Neuroprotection potentielle par l'alcaloïde Dendrobium Nobile Lindl dans les modèles de la maladie d'Alzheimer, partie 1

Abstrait

À l'heure actuelle, les traitements contre la maladie d'Alzheimer peuvent soulager temporairement les symptômes, mais ne peuvent pas empêcher le déclin des capacités cognitives et d'autres changements neurodégénératifs. L'alcaloïde de Dendrobium nobile Lindl est le principal composant actif de Dendrobium nobile Lindl.

Les alcaloïdes sont étroitement liés à la mémoire. Les alcaloïdes sont des composés naturels présents dans les plantes ayant de multiples fonctions, telles qu'antioxydantes et anti-inflammatoires. De plus, les alcaloïdes contribuent également à améliorer l’immunité et la mémoire du corps.

La recherche montre que les alcaloïdes peuvent favoriser la formation et la préservation des souvenirs par diverses voies. Premièrement, les alcaloïdes peuvent affecter la libération de neurotransmetteurs, augmentant ainsi l’excitabilité des neurones et favorisant la conduction nerveuse, ce qui est bénéfique pour renforcer la formation de la mémoire. Deuxièmement, les alcaloïdes peuvent augmenter l’activité métabolique des neurones du cerveau, accélérer le métabolisme des cellules cérébrales, permettre aux neurones de former plus rapidement de nouvelles connexions synaptiques et renforcer les connexions et l’échange d’informations entre les différents neurones. Cette propriété de renforcer les connexions entre neurones est essentielle dans le processus d’apprentissage humain.

Dans le même temps, les alcaloïdes aident également à soulager le stress et l’anxiété, réduisant ainsi les tensions physiques et mentales. Ces stress et anxiétés peuvent être l’un des principaux facteurs menant à la perte de mémoire. Réduire la charge physique et mentale peut aider les gens à mieux se concentrer et à améliorer l’efficacité de leur apprentissage.

Bien entendu, lorsque nous prenons des alcaloïdes, nous devons également veiller à les prendre en quantités appropriées. Bien que les alcaloïdes aient un effet significatif sur l’amélioration de la mémoire, une consommation excessive n’est pas nécessaire pour obtenir cet effet, à condition qu’ils soient pris avec modération.

Dans l’ensemble, les alcaloïdes constituent un moyen efficace d’améliorer la mémoire. En améliorant le métabolisme du corps et en soulageant le stress et l'anxiété, les alcaloïdes peuvent aider les gens à mieux se souvenir et à mieux apprendre, à augmenter l'efficacité du travail et à mener une vie plus réussie. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Il a été démontré que l'alcaloïde de Dendrobium nobile Lindl résiste au vieillissement, prolonge la durée de vie et présente des effets immunomodulateurs chez les animaux. Cette revue résume les mécanismes à l'origine des effets neuroprotecteurs rapportés dans les modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer. Les effets neuroprotecteurs de l'alcaloïde de Dendrobium nobile Lindl n'ont pas été étudiés chez les patients.

Les mécanismes par lesquels l'alcaloïde Lindl de Dendrobium nobile améliorerait le dysfonctionnement cognitif dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer pourraient être associés à la production de plaques amyloïdes extracellulaires, à la régulation de l'hyperphosphorylation de la protéine tau, à l'inhibition de la neuroinflammation et de l'apoptose neuronale, à l'activation de l'autophagie et à l'amélioration des connexions synaptiques.

Mots clés:

La maladie d'Alzheimer; plaques amyloïdes; modèles animaux; Alcaloïde Dendrobiumnobile Lindl ; régénération neuronale; enchevêtrement neurofibrillaire ; neuroinflammation; neuroprotection; pharmacocinétique ; Protéine Tau.

Introduction

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible (Wang et al., 2020 ; Li et al., 2021 ; Zeng et al., 2021) et elle devrait toucher 131,5 millions de personnes d'ici 2050 (Lane et al., 2018). ;Sengoku, 2020).

La MA est en train de devenir un problème de santé publique majeur avec un fardeau croissant pour les soignants et le système de santé (DosSantos TC et al., 2018). La principale caractéristique clinique de la MA est un déclin progressif des fonctions cognitives et de la mémoire, et la MA est considérée comme la forme de démence la plus courante chez les personnes âgées (Hebert et al., 2003 ; Povova et al., 2012). Malgré des progrès importants dans la compréhension de la MA, il existe Il existe des lacunes dans nos connaissances concernant les mécanismes moléculaires de la pathogénie de la MA.

La MA a une étiologie complexe et multifactorielle, impliquant des plaques amyloïdes (A), des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), une neurodégénérescence, une perte synaptique, un dysfonctionnement neurovasculaire et une neuroinflammation, qui interagissent les uns avec les autres pour favoriser la neurodégénérescence (Behl et Ziegler, 2017). Plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement utilisés en pratique clinique pour prévenir ou retarder le processus de la MA.

Cependant, tous les médicaments disponibles contre la MA ont une efficacité limitée et des effets secondaires indésirables (Vaz et Silvestre, 2020). Il est donc absolument nécessaire de trouver de nouvelles options médicamenteuses pour la MA. Considérant que la MA est une maladie multifactorielle, contrairement à l'activité à cible unique des médicaments utilisés pour le traitement de la MA, les composés nutraceutiques présentent l'avantage d'une approche multi-cible, qui peut marquer différents emplacements moléculaires dans le cerveau humain (Calfio et al., 2020). .

Les composés naturels constituent traditionnellement une riche source de découverte de médicaments (Ciccone et al., 2021). Les substances actives ayant des activités anti-amyloïde, anti-apoptose, anti-inflammatoires et favorisant la régénération neuronale ont été largement étudiées (Ciccone et al., 2020).

Plusieurs composés isolés de plantes, ciblant différents mécanismes pathologiques de la MA, ont montré des effets bénéfiques sur la MA lors d'essais précliniques et cliniques (Andrade et al., 2019). Le Dendrobium est le deuxième plus grand genre d'orchidées. Environ 70 espèces de Dendrobium se trouvent en Chine. L'herbe de dendrobium est une plante médicinale traditionnelle chinoise bien connue qui possède des propriétés immunomodulatrices, antitumorales, antidiabétiques et antioxydantes (Teixeira et Ng, 2017).

En Chine, le Dendrobiumnobile Lindl est utilisé comme ingrédient dans des boissons nutraceutiques et des produits alimentaires depuis des milliers d'années (Sha et Luo, 1980). L'alcaloïde de Dendrobium nobile Lindl (DNLA) est le principal composant actif de Dendrobium nobile Lindl.

Plusieurs rapports ont démontré les effets neuroprotecteurs du DNLA contre les déficits de mémoire (Li et al., 2011), la perte neuronale et synaptique (Li et al., 2016), l'inhibition de l'hyperphosphorylation de la protéine tau (Liu et al., 2020a) et l'apoptose (Chenet al. , 2008) dans l'hippocampe et le cortex.

Dendrobium nobile Lindl est traditionnellement utilisé dans des préparations de médecine traditionnelle chinoise comme remède universel. Il vaut donc la peine d'en tenir compte dans la recherche de nouveaux ingrédients naturels pour le traitement des maladies liées au vieillissement.

Des études précliniques approfondies ont démontré que le DNLA joue un rôle dans le retardement du développement de la MA. Cette revue se concentre sur les mécanismes sous-jacents à la neuroprotection médiée par le DNLA dans la MA. Nous discutons des effets du DNLA dans les modèles animaux AD et mettons en évidence des cibles thérapeutiques potentielles à étudier dans de futures études.

Stratégie de recherche

Cette revue s'est concentrée sur les effets du DNLA dans divers modèles de la maladie d'Alzheimer in vivo et in vitro. Nous avons également résumé les principaux mécanismes potentiels sous-jacents à la neuroprotection médiée par le DNLA qui améliorent les changements pathologiques dans les modèles de maladie d'Alzheimer.

Des études ont été extraites des bases de données PubMed et Google Scholar à l'aide des termes de recherche suivants : maladie d'Alzheimer, plaques amyloïdes, alcaloïde de Lindl de Dendrobium nobile, protéine tau, neuroinflammation, enchevêtrement neurofibrillaire, neuroprotection et diverses combinaisons possibles de ces termes. Durée de récupération : de la création à janvier 2021.

Caractérisation structurale de l'alcaloïde DendrobiumNobile Lindl

Dendrobium, le deuxième plus grand genre d'orchidées, est largement distribué en Asie du Sud-Est, en Europe et en Australie. Le Dendrobium est une plante épiphyte sympodiale qui est utilisée depuis mille ans comme plante herbacée de premier ordre et comme médecine populaire prisée en Inde et en Chine (Cakova et al. , 2017).

Environ 70 espèces de Dendrobium se trouvent en Chine, mais seules deux monographies se trouvent dans la Pharmacopée chinoise (édition 2010) (Lam et al., 2015). "Shihu" est un nom commun pour les espèces de Dendrobium.

Dans la médecine traditionnelle chinoise, le Dendrobium nobile Lindl a été utilisé comme plante médicinale pour traiter divers troubles, tels que nourrir l'estomac, améliorer la production de fluides corporels ou reconstituer l'essence vitale.

Une approche de pharmacologie systémique a montré que les ingrédients actifs de Dendrobium nobile Lindl, notamment les alcaloïdes, les glycosides phénanthrène et les benzils, ont plusieurs effets pharmacologiques, notamment des actions toniques, astringentes, analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (Xu et al., 2013).

Composition chimique de l'alcaloïde de Lindl de dendrobium nobile

Les constituants chimiques de Dendrobium nobile Lindl comprennent des alcaloïdes, des polysaccharides, du phénanthrène, du dibenzyle et autres. Le DNLA est l'ingrédient actif extrait de la tige de Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

La teneur totale en alcaloïdes dans les tiges séchées de Dendrobium nobileLindl est d'environ {{0}},3 à 0,5 %. Pour extraire le DNLA, les tiges séchées de Dendrobium nobile Lindl sont bouillies dans de l'éthanol, puis dissoutes avec de l'acide chlorhydrique, traitées avec de l'éther de pétrole puis un mélange de chloroforme, et enfin séparées sur une résine échangeuse de cations.

Les alcaloïdes sont obtenus par lyophilisation sous vide et analysés par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (Nie et al., 2020). Les structures chimiques, les noms, les formules et les pourcentages du total présent dans la plante ou de tous les alcaloïdes sont fournis dans le tableau 1.

Pharmacocinétique et distribution tissulaire

Dans une étude précédente, une spectrométrie de masse par chromatographie liquide à très haute performance a été appliquée pour mesurer la Dendrobine dans le plasma de rats ou de souris, et pour explorer la pharmacocinétique et la distribution tissulaire de l'alcaloïde Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

Les animaux ont reçu de la Dendrobine par administration intragastrique, et leur plasma a été collecté et analysé 1 heure plus tard. La dendrobine a été détectée dans le plasma du rat et la concentration plasmatique a culminé 11,71 minutes après le gavage.

En conséquence, Cmax et t1/2 étaient respectivement de 212,17 µg/L et 351,95 minutes. La pharmacocinétique fournit une référence pour déterminer la dose et l'intervalle d'administration du DNLA et facilite l'étude des concentrations de médicament sûres et efficaces dans des modèles animaux.

La faible biodisponibilité des médicaments et la difficulté de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) restent les obstacles majeurs au développement de nouvelles thérapies contre les maladies neurodégénératives. La dendrobine est largement distribuée chez les souris C57 (Luet al., 2018b).

La distribution de la dendrobine dans le cerveau indique que la dendrobine peut pénétrer dans la BHE et que le DNLA a la capacité de composé neuroprotecteur. Les métabolites dans les voies métaboliques des médicaments sont largement différents selon les espèces.

Par conséquent, des modèles animaux appropriés sont nécessaires pour imiter le plus fidèlement possible le métabolisme des humains et des médicaments et pour fournir des données expérimentales fiables pour les études précliniques sur l'efficacité et la toxicologie.

Une étude précédente a rapporté que les métabolites de la dendrobine dans les microsomes hépatiques humains sont similaires à ceux présents dans les microsomes hépatiques de souris et de chien (Lu et al., 2018a). Ainsi, les souris et les chiens sont des modèles idéaux pour les études précliniques visant à étudier les effets du DNLA.

Mécanismes proposés de neuroprotection à médiation alcaloïde Lindl par Dendrobium Nobile dans la maladie d'Alzheimer

La neuroprotection implique la préservation de la structure ou de la fonction neuronale. Il est nécessaire d'identifier des agents neuroprotecteurs prometteurs pour prévenir la perte neuronale et ainsi prévenir ou ralentir la progression de la MA. La MA est caractérisée par l’accumulation de deux agrégats protéiques aberrants dans le cerveau, les plaques A et les NFT.

Les mécanismes courants de la maladie comprennent des niveaux accrus d'agrégation de protéines, d'hyperphosphorylation, de processus inflammatoires (Ransohoff, 2016) ou d'apoptose et d'autophagie (Selkoe, 2001 ; Wang et al., 2010 ; Yang et al., 2014).

De plus en plus de preuves indiquent que le DNLA peut être bénéfique pour la MA. Différents modèles et leurs réponses ont permis de mieux comprendre les mécanismes des effets neuroprotecteurs du DNLA. Les mécanismes médiés par le DNLA sont présentés dans le tableau 2.

Alcaloïde de Lindl de Dendrobium nobile dans la neurotoxicité amyloïde

Une plaque est la caractéristique majeure chez les patients atteints de MA, et la cascade peptidique A est la pathogenèse la plus influente de la MA (Serrano-Pozo et al., 2011). La formation des plaques A est affectée par le métabolisme de la protéine précurseur amyloïde (APP). En bref, les -, - et -sécrétases sont essentielles à l'endoprotéolyse de l'APP. La désintégrine et la métalloprotéase17 (ADAM17) et ADAM10 sont des sécrétases importantes impliquées dans la voie APP non amyloïdogène.

Dans la voie amyloïdogène, l'enzyme de clivage de l'activité -sécrétase (BACE1) catalyse au niveau du site de l'APP pour produire un fragment C-terminal de l'APP, qui est ensuite soumis à un traitement intra-membranaire séquentiel par la -sécrétase au niveau du résidu 40 ou 42, conduisant à la libération de différents peptides de longueur A A 40 et A 42 (Jho et al., 2010 ; Koelsch, 2017).

Il a été démontré que la mesure du rapport A 42/A 40 dans le liquide céphalo-rachidien améliore le diagnostic de la MA dans la pratique clinique, ce qui pourrait accroître la confiance dans les diagnostics de la MA dans les centres de mémoire (Lehmann et al., 2018, 2020). Parce que l'APP augmente l'activité de BACE1 envers le substrat APP, BACE1 a été impliqué en tant que sécrétase de l'APP. Plusieurs médicaments inhibiteurs de BACE1 ont été développés pour contrecarrer la production d'A et la progression de la MA.

Les effets du DNLA sur la lutte contre le dépôt de A et la neurotoxicité induite par A ont été bien étudiés. La première étude visant à étudier ses effets a examiné le DNLA chez des rats soumis à un liposaccharide (LPS) (Chen et al., 2008). Le DNLA (40 mg/kg) administré pendant 14 jours a atténué de manière significative les déficits cognitifs chez les rats traités au LPS et a diminué l'A 1–42 dans l'hippocampe.

Ces résultats ont été confirmés dans un modèle AD différent. Une dose de 25 à 35 (10 µg) a été injectée dans les ventricules bilatéraux de souris mâles, suivie d'une administration orale de DNLA (40 mg/kg) pendant 19 jours. Les résultats ont montré que le DNLA a amélioré l'apprentissage spatial et les troubles de la mémoire induits par A 25–35- chez la souris, a empêché la perte neuronale dans l'hippocampe et le cortex et a augmenté le nombre de corps Nissl et de synapses dans les neurones (Nie et al., 2016). Dans un modèle ratAD, le DNLA a diminué l'expression des protéines APP et BACE1 et la génération de A 1–42 dans l'hippocampe (Zhang et al., 2016).

Une autre étude a rapporté que le DNLA améliorait l'apprentissage spatial et la fonction de mémoire des souris APP/PS1 et augmentait le nombre de neurones et de corps Nissl (Jiang et al., 2016). Le modèle SAMP8 (senescence-accelerated mouse-prone 8) est un modèle idéal pour étude de la MA caractérisée par des troubles d’apprentissage et de mémoire liés à l’âge (Liu et al., 2020b). Dans une étude récente, le DNLA a diminué les expressions de A 1–42, APP, PS1 et BACE1, et a augmenté la clairance de l'enzyme dégradant l'insuline et de la néprilysine pour A (Lv et al., 2020).

Dans des études in vitro, un effet similaire du DNLA a été observé dans les neurones primaires de l'hippocampe, dans lesquels le DNLA (350 ng/mL) réduisait les expressions protéiques d'APP, ADAM10, BACE1 et A 1-42, et augmentait l'expression protéique d'ADAM17 (Huang et al., 2019). Ensemble, ces résultats publiés indiquent que le DNLA protège les neurones de l'hippocampe contre la neurotoxicité induite par le LPS et l'A, à la fois in vivo et in vitro. Ces actions pourraient être étroitement associées à l’inhibition du dépôt de A.

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