7400, USA), l'appareil Soxhlet, l'évaporateur rotatif, le microscope (Olympus CH ; Olympus , Tokyo, Japon); appareil photo (Leica DM 750).

Préparation d'extrait polyphénolique de feuilles d'Ocimum gratissimum

Les feuilles d'Ocimum gratissimum ont été récoltées dans un jardin à Usi, état d'Ekiti, Nigeria. Les autorisations institutionnelles pertinentes pour collecter Ocimum gratissimum ont été obtenues. La présente étude est conforme aux directives internationales, nationales et/ou institutionnelles pour l'utilisation des différentes parties de la plante. Les spécimens de la plante ont été authentifiés par M. Omole, conservateur à l'herbier du département de botanique, Université Obafemi Awolowo, Ile-Ife, où un spécimen de référence (1945) a été déposé à l'herbier de l'université. L'extrait riche en polyphénols a été obtenu à partir des feuilles d'Ocimum G. (900g) selon nos précédentes méthodes d'extraction de la plante [14]. Le méthanol a été utilisé pour obtenir le produit d'extraction final, un extrait riche en polyphénols de feuilles d'Ocimum gratissimum (PREOG) sous pression réduite à 40 degrés à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le concentré d'extrait résultant a été lyophilisé à l'aide d'un lyophilisateur. Le résidu (8{{40}}.85 g) a été conservé dans des boîtes de Pétri avec un couvercle hermétique et stocké à -20 degré jusqu'à ce qu'il soit nécessaire pour l'étude. L'extrait de Te OG obtenu a été dissous dans de l'eau (0,2 ml/administration) et administré à des rats selon la posologie prévue. Analyse par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse d'extraits OG (GC-MS) La composition chimique de l'extrait obtenu a été vérifiée par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS). Chávez et al. [34] méthode a été adoptée avec une légère modification. Une colonne capillaire en silice fondue (épaisseur de film de 30 × 0,25 HP-5Ms, 0,25 μm) contenant de l'hélium comme gaz porteur (débit de 1/mL) a été utilisée pour la détermination des composés. La température du four à 40 degrés a été réglée et maintenue pendant 5 minutes, puis augmentée progressivement de 3 degrés/min jusqu'à 270 degrés. 60: 1 a été défini comme rapport de division. Une température de 180 degrés a été définie pour les pièces de connexion et les sources d'ions, et une température d'interface de 240 degrés a été définie pour le spectromètre de masse. Pour la quantité d'énergie d'ionisation, 70 eV a été utilisé, tandis que le mode d'impact électronique (EI) a été choisi pour produire des spectres de masse stables et reproductibles, et une plage de valeurs de 50 à 650 m/z a été utilisée pour l'exécution des échantillons. Le temps de retard MS avant la numérisation était de 5 minutes. Les composés obtenus ont été présentés dans le tableau 2. Détermination de la teneur phénolique totale La teneur phénolique totale (TPC) des extraits a été évaluée par la technique de Folin-Ciocâlteu telle que décrite par Gulcin et al. [35], avec quelques modifications. En bref, 100 μL (0,5 mg/mL) des extraits riches en polyphénols d'Ocimum G. ont été placés dans des tubes simples séparés. Environ 500 μL (1 % v/v) de réactif phénol Folin – Ciocâlteu ont été ajoutés à chaque tube contenant l'extrait d'Ocimum G. et les tubes ont été laissés au repos pendant 5 minutes. puis vortex. Après avoir laissé reposer pendant 5 minutes, environ 400 μL (20 % p/p) de carbonate de sodium ont été ajoutés aux aliquotes, qui ont ensuite été incubées dans l'obscurité à température ambiante pendant 90 minutes. Pour le développement des couleurs. L'absorbance de chaque mélange a été évaluée avec un spectrophotomètre ultraviolet-visible (Beckman, DU 7400, USA) à 765 nm. Une solution de carbonate de sodium sans aucun ajout de réactif phénol Folin – Ciocâlteu a été utilisée comme blanc. Pour la courbe d'étalonnage, des étalons d'acide gallique ont été utilisés. Les TPC des échantillons ont été déterminés à partir de la régression linéaire des étalons d'acide gallique. Les résultats ont été représentés sous forme d'équivalent d'acide gallique (GAE) par gramme de poids sec d'extrait d'Ocimum gratissimum (mg GAE/g). La procédure a été menée en triple exemplaire (n=3). Essai de piégeage des radicaux libres DPPH L'activité de piégeage des radicaux libres de l'extrait a été déterminée selon la méthode décrite par RakMai et al. [36], avec de légères modifications. Environ 2 ml de solution DPPH-méthanol (180 μmol/L) ont été ajoutés et mélangés avec l'extrait à 0,1 mg/ml. Les aliquotes ont été incubées dans l'obscurité à 25 degrés. L'absorbance de l'échantillon a été déterminée à l'aide d'un spectrophotomètre à 517 nm à différents intervalles de temps entre 0 et 60 min. Des aliquotes des extraits sans addition de solution DPPH-méthanol ont été utilisées comme blancs. Trolox, un analogue synthétique devitamineE, a été utilisé comme contrôle positif. L'équation ci-dessous a été utilisée pour évaluer les propriétés de piégeage des extraits. La procédure a été réalisée en triple exemplaire (n=3). Où A échantillon est un extrait plus DPPH, Ablanc est l'extrait uniquement, A contrôle est l'absorbance de la solution de contrôle (contenant uniquement du DPPH). Soin des animaux Vingt-huit (28) rats mâles Wistar pesant 120-180 g ont été utilisés pour l'étude. Tey a été acheté auprès de l'Animal Holding du College of Health Sciences, Université Obafemi Awolowo, Ile-Ife. Tous les rats ont été gardés dans des cages conventionnelles pendant 1 semaine pour s'acclimater aux conditions environnementales à 28-32 degré et ils ont été autorisés à avoir un accès libre à l'alimentation et à l'eau potable. L'expérience a été approuvée par le Comité d'éthique de la recherche en santé (HREC) de l'Université Obafemi Awolowo et l'étude a été décrite conformément aux directives ARRIVE (animaux en recherche : rapport d'expérience in vivo) [37].

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Etudes histopathologiques

Les tissus ont été coupés en sections de {{0}} μm d'épaisseur par un microtome, fixés sur les lames et colorés au PAS. Les lames ont été observées au microscope optique (Olympus CH ; Olympus, Tokyo, Japon) et des photomicrographies ont été prises avec un appareil photo Leica DM 750 à ×400 notifications mag. La section des tissus rénaux a été évaluée par un pathologiste certifié qui ne connaissait pas le protocole expérimental. Les lésions glomérulaires ont été notées entre les grades 0 et 4 par l'évaluation de la prolifération mésangiale, de l'épaisseur de la membrane basale et des changements fibrinoïdes. Les lésions tubulaires ont été notées entre les grades 0 et 4 par l'évaluation de la dégénérescence vacuolaire, de la desquamation, de la dégénérescence tubulaire, de la nécrose tubulaire proximale et de la formation de plâtre. Les infiltrats inflammatoires tubulo-interstitiels ont été notés entre les grades 0 et 2 par l'évaluation de la diversité des cellules inflammatoires dans le milieu et la présence d'infiltrats au sein de l'épithélium des tubules (Tableau 1) [44]. Un score total de lésions rénales de 0 à 2 représentait une néphrotoxicité nulle/légère, 3 à 6 une néphrotoxicité modérée et 7 à 10 une néphrotoxicité sévère [44].

Résultats

L'analyse par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, le contenu phénolique et la capacité de piégeage du DPPH de l'extrait de feuilles d'Ocimum gratissimum L'analyse GC – MS a révélé certains composés bioactifs de l'extrait de feuilles d'Ocimum gratissimum (tableau 2). Le contenu polyphénolique de l'extrait a été reconnu en utilisant la méthode Folin-Ciocâlteu (tableau 2). Le contenu phénolique total (TPC) (80.36±0.50mg GAE/100g) obtenu dans l'extrait d'Ocimum G. a révélé que l'extrait d'Ocimum gratissimum est riche en contenu phénolique. La capacité de piégeage du DPPH de l'extrait a également été évaluée en calculant la valeur IC50, qui se rapporte à la quantité d'extrait capable de piéger 50 % des radicaux libres contenus dans le mélange réactionnel. La valeur IC50 (22,12 ± 0,43 mg/ml) de l'extrait était élevée, ce qui dénotait la forteantioxydantactivité des feuilles d'Ocimum gratissimum. Ainsi, la fonction de la teneur élevée en composés phénoliques de la plante a été démontrée dans sa capacité à piéger l'activité des radicaux libres (tableau 2).

Effet du PREOG et du cyclophosphamide sur la clairance de la créatinine

Une diminution significative de la clairance de la créatinine rénale a été observée dans le groupe CP seul par rapport au groupe témoin (p<0.05). however,="" the="" preog-treated="" groups="" revealed="" a="" significant="" increase="" in="" the="" creatinine="" clearance="" when="" compared="" with="" cp="" alone="" treated="" group=""><0.05)>

Discussion

Dans l'étude actuelle, il y a des indications de niveaux élevés dans les paramètres du stress oxydatif tels que la peroxydation lipidique, le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et l'oxyde nitrique (NO), suggérant que les lipides et protéines membranaires du rein des rats traités avec Seuls les CP ont été endommagés. En outre, les activités des enzymes antioxydantes telles que la superoxyde dismutase et la catalase et le niveau d'antioxydant non enzymatique, le glutathion réduit, ont diminué dans le groupe traité avec la CP seule. La diminution des antioxydants dans les cellules rénales des rats traités avec le CP seul était une indication d'un déséquilibre de l'homéostasie redox. Il a déjà été démontré que la CP induisait des dommages oxydatifs, une inflammation et une nécrose cellulaire ou une apoptose après activation et promotion des espèces réactives de l'oxygène (ROS) via son métabolite, l'acroléine [7, 11, 14], qui déclenchent ensuite la désactivation et la diminution dedéfense antioxydantecapacités des organismes affectés [10, 11, 45]. Dans cette étude, la surproduction de ROS l'emporte sur l'endogènecapacité antioxydante, déclenche un stress oxydatif et endommage par la suite les cellules rénales des rats traités par CP, comme en témoignent les niveaux accrus de marqueurs de stress oxydatif et la diminution des niveaux deparamètres antioxydants. De plus, la vue histologique de ces rats a montré des lésions glomérulaires et une nécrose tubulaire des cellules rénales. De plus, le déséquilibre redox induit une surproduction de cytokines pro-inflammatoires [3, 14]. La surproduction observée de ROS a déclenché la peroxydation lipidique et la mobilisation de cytokines pro-inflammatoires et a simultanément exercé des lésions inflammatoires des cellules rénales. L'évaluation de l'IL-6 dans cette étude était significativement élevée chez les rats traités par CP, ce qui indique une attaque de stress oxydatif et une inflammation des cellules rénales. Il a été constaté que l'élévation de l'IL -6 déclenche et / ou stimule le foie pour initier une réponse de phase aiguë qui entraîne une augmentation de la production de protéine C-réactive (CRP) circulante et d'autres médiateurs bioactifs [46]. La CRP était significativement augmentée chez les rats traités par CP et le niveau élevé de ce biomarqueur était une indication d'un système de défense précoce contre les infections, les informations et les lésions tissulaires [47, 48]. L'élévation du niveau de CRP dans cette étude a en outre confirmé l'inflammation chez les rats traités avec la CP seule. Il a été observé que la PC déclenche la réduction des antioxydants endogènes du rein, comme la surutilisation du GSH par le rein en raison de l'accumulation de produits métabolites du cyclophosphamide dans les cellules tubulaires rénales [9]. À la suite de ce processus, le rein des rats traités avec le CP seul pourrait déclencher une réponse immunitaire contre ses cellules, ce qui a ensuite entraîné une inflammation, comme le montre l'élévation de la CRP plasmatique. En accord, le CP a le potentiel d'induire une inflammation et des dommages immunologiques probables dans le rein des rats traités au CP.

Conclusion

En conclusion, les résultats des présentes découvertes ont montré que l'extrait riche en polyphénols d'Ocimum gratissimum prévenait les effets secondaires indésirables de la PC sur la fonction rénale en diminuant le stress oxydatif, prévenait la surproduction de cytokines pro-inflammatoires et l'infiltration de leucocytes et l'amélioration de l'enzymatique antioxydante. activité des tissus rénaux. De plus, il a été confirmé que la PC induisait une réduction de la sécrétion d'aldostérone et facilitait la perte excessive de sodium et d'eau par l'urine chez les rats. Cependant, l'extrait d'Ocimum G. a amélioré la fonction rénale, a augmenté la production d'aldostérone et a empêché la perte excessive de sodium et d'eau chez les rats traités par CP. La présence de polyphénols et d'antioxydants dans les feuilles d'Ocimum gratissimum en fait un candidat idéal pour le traitement et/ou la prévention de l'effet néphrotoxique du cyclophosphamide.

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