Implications potentielles de la quercétine dans les maladies auto-immunes

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Les maladies auto-immunes sont un problème de santé mondial avec des taux croissants de morbidité et se caractérisent par une panne et une dérégulation du système immunitaire. Bien que leur étiologie et leur pathogenèse restent floues, l'application de compléments alimentaires augmente progressivement chez les patients atteints de maladies auto-immunes, principalement en raison de leurs effets positifs, de leur relative sécurité et de leur faible coût. La quercétine est un flavonoïde naturel largement présent dans les fruits, les herbes et les légumes. Il a été démontré qu'il a un large éventail d'effets bénéfiques et d'activités biologiques, y comprislutte contre l'inflammation, anti-oxydation, et neuroprotection. Dans plusieurs études récentes, la quercétine aurait atténué la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la sclérose en plaques et le lupus érythémateux disséminé chez l'homme ou des modèles animaux. Cette revue résume les preuves de l'application pharmacologique de la quercétine pour les maladies auto-immunes, ce qui soutient l'idée que la quercétine peut être utile pour leur prévention et leur traitement.

Mots clés:maladies auto-immunes, quercétine, polyarthrite rhumatoïde, inflammation, stress oxydatif

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Introduction

Les maladies auto-immunes sont un groupe hétérogène de troubles caractérisés par des syndromes systémiques, dans lesquels les réponses immunitaires adaptatives autoréactives contribuent aux dommages à médiation immunitaire des cellules et des organes (1). La pathogenèse et l'étiologie de ces maladies ne sont pas complètement claires, mais une interaction complexe de risque génétique, de facteurs environnementaux, de facteurs mentaux et d'événements stochastiques est considérée comme perturbant l'équilibre de la tolérance immunologique et de l'auto-immunité (2, 3). Le polyphénol quercétine (3,3',4',5,7-pentahydroxyflavone) est un flavonoïde alimentaire que l'on trouve couramment dans les légumes (asperges), les fruits (pommes, câpres, baies d'aronia, canneberges) et les herbes médicinales, y compris livèche, aneth, coriandre et feuilles de radis (4-6). De nombreuses études antérieures ont montré que des doses appropriées de quercétine ont une variété d'activités biologiques et d'effets neuroprotecteurs, anti-allergiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs, antimicrobiens et antitumoraux (7-12). Diverses études scientifiques en cours étudient l'utilisation de produits naturels pour développer des médicaments pour traiter les maladies auto-immunes. La quercétine peut être utile comme complément alimentaire pour prévenir ou traiter les maladies auto-immunes.

Dans le présent manuscrit, nous résumerons les effets protecteurs de la quercétine dans de multiples maladies auto-immunes et évaluerons les mécanismes moléculaires de la quercétine qui peuvent moduler les réponses immunitaires.

ACTIVITE BIOLOGIQUE ET FONCTIONS DE LA QUERCETINE

Dans les compléments alimentaires, les doses quotidiennes de quercétine sont généralement comprises entre 1 et 250 mg (13). Après ingestion, la quercétine peut se combiner avec des protéines salivaires pour former des agrégats binaires protéine-quercétine solubles (14). À son arrivée dans l'intestin grêle, la quercétine est déglycosylée par la lactase phlorizine hydrolase pour produire l'aglycone de quercétine.cistanche bienfaitsDans le caecum et le côlon, les glucosides de quercétine peuvent être directement absorbés via un transporteur de glucose dépendant du sodium -1, ou sécrétés dans la lumière via la protéine de résistance multidrogue 2 (15). La quercétine peut être absorbée dans les cellules épithéliales via une dispersion dépendante de la lipophilie. Avant d'entrer dans le système circulatoire, la majeure partie de la quercétine ingérée par la cavité intestinale est convertie en métabolites conjugués (16). Environ 60 % -81 % de la quercétine est acheminée vers le foie via l'épithélium, où elle est métabolisée et convertie en une forme biodisponible (17). La plupart de la quercétine et de ses métabolites sont excrétés via les intestins, mais de petites quantités sont excrétées par les reins dans l'urine (18). Des études récentes suggèrent que le microbiote intestinal participe à la production de glycosidases et d'enzymes qui convertissent la quercétine en molécules plus facilement absorbables (19,20). La quercétine peut évidemment être métabolisée sous forme de dérivés glucuronidés, méthylés et sulfatés tels que l'acide homoprocatechuique, l'acide protocatéchuique et l'acide 4-hydroxybenzoïque (21).

Cistanche peut améliorer l'immunité

La quercétine exercerait de puissants effets anti-inflammatoires, principalement via l'inhibition de la production de cytokines, la réduction de l'expression de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase et le maintien de la stabilité des mastocytes (22-24). Il peut réduire l'inflammation induite par Streptococcus suis en inhibant l'activation de la protéine kinase activée par le mitogène p38, des kinases liées au signal extracellulaire (ERK1/2) et du facteur nucléaire kappa B (NF-KB). Il peut également réduire la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-a, l'interleukine (IL)-1 et l'IL-6 (25). Dans une étude, le traitement à la quercétine à une dose de 25 mg/kg chez les rats diabétiques a réduit la production de prostaglandine E-2, IL-1 et de leucotriène B-4, favorisant la cicatrisation des plaies chez les rats (26). De même, la quercétine a inhibé la production de TNF-, IL-6 et IL-1 dans les cellules U937 mononucléaires humaines activées par les lipopolysaccharides (27). Une augmentation médiée par l'indométhacine de l'activité de la myéloperoxydase dans les tissus de l'estomac et de l'iléon, ainsi que l'activation de NF-KB et la production d'IL-8 dans les cellules Caco-2, ont également été inhibées par la quercétine (10 ug/ mL)(28), Dans les cellules RAW264.7 traitées au lipopolysaccharide, la quercétine a inhibé la production de TNF-o. et l'oxyde nitrique synthase (iNOS), et la phosphorylation et l'activation de Jun N-terminal kinase/protéine kinase activée par le stress. De plus, la quercétine a supprimé la translocation de NF-KB, AP -1 et la transcription du gène de liaison à l'ADN de NF-KB et rapporteur (29). Il peut protéger les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine de l'inflammation induite par H2O2, qui est médiée par la régulation à la baisse des molécules d'adhésion des cellules vasculaires 1 et CD80 (30). En plus d'inhiber les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-a, l'IL-1 et l'IL-6, la quercétine favorise également la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10 (31) .

L'excellente activité antioxydante de la quercétine s'exerce principalement via des effets sur l'activité du glutathion, des enzymes et des espèces réactives de l'oxygène (ROS), et la régulation des voies de transduction du signal telles que l'hème oxygénase 1/facteur nucléaire érythroïde 2- facteur lié (Nrf2 ), la protéine kinase activée par un mitogène, le récepteur de type péage 4/phosphatidylinositol-3-kinase et la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate en 5' (32). La quercétine peut réduire le fer à haute valence, inhibant ainsi l'oxydation des lipides et éteignant les ROS, aidant à supprimer l'inflammation et à prévenir les maladies associées (33).cholestérol cistancheKalantari et al. (34) ont rapporté que la quercétine soulageait de manière significative les dommages au foie chez la souris en supprimant les radicaux libres et en régulant à la hausse les niveaux d'enzymes antioxydantes, notamment la glutathion peroxydase, la superoxyde dismutase et la catalase. Dans une autre étude, une matrice de nanocellulose recouverte de quercétine avait une forte activité antioxydante(35). Bai et al. (36) ont formulé des films composites de carboxyméthyl chitosane-quercétine qui présentaient une capacité antioxydante de manière soutenue dans les aliments aqueux et lipidiques. Enfin, il a été rapporté que la quercétine a des effets neuroprotecteurs et une activité anticancéreuse.

La quercétine a fait l'objet d'essais cliniques et, à ce jour, aucune toxicité ou effet secondaire significatif n'a été observé chez l'homme. Des effets inhibiteurs de la quercétine sur l'inflammation ont été observés dans des études cliniques, car elle a la capacité de supprimer plusieurs types de cancer (37). Davantage d'études cliniques devraient être menées pour confirmer les effets de la quercétine sur les maladies auto-immunes, et mieux caractériser les mécanismes potentiels de ces effets bénéfiques.

QUERCETIN ET MALADIES AUTO-IMMUNES Polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-inflammatoire chronique systémique. Les principaux symptômes cliniques sont la synovite et la destruction progressive de plusieurs articulations, ce qui peut entraîner une déformation et un dysfonctionnement articulaire. Il peut également causer des dommages multi-systèmes et, dans les cas graves, une mort prématurée. Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, la quercétine a considérablement atténué la raideur et la douleur matinales chez les patients atteints de PR (38). Dans cette étude, les scores DAS 28 et HAQ des patients atteints de PR dans un groupe quercétine étaient inférieurs à ceux d'un groupe placebo. Dans des études in vivo (39-41), la quercétine a réduit les scores arthritiques et amélioré les symptômes de manière significative chez les souris PR en inhibant l'infiltration des neutrophiles et en réduisant les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interféron y, le TNF-, la protéine chimiotactique des monocytes 1, l'IL -6 et IL-17. Il a également inhibé la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles en supprimant l'autophagie (42). Dans une autre étude, dans un modèle d'arthrite murine, le traitement à la quercétine a réduit l'IL-1 et le TNF-o. libération et inhibe les niveaux d'ARNm de la pré-pro-endothéline 1 et de la cyclooxygénase 2 en inhibant l'activation de la signalisation NF-KB et de l'hème oxygénase 1/Nrf2 (43). Yang et al.(4) ont découvert que la quercétine atténuait l'arthrite induite par le collagène en régulant l'équilibre Th17/Treg, en régulant à la hausse l'expression de l'hème oxygénase 1 et en inhibant l'activation de l'inflammasome NLRP3. Sacco et al.(45) ont rapporté que la quercétine protégeait contre les lésions articulaires en inversant les effets délétères de l'arthrite complète du rat induite par l'adjuvant de Freund. Dans cette étude, les effets protecteurs étaient étroitement associés à des réductions des substances réactives à l'aspartate aminotransférase, aux ROS et à l'acide thiobarbiturique, à une augmentation de l'activité de la catalase et à des réductions des dommages à l'ADN et de la fragmentation de l'ADN double brin.

La migration, la prolifération et l'invasion aberrantes des synoviocytes de type fibroblaste (FLS) sont considérées comme des éléments majeurs de l'étiopathogenèse de la PR. In vitro, la quercétine a significativement inhibé la migration et l'invasion des FLS et réduit les niveaux de F-actine. Il a également augmenté le niveau de miR-146a mais a inhibé l'expression du facteur de transcription GATA 6 dans les FLS(46). Kim et al. (47) ont rapporté que la quercétine réduisait cette différenciation des ostéoclastes lorsque les monocytes CD14 * étaient cultivés avec des cellules RA-FLS ou Th17 préstimulées par l'IL -17-, et qu'elle réduisait l'activateur du récepteur induit par l'IL -17- du facteur nucléaire kappa-B ligand (RANKL) dans les RA-FLS et inhibe l'activation de la cible mammifère de la rapamycine. De nombreuses études indiquent que la quercétine peut inhiber la génération de cellules de type ostéoclaste, la dépression de la résorption osseuse et la formation d'anneaux d'actine F dans les cellules RAW264.7, les macrophages de la moelle osseuse et les cellules mononucléaires du sang périphérique humain prétraitées avec RANKL ou colonie de macrophages -facteur stimulant(48-52). Ces résultats suggèrent que la quercétine pourrait jouer un rôle dans la protection contre la destruction osseuse arthritique.

La PR affecte les tissus et organes extra-articulaires, y compris les vaisseaux sanguins, les systèmes nerveux et gastro-intestinal, le cœur, les poumons et les reins. Dans un modèle d'arthrite induite par un adjuvant établi chez le rat, Piovezana Bossolani et al. (53) ont détecté des effets neurodégénératifs sur le système nerveux entérique du jéjunum et une inflammation de la muqueuse intestinale. Le traitement à la quercétine seule a inversé dans une certaine mesure les effets neurodégénératifs susmentionnés, probablement en raison de ses capacités anti-inflammatoires, anti-oxydantes, anti-arthritiques et neuroprotectrices.

Maladie inflammatoire de l'intestin

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) englobent un groupe d'affections polygéniques compliquées et multifactorielles, comprenant principalement la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Elle se caractérise par une inflammation chronique, progressive et récurrente du tractus gastro-intestinal, ce qui augmente le risque de cancer associé à la colite. La quercétine s'est avérée être un composé anti-inflammatoire puissant dans une variété de modèles d'essais biologiques in vitro et in vivo, mais la quercétine orale n'a pas montré les effets souhaités dans un modèle de colite (54, 55). Cela pourrait être dû en partie au fait qu'il est absorbé dans le tractus gastro-intestinal supérieur et n'atteint donc pas le tractus gastro-intestinal inférieur. Le métabolisme rapide de la quercétine est désavantageux par rapport au traitement de l'IBD à moins que le flavonoïde ne soit introduit sous sa forme glycosylée, dont la plus courante est le composé rutine. Seulement environ 10 % de la rutine ingérée par voie orale est généralement capable de passer les cellules épithéliales, le reste est converti en dérivés de sulfate et de glucuronide par le microbiote intestinal pour générer de la quercétine (56). Bien que la rutine puisse avoir des effets directs dans le traitement des MII, il est raisonnable de supposer que son activité et ses effets pharmacologiques s'exercent via la conversion en aglycone bioactif, la quercétine (57). La rutine est hydrolysée par les bactéries intestinales dans le côlon poursynthétiser la quercétine, il peut donc agir comme un promédicament, la quercétine étant le composant actif. Il a été démontré que la rutine a de puissants effets in vivo(58).

Dans un modèle de rat de colite inflammatoire induite par l'acide trinitrobenzène sulfonique, l'administration orale de 10 ou 25 mg/kg de rutine a réduit les lésions coliques (59). Dans un modèle de souris de colite induite par le dextran sulfate de sodium (DSS), la rutine a joué un rôle contrôler l'inflammation du côlon et la progression de la maladie, ainsi que dans la réduction de l'oxyde nitrique, de l'iNOS, de la cyclooxygénase 2 et de la prostaglandine E2(60). Mascaraque et al. (61) ont rapporté que la rutine (57 mg/kg/jour par voie orale) améliorait significativement les CD4 plus CD62L plus la colite de transfert des lymphocytes T chez la souris, mais que la quercétine n'avait aucun effet évident. La rutine a également montré des résultats prometteurs dans le modèle de rat de la colite induite par l'acide acétique, dans lequel le prétraitement (25 et 100 mg/kg) a entraîné des améliorations significatives des indicateurs inflammatoires (62). Dans des études récentes, la quercétine a atténué la colite induite par le DSS en renforçant l'intégrité intestinale et la capacité antioxydante du foie, en régulant les voies ERK1/2-FKBP et RXR-STAT3 (63), en augmentant les niveaux de glutathion dans le sérum et en inhibant le stress oxydatif chez un modèle cellulaire Caco-2 induit par H2O2(64). Une supplémentation alimentaire avec 30 mg/kg de quercétine exerce des effets thérapeutiques dans un modèle de colite induite par Citrobacter rodentium chez des souris C57BL/6, en partie en raison de sa capacité à atténuer les cytokines pro-inflammatoires et à réguler le microbiote intestinal (65). Ju et al. (66) ont rapporté que la quercétine pouvait améliorer la colite induite par le DSS et ont émis l'hypothèse que cela était probablement dû à la modulation des effets anti-inflammatoires des macrophages via la voie dépendante de l'hème oxygénase 1-.

Certaines preuves suggèrent que la glycosylation de la quercétine, telle que démontrée par la rutine, est une caractéristique structurelle importante des flavonoïdes en ce qui concerne leur efficacité contre les MII. La déglycosylation des flavonoïdes dans l'intestin grêle est induite par les -glucosidases épithéliales et la microflore colique, entraînant la production d'aglycones bioactifs tels que la quercétine (67). La quercétine et ses glycosides - qui sont courants dans le sang dans les produits conjugués - doivent être conçus de telle sorte qu'après l'absorption, ils libèrent de la quercétine active avec un schéma spécifique dans le côlon. Plusieurs expériences de formulations ont été menées ces dernières années pour résoudre ce problème et améliorer l'efficacité pharmacologique de la quercétine. L'administration orale de microcapsules chargées de quercétine générées avec un polymère de pectine/caséine a atténué les dommages macroscopiques et l'œdème, réduit le recrutement des neutrophiles et réduit les niveaux d'IL-1 et d'IL-33 dans les tissus du côlon de souris atteintes d'acide acétique. colite induite par l'acide (68). Shen et al. (69) ont conçu une micelle de promédicament à double réponse composée de quercétine et de chitosane glycol biocompatible, qui avait tendance à s'accumuler dans les sites d'inflammation intestinale et présentait une meilleure efficacité thérapeutique que les médicaments libres quercétine et mésalazine dans un modèle de colite chez la souris.

Dans l'ensemble, les preuves disponibles suggèrent l'efficacité des formes de quercétine glycosylées ingérées par voie orale telles que la rutine ou la quercétine administrée via des transporteurs de médicaments pour le SII. La sulfasalazine, un médicament aminosalicylate courant, fonctionne également via une interaction avec le microbiote colique entraînant la libération de fractions actives au site de l'IBD. Malheureusement, cependant, le fragment de sulfadiazine non pharmacologiquement actif qui est clivé au cours de ce processus a des effets secondaires systémiques. Les principaux médicaments actuellement utilisés pour traiter les MII, tels que les 5-aminosalicylates, les corticostéroïdes, les agents immunomodulateurs et les agents biologiques, ont présenté des inconvénients, notamment une perte d'efficacité, des coûts substantiels et l'indisponibilité de formulations conçues pour l'administration orale. La quercétine est l'un des flavonoïdes naturels les plus abondants et possède un potentiel thérapeutique prometteur pour le traitement des MII. La rutine orale conduisant à la libération de la biomolécule active quercétine au site de l'inflammation peut être une thérapie efficace pour les MII.

Sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire auto-immune du système nerveux central caractérisée par une démyélinisation et une neurodégénérescence étendues dues à l'activation de la glie, à la mort des oligodendrocytes et à la déplétion des axones. Dans une étude in vitro menée sur des cellules mononucléaires du sang périphérique de patients atteints de SEP, le traitement à la quercétine a réduit leur prolifération et module les niveaux d'IL-1, de métalloprotéinase matricielle 9 et de TNF-a dans les surnageants de culture cellulaire (70). L'activation microgliale chronique peut entraîner la production de médiateurs inflammatoires et neurotoxiques, notamment l'oxyde nitrique, l'iNOS et les ROS, qui sont étroitement associés à la pathogenèse et au développement de la SEP (71). Le composé 3'-O-(3-chloropivaloyl) quercétine a réduit l'expression d'iNOS dans la microglie BV-2 activée par les lipopolysaccharides et a inhibé l'activation de NF-KB (72). Dans une étude sur la souris utilisant l'encéphalomyélite allergique expérimentale, un trouble démyélinisant inflammatoire à médiation cellulaire qui est le modèle auto-immun le plus couramment utilisé de la SEP, le traitement à la quercétine a inhibé l'activation induite par l'IL -12- de JAK2, TYK2, STAT3 et STAT4 , ainsi que La différenciation (73). Les mastocytes sont impliqués dans les processus inflammatoires et les réponses allergiques dans lesquels la stimulation immunologique provoque la production de médiateurs inflammatoires. Il a été suggéré que les mastocytes sont la porte immunitaire du cerveau et sont probablement associés à des processus neuropathologiques, y compris la SEP (74). La quercétine a été associée à des réductions de la libération de tryptase et d'IL-6, et à l'inhibition de l'ARNm de l'histidine décarboxylase des mastocytes humains (75). La quercétine peut être utile dans le traitement complémentaire de la SEP.

Autres maladies auto-immunes

Le lupus érythémateux disséminé est un trouble caractérisé par une inflammation à médiation immunitaire et une surproduction d'auto-anticorps. La quercitrine a atténué les symptômes de la néphrite lupique dans un modèle murin de lupus érythémateux disséminé, en partie via l'inhibition de l'activation des lymphocytes CD4 plus T et des réactions inflammatoires des macrophages (76). La maladie de Basedow est la maladie thyroïdienne auto-immune la plus courante associée à l'hyperthyroïdie. La quercétine pourrait inhiber les dommages à l'ADN en modulant le stress oxydatif dans les lymphocytes de patients atteints de la maladie de Basedow in vitro (77). La dermatite atopique est une maladie cutanée auto-immune et inflammatoire caractérisée par des lésions cutanées présentant une infiltration par des mastocytes, des éosinophiles et des macrophages. Dans un modèle murin de dermatite atopique, le traitement à la quercétine a réduit les concentrations de TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 et IFN-y dans les tissus cutanés(78), a régulé à la baisse HMGB1, RAGE , p-NF-KB et ERK1/2, et Nrf2 régulé à la hausse (79, 80).

CONCLUSION

Les maladies auto-immunes sont des affections systémiques difficiles à guérir et les patients nécessitent souvent un traitement à long terme. Le développement et la pathogenèse des maladies auto-immunes impliquent de multiples associations et facteurs en interaction. La diversité et la complexité des associations entre les composants impliqués sont susceptibles de limiter les effets des thérapies et de contribuer aux effets secondaires indésirables. La quercétine possède des activités anti-inflammatoires, anti-oxydantes, neuroprotectrices et anti-allergiques, ainsi que la capacité d'interagir avec de multiples molécules et cibles (Figure 1). De plus, les traitements impliquant des doses appréciables de quercétine ont été évidemment peu toxiques ou non toxiques. La quercétine devrait devenir une opportunité potentielle et un complément pour le traitement et la prévention des maladies auto-immunes. Cependant, il est particulièrement important car il n'existe aucune preuve à ce jour que la quercétine pourrait réduire la morbidité et la mortalité des maladies auto-immunes. Les effets directs de la quercétine sur le déséquilibre immunitaire chez les patients ne sont pas encore confirmés. D'autres études cliniques manquent encore, la plupart des mécanismes sous-jacents ont été rapportés dans des modèles animaux et doivent être démontrés pour leur application pharmacologique. Il est nécessaire de bien l'étudier en ce qui concerne les fortes doses afin de détecter d'éventuels effets secondaires indésirables. Seuls des essais contrôlés randomisés bien conçus avec des échantillons de grande taille révéleront la biosécurité et l'efficacité de ces applications actuellement expérimentales. En raison de sa faible solubilité aqueuse, de son taux métabolique élevé, de sa faible biodisponibilité et absorption orales et de sa clairance corporelle rapide, son application est limitée. Une meilleure connaissance de la pharmacodynamique, de la pharmacocinétique et de la biodisponibilité accrue de la quercétine est également nécessaire. Compte tenu des orientations et des priorités futures, nous suggérons quelques recommandations de protocole pour les études futures. Les chercheurs peuvent explorer différentes voies d'administration dans les différentes conditions médicales de différentes maladies telles que l'injection locale pour des effets anti-inflammatoires dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans les études in vitro, les co-cultures tridimensionnelles de différentes cellules responsables d'une maladie peuvent imiter le microenvironnement. Par exemple, les cellules synoviales fibroblastiques, les ostéoblastes et les ostéoclastes peuvent être utilisés dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde, et les cellules épithéliales intestinales et les fibroblastes peuvent être adoptés dans les études sur les MICI. Enfin, il est utile d'augmenter la solubilité, la biodisponibilité et la spécificité de cible de la quercétine à l'intérieur du corps humain. L'étude des composés structurellement pertinents de la quercétine présente un nouveau sujet pour d'autres expériences.

Cet article est extrait de Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org