Nouveau rôle potentiel du COVID-19 dans la maladie d'Alzheimer et stratégies d'atténuation préventives
Mar 25, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Sean X. Naughtona, Urdhva Ravala et Giulio M. Pasinettia,b,∗
Résumé
Il existe un certain nombre d'implications potentielles pour le domaine deAla maladie d'lzheimer(AD) résultant de la propagation mondiale deSRAS-CoV-2. La neuroinflammation est connue pour être une caractéristique importante de la neurodégénérescence et joue un rôle majeur dans la pathologie de la MA. Réponse immunitaire et inflammation excessive chezCOVID-19peut également accélérer la progression de la neurodégénérescence inflammatoire du cerveau, et les personnes âgées sont plus susceptibles d'avoir des conséquences graves après une infection par le SRAS-CoV-2. Les personnes atteintes de diabète de type 2 (T2D) courent un risque accru de MA ainsi que des résultats graves aprèsSRAS-CoV-2infection. Facteurs génétiques et socioéconomiques influençant les taux de DT2, de MA et deCOVID-19la gravité peut créer un profil de risque exceptionnellement élevé pour certains groupes démographiques tels que les Afro-Américains et les Hispano-Américains. La réponse à l'interféron de type I joue un rôle important à la fois dans la réponse de l'hôte à l'infection virale, ainsi que dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et peut-être une cible thérapeutique sensible dans la maladie d'Alzheimer et la maladie d'Alzheimer.COVID-19.
Mots clés : maladie d'Alzheimer, amyloïde, COVID-19, SRAS-CoV-2
Cistanche a également une fonction anti-Alzheimer.
Le coronavirus nouveauSRAS-CoV-2est apparu en Chine fin 2019 et son origine a été retracée sur un marché à Wuhan, en Chine [1]. Le virus responsable deCOVID-19s'est ensuite propagée dans le monde entier et a été déclarée pandémie mondiale par l'Organisation mondiale de la santé le 11 mars 2020 [2]. Au 3 mai 2020, il y avait un total de 3 349 786COVID-19cas et 238 628 décès dans le monde [3]. Comme notre connaissance de laCOVID-19a progressé, l'âge avancé est devenu l'un des principaux facteurs de risque associés aux issues graves après l'infection, les personnes de plus de 59 ans étant 5 fois plus susceptibles de mourir du COVID-19 que les personnes plus jeunes [4]. La prédominance de facteurs de risque supplémentaires tels que les maladies cardiovasculaires et les troubles métaboliques indique que l'âge biologique (par opposition à l'âge chronologique) peut être le facteur de risque le plus important d'issues graves ou fatales [5].Diabèteest considéré comme un facteur de comorbidité majeur pour les décès liés au COVID-19 [6]. Le diabète de type 2 (T2D), la forme la plus courante de diabète, a également été associé à une prédisposition accrue à la maladie d'Alzheimer (MA) par des étiologies génétiques partagées [7]. Les facteurs génétiques et socioéconomiques ont aggravé le risque de MA, de DT2 et deCOVID-19dans certaines populations. Les Afro-Américains et les Hispaniques avaient une incidence 1,5 à 2 fois plus élevée de DT2 et de MA par rapport aux Blancs non hispaniques [8,9]. Ces disparités raciales et ethniques sont encore exacerbées dans COVID-19. Par exemple, dans le Wisconsin et en Louisiane, les Afro-Américains représentent 70 % des décès dus au COVID-19 alors qu'ils ne représentent que 26 % et 32 % de ces populations, respectivement [10]. À New York, les Afro-Américains représentent 24,3 % de la population, mais 35,4 % des hospitalisations liées au COVID-19 et 30 % des décès liés au COVID-19. De même, les Hispaniques représentent 29,1 % de la population, mais 31,3 % des hospitalisations liées au COVID-19 et 30,4 % des décès liés au COVID-19 [11]. Étant donné les parallèles entre les taux plus élevés de DT2, de MA et de COVID-19 ainsi que le fait que le diabète a été identifié comme un facteur de comorbidité majeur pour le COVID 19, ces données démographiques présentent un risque accru de résultats graves liés au COVID-19 .
Les conséquences graves après une infection par le SARS-CoV-2 sont souvent associées à une « tempête de cytokines » d'inflammation prononcée [12]. L'une des raisons pour lesquelles les personnes âgées courent un risque plus élevé après une infection peut être due à une base d'inflammation existante plus élevée. L'inflammation augmente régulièrement avec l'âge dans un processus appelé "inflammaging" [13]. La "tempête de cytokines" associée au COVID-19 a été associée à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha, l'interleukine-1 (IL-1) et l'IL{{9 }} qui ont tous été identifiés comme étant augmentés chez les personnes âgées [13, 14]. Ainsi, rendant les personnes âgées particulièrement vulnérables aux conséquences graves résultant du COVID-19. Le facteur de régulation de l'interféron 5 (IRF5) joue un rôle clé dans la facilitation de la réponse immunitaire exagérée (tempête de cytokines) après une infection par le virus Influenza Avirus et est régulé par le facteur en amont sensible au glucose O-GlcNAc transférase [15]. Le potentiel d'élévations de la glycémie pour augmenter l'inflammation par l'activité de l'IRF5, ainsi que la pathologie qui se chevauche du DT2 et de la MA, peuvent créer une "tempête parfaite" de réponse immunitaire excessive après une infection par le SRAS-CoV -2 chez les patients atteints de MA (Fig. 1). L'activité IRF5 accrue résultant de la comorbidité du DT2 peut également entrer en synergie avec la réponse de l'interféron de type I (IFN) stimulée par l'amyloïde (décrite ci-dessous).
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Les IFN sont un groupe de cytokines qui jouent un rôle important dans la médiation de la réponse de l'hôte à l'infection virale [16]. Roy et ses collègues ont récemment démontré le rôle de l'IFN dans la médiation de la pathologie AD. Il a été démontré que les tissus d'hippocam pal de plusieurs modèles de souris transgéniques différents de la maladie d'Alzheimer avaient une expression accrue de gènes connus pour être induits par l'IFN. invivo. Le sous-ensemble de microglie connu sous le nom de "phénotype neurodégénératif microglial" associé à des plaques amyloïdes contenant des acides nucléiques et a affiché une expression accrue des gènes liés à la voie de l'IFN. L'IFN s'est avéré activer directement la microglie et stimuler une réponse pro-inflammatoire. De plus, l'IFN s'est avéré stimuler l'activation en cascade du complément et favoriser l'élimination des synapses. Enfin, les gènes stimulés par l'interféron ont également été régulés positivement dans le cerveau des patients atteints de MA et corrélés avec l'augmentation des scores de Braak [17]. Les découvertes de Roy et al. sont particulièrement intéressants parce que les fibrilles amyloïdes qui se sont révélées induire une réponse interféron contenaient des acides nucléiques (ADN et ARN). Auparavant, Eimer et ses collègues ont montré que des souris 5XFAD infectées par le virus de l'herpès simplex 1 (un virus à ADN double brin) présentaient une fibrillation amyloïde accélérée. De plus, l'amyloïde s'est avérée piéger les particules virales dans un processus qui a été suggéré comme faisant partie du système immunitaire inné du SNC [18]. Readhead et ses collègues ont trouvé des niveaux accrus d'herpèsvirus humain 6 et d'herpèsvirus humain 7 dans plusieurs régions dans les postmortembraines de patients atteints de MA [19]. Ainsi, il semblerait que l'amyloïde agisse comme une partie de la réponse de l'hôte à l'infection. En théorie, les fibrilles amyloïdes piègent les pathogènes microbiens et induisent ensuite une activation microgliale et une réponse IFN (Fig. 1). Il n'est pas clair actuellement si la pathologie de la maladie d'Alzheimer est principalement due à une infection microbienne ou si cette réponse immunitaire a mal tourné. Ces idées jettent un éclairage intéressant sur ce à quoi nous pourrions nous attendre en termes de dommages neurologiques chez les survivants du COVID-19. L'entrée du SRAS-CoV-2dans le cerveau a déjà été documentée ; il est intéressant de considérer cela à la lumière du fait que 43,2 % des patients COVID-19 sont asymptomatiques [20,21]. Il est possible qu'il existe une population existante qui soit devenue inconsciemment prédisposée à la neurodégénérescence par une entrée virale silencieuse dans le cerveau. De plus, les personnes pré-symptomatiques atteintes de MA non diagnostiquée peuvent voir une accélération des symptômes due à une poussée d'inflammation systémique résultant d'une infection. Les implications durables du SRAS-CoV-2 et ses effets sur le cerveau ne sont pas encore connus, mais son potentiel en tant que facteur d'amorçage de la neurodégénérescence peut être d'une grande importance pour le domaine de la recherche AD.
Fig. 1. Interactions potentielles entre le SARS-CoV-2 et la maladie d'Alzheimer
Bien que le potentiel de la réponse IFN dans la MA et le COVID19 pour synergiser et exacerber la pathologie n'ait pas encore été exploré, la réponse IFN peut également jouer un rôle dans les effets immédiats du COVID-19 sur le cerveau Les complications neurologiques aiguës résultant du SRAS-CoV{{3 }} incluent la méningite et l'encéphalopathie nécrosante aiguë, ainsi que les troubles gustatifs et olfactifs [20, 22, 23]. L'IFN a déjà été associé à l'encéphalite virale ainsi qu'à l'encéphalopathie héréditaire du syndrome d'Aicardi-Goutières [24, 25].
La suppression de la réponse IFN dans la MA et le COVID-19 (ou la comorbidité des deux) peut être une stratégie avantageuse pour contrôler la réponse immunitaire excessive. De plus, il est intéressant de spéculer sur la manière dont les thérapeutiques de la MA pourraient interagir avec l'infection par le SARS-CoV-2. Actuellement, les traitements approuvés, le donépézil, la rivastigmine et la galantamine agissent tous en augmentant les niveaux d'acétylcholine en inhibant son enzyme de dégradation, l'acétylcholinestérase [26]. L'infection par le SRAS-CoV-2 et les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE) pourraient potentiellement être réutilisés comme traitement d'appoint. Fait intéressant, il a été démontré que la galantamine, un inhibiteur de l'AChE, diminue les cytokines sériques et les chimiokines telles que le TNF-, l'IL-10 et le MCP-1 dans un modèle d'arthrite chez le rat [27]. La stimulation du nerf vague par 7 récepteurs nicotiniques peut avoir des effets anti-inflammatoires [28], ce qui conduit même certains à spéculer que l'administration de nicotine peut être efficace pour prévenir une inflammation excessive chez les patients COVID-19 [29]. Si la stimulation de l'anti cholinergique -la voie inflammatoire devait être une stratégie bénéfique, l'abondance de composés nicotiniques existants qui ont été précédemment développés pour traiter la MA et d'autres troubles neurologiques/psychiatriques pourrait fournir un certain nombre d'options de traitement supplémentaires [30].
Il est également important de reconnaître les effets indirects que la pandémie de COVID-19 aura probablement sur les patients atteints de MA. Étant donné que les personnes âgées présentent un risque de mortalité plus élevé après une infection par le SRAS-CoV-2, il est nécessaire d'isoler ces personnes et de limiter leurs contacts avec d'autres personnes pendant cette pandémie. Cependant, le temps passé avec les soignants et la famille, ainsi que les interactions sociales et les activités quotidiennes sont généralement considérés comme aidant à prévenir le déclin cognitif chez les personnes âgées. Ainsi, l'isolement, bien que nécessaire, peut malheureusement entraîner un risque accru de déclin cognitif chez les personnes âgées. Bien que la somme des effets totaux de la pandémie de COVID19 ne soit pas encore connue, elle affectera sans aucun doute de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer, soit directement, soit indirectement. Seule une analyse rétrospective à grande échelle, en plus de la recherche préclinique, révélera toute la gamme des implications pour le vieillissement et la neurodégénérescence.
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