Prévention de la sclérose latérale amyotrophique : aperçu des maladies neurodégénératives pré-symptomatiques

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension de la phase pré-symptomatique de la sclérose latérale amyotrophique. Bien que beaucoup de choses soient encore inconnues, les avancées dans d'autres maladies neurodégénératives offrent des informations précieuses. En effet, il est de plus en plus clair que les syndromes cliniques bien connus de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de l'amyotrophie spinale et de la démence frontotemporale sont également chacun précédés d'une période pré-symptomatique ou prodromique de durée variable, au cours de laquelle la maladie sous-jacente processus de la maladie se déroule, avec des changements compensatoires associés et la perte de la redondance inhérente du système. Les principales informations sur ces maladies mettent en évidence les opportunités de découverte dans la sclérose latérale amyotrophique. Le développement de biomarqueurs reflétant l'amyloïde et la tau a conduit à un changement dans la définition de la maladie d'Alzheimer basée sur l'histopathologie sous-jacente déduite. La maladie de Parkinson est unique parmi les maladies neurodégénératives par le nombre et la diversité des biomarqueurs non génétiques de la maladie pré-symptomatique, notamment le trouble du comportement en sommeil paradoxal. La maladie de Huntington bénéficie d'une capacité à prédire le moment probable de la maladie cliniquement manifeste en fonction de l'âge et de la longueur des répétitions CAG, ainsi que des marqueurs fiables de neuro-imagerie de l'atrophie. Les essais cliniques sur l'amyotrophie spinale ont mis en évidence la valeur transformationnelle d'une intervention thérapeutique précoce, et les études sur la démence frontotemporale illustrent le rôle différentiel des biomarqueurs basés sur le génotype. Des progrès similaires dans la sclérose latérale amyotrophique transformeraient notre compréhension des événements clés de la pathogenèse, accélérant ainsi considérablement les progrès vers la prévention de la maladie. Décrypter la biologie de la sclérose latérale amyotrophique pré-symptomatique repose sur un cadre conceptuel clair pour définir les premiers stades de la maladie. La sclérose latérale amyotrophique cliniquement manifeste peut apparaître brusquement, en particulier chez les personnes porteuses de mutations génétiques associées à une sclérose latérale amyotrophique rapidement progressive. Cependant, la maladie peut également évoluer plus progressivement, révélant une période prodromique de déficience motrice légère précédant la phénoconversion vers la maladie cliniquement manifeste. De même, les troubles cognitifs et comportementaux, lorsqu'ils sont présents, peuvent apparaître progressivement, évoluant à travers une période prodromique de troubles cognitifs légers ou de troubles comportementaux légers avant la progression vers la sclérose latérale amyotrophique. Les biomarqueurs sont d'une importance cruciale pour l'étude de la sclérose latérale amyotrophique pré-symptomatique et essentiels aux efforts d'intervention thérapeutique avant l'émergence d'une maladie cliniquement manifeste. L'utilisation de biomarqueurs non génétiques présente cependant des défis liés au conseil, au consentement éclairé, à la communication des résultats et aux protections limitées offertes par la législation existante. Les expériences des tests et des conseils génétiques pré-symptomatiques, ainsi que les protections juridiques contre la discrimination fondée sur les données génétiques, peuvent servir de guide. En nous appuyant sur ce que nous avons appris - plus largement d'autres maladies neurodégénératives pré-symptomatiques et plus particulièrement des porteurs de mutations génétiques de la sclérose latérale amyotrophique - nous présentons une feuille de route pour une intervention précoce, et peut-être même la prévention de la maladie, pour toutes les formes de sclérose latérale amyotrophique.

Mots clés: neurodégénérescence; la sclérose latérale amyotrophique (SLA); pré-symptomatique; la prévention des maladies

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Introduction

Les preuves émergentes de l'étude d'une foule de maladies neurodégénératives ont clairement montré que les syndromes cliniques bien connus de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, de la démence frontotemporale (DFT) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont précédés de périodes de durée variable pendant laquelle le processus morbide sous-jacent est actif malgré l'absence de symptômes prodromiques, même légers. La même chose peut également être vraie pour tous les types d'amyotrophie spinale (SMA) sauf le plus grave. L'impact de cette compréhension a été profond, révélant une disjonction entre la présence de la maladie aux niveaux moléculaire, cellulaire et du réseau par rapport à ses manifestations cliniques, ces dernières étant influencées par une variété de processus adaptatifs permettant une tolérance fonctionnelle malgré la pathologie sous-jacente. L'augmentation des possibilités et de la capacité d'étudier les phases pré-symptomatiques de ces maladies (Fig. 1) a accru l'intérêt pour la possibilité qu'une intervention thérapeutique précoce - ou même une prévention - puisse offrir le meilleur espoir aux millions de personnes prédisposées à ces maladies neurodégénératives dévastatrices.

Ce contexte a servi d'impulsion au premier atelier international sur la SLA pré-symptomatique (27 janvier 2020, à Miami, Floride ; matériel supplémentaire) et sur lequel cet article est basé. Tout d'abord, nous passons en revue l'état du domaine ainsi que les expériences et les leçons partagées par les participants qui étudient les phases pré-symptomatiques de diverses maladies neurodégénératives et leur pertinence pour l'étude de la SLA pré-symptomatique. Nous résumons ensuite nos recommandations pour l'étude des manifestations motrices, cognitives et comportementales de la SLA précoce ; l'importance cruciale des biomarqueurs dans cette entreprise ; les défis du conseil en génétique et en biomarqueurs ; les implications éthiques, juridiques et sociales pertinentes ; et considérations pour la conception d'essais cliniques d'intervention précoce ou de prévention des maladies.

Maladies neurodégénératives pré-symptomatiques

La maladie d'Alzheimer

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La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus courante chez l'adulte, les symptômes apparaissant généralement lorsque les individus ont environ soixante-dix ans. Le syndrome clinique de la maladie d'Alzheimer est précédé d'un stade prodromique, englobé sous la rubrique des troubles cognitifs légers (MCI), une étiquette syndromique qui n'implique pas nécessairement la maladie d'Alzheimer comme étiologie sous-jacente. À son tour, le MCI peut être précédé d'une phase de la maladie parfois appelée pré-MCI1 ou maladie d'Alzheimer préclinique. On s'intéresse également de plus en plus au déclin cognitif subjectif en tant qu'état de risque précédant le MCI.2–5 La plupart des maladies d'Alzheimer sont sporadiques; les mutations génétiques autosomiques dominantes, dans la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), la préséniline-1 (PSEN1) ou la préséniline-2 (PSEN2), représentent 55 % des cas. Ces mutations provoquent généralement une maladie à apparition précoce (dans la quarantaine et la cinquantaine) et la pénétrance est de 100 %. La susceptibilité à la maladie d'Alzheimer sporadique d'apparition tardive est médiée, au moins en partie, par l'apolipoprotéine-E (APOE) avec trois formes alléliques : APOE2 (protectrice), APOE3 (neutre) et APOE4 (risque accru de maladie d'Alzheimer). De nombreux autres allèles de susceptibilité confèrent un risque faible mais accru de développer la maladie d'Alzheimer.6 Dans le passé, la « maladie d'Alzheimer probable » ou la « démence de la maladie d'Alzheimer » était diagnostiquée sur la base du syndrome clinique typique de déficiences progressives dans deux ou plusieurs domaines cognitifs spécifiques, y compris la mémoire, l'exécutif, le langage et les fonctions visuospatiales, entraînant une altération des fonctions quotidiennes,7 avec la neuro-imagerie et les biomarqueurs du LCR lorsqu'ils sont disponibles. Le MCI, à son tour, est diagnostiqué sur la base d'une déficience cognitive objective dans au moins un aspect de la cognition, ainsi que d'un rapport de déclin par le patient, l'informateur ou le clinicien, en l'absence de déficience fonctionnelle significative.8 Un travail important a été fait pour caractériser les caractéristiques précoces de la maladie d'Alzheimer légère, y compris MCI (et même pré-MCI). Le taux de progression de l'état cognitif sain au MCI varie entre 3 % et 6 % par an,9 et le taux de progression du MCI à la démence varie de 5 % à 20 % par an, la plupart des études suggérant une fourchette de 10 à 15 %.10 Les taux de conversion dépendent fortement de l'âge; en présence de la maladie d'Alzheimer, les biomarqueurs, les taux de progression de 3- et 5- ans peuvent atteindre respectivement 35 % et 85 %11. ceux présentant des signes post-mortem de plaques neuritiques et d'enchevêtrements neurofibrillaires. Plus récemment, cependant, il y a eu un changement dans la conceptualisation de la maladie d'Alzheimer dans un cadre ATN [amyloïde (A), tau (T) et neurodégénérescence (N)], qui définit la maladie en fonction de A et T, et caractérise la progression en fonction de N.12,13 Cette avancée a été facilitée par le développement de biomarqueurs reflétant la biologie sous-jacente de la maladie d'Alzheimer, initialement des mesures CSF de A et T, mais plus récemment des ligands PET qui permettent l'imagerie in vivo de A et T. N est déterminé via Mesures IRM de l'atrophie cérébrale ou de l'hypométabolisme sur la TEP au fluorodésoxyglucose, et potentiellement par élévation du LCR ou de la chaîne légère des neurofilaments sanguins (NFL).14 Le NfL parmi les porteurs de mutations diverge des porteurs de non-mutations 16 ans avant l'EYO.15 Au-dessus de cette classification biologique sous-jacente se superpose la mise en scène par des caractéristiques cliniques qui, bien que corrélées avec l'état ATN, sont indépendantes du cadre biologique.16 Le cadre ATN a donc conduit à un changement de paradigme vers la conceptualisation de la maladie d'Alzheimer comme une entité biologique plutôt que clinico-pathologique12. Avec la disponibilité de biomarqueurs pour A, T et N, ces essais cliniques deviennent de plus en plus sophistiqués, utilisant des critères de biomarqueurs pour l'entrée ainsi que des mesures de résultats. En fait, l'approbation accélérée par la FDA de l'aducanumab, un anticorps monoclonal qui se lie aux formes agrégées d'amyloïde-b, était basée sur une diminution de l'amyloïde, un biomarqueur de la pathologie de la maladie d'Alzheimer, en supposant qu'il serait «raisonnablement susceptible de prédire» un bénéfice clinique. Cette approbation a suscité une importante controverse puisque le bénéfice clinique n'a pas encore été démontré.18–20 Alors que l'étiquette initiale de la FDA incluait une large indication pour la maladie d'Alzheimer, elle s'est depuis restreinte pour inclure les patients atteints de MCI ou de démence légère due à la maladie d'Alzheimer, reflétant la population de l'essai clinique. La reconnaissance des présentations cliniques antérieures de la maladie d'Alzheimer (par exemple MCI ou déclin cognitif subjectif) a reculé le seuil de détection clinique pour permettre une intervention plus précoce dans les essais cliniques. En supposant qu'un ciblage thérapeutique précoce du processus pathologique sous-jacent a plus de chances de réussir, la détection précoce des caractéristiques cliniques est devenue primordiale. Plusieurs essais sont actuellement en cours avec des participants amyloïdes positifs mais sans troubles cognitifs, et ces essais modificateurs de la maladie éclaireront la prévention potentielle de la maladie d'Alzheimer symptomatique.21–23

la maladie de Parkinson

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La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, affectant 1 à 2 % de la population de plus de 65 ans.24 La plupart des maladies de Parkinson sont sporadiques, mais des antécédents familiaux sont présents chez 15 % des patients. Une cause génétique identifiable est trouvée dans 7 % des cas,25 avec des mutations dans LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA et PINK1 le plus souvent impliquées.26 Il existe un nombre et une diversité frappants de marqueurs cliniques et de biomarqueurs de la maladie de Parkinson précoce, ce qui rend unique parmi les maladies neurodégénératives. La perte olfactive, l'un des premiers marqueurs documentés pour prédire la maladie de Parkinson, est associée à un risque relatif 5- fois plus élevé de maladie de Parkinson/démence à corps de Lewy.27 La perte olfactive peut commencer dès 20 ans avant la maladie de Parkinson clinique. 28 La constipation, bien qu'associée à un risque relatif plus faible (< 2,5), a peut-être une latence encore plus longue,28–30 suggérant qu'elle pourrait être un facteur de risque de la maladie de Parkinson et un marqueur prodromique. D'autres variables autonomes, notamment la dysfonction urinaire et érectile, sont également associées à la maladie de Parkinson, bien qu'avec un risque relatif plus faible. L'hypotension orthostatique neurogène confirmée en laboratoire présente un risque très élevé, jusqu'à 10 % des patients affectés phénoconvertissant chaque année.31 Une déficience motrice subtile est associée de manière modeste à la maladie de Parkinson lors d'un examen non expert (risque relatif=1.9) , avec une association plus forte si les experts cliniques documentent un parkinsonisme subtil (risque relatif=8).32 La perte du transporteur de la dopamine à l'imagerie est associée à un risque relatif 18- de maladie de Parkinson.33 les diagnostics basés sur les tissus (en particulier les biopsies cutanées et les tests d'ensemencement de synucléine) sont très prometteurs. Contrairement à d'autres maladies neurodégénératives, la NfL est moins susceptible de prédire la maladie de Parkinson, car les niveaux ne sont, tout au plus, que modestement augmentés. Cependant, le NfL pourrait potentiellement être utilisé dans le diagnostic différentiel de la synucléinopathie prodromique, car les maladies neurodégénératives plus rapidement progressives (par exemple, l'atrophie multisystématisée) ont des augmentations robustes du NfL. trouble du comportement du sommeil. Des études à long terme montrent que 480 % des patients atteints de troubles du comportement en sommeil paradoxal développent éventuellement une synucléinopathie neurodégénérative (c'est-à-dire la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy ou l'atrophie multisystématisée). les signes de la maladie sont évidents (maladie de Parkinson prodromique), mais insuffisants pour permettre le diagnostic de la maladie de Parkinson clinique. En plus de cet état prodromique, l'International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) reconnaît un état préclinique, dans lequel la neurodégénérescence a commencé, mais les symptômes/signes cliniques n'ont pas encore émergé.36 Les stades précliniques ne sont actuellement pas définissables, car la plupart des biomarqueurs deviennent anormal uniquement aux stades prodromiques. Comme indiqué précédemment, cependant, il existe au moins 16 marqueurs cliniques ou biomarqueurs établis de manière prospective de la maladie prodromique.29 Étant donné que la neurodégénérescence liée à la maladie de Parkinson commence généralement en dehors des zones motrices dopaminergiques (dans le bulbe/noyau olfactif, la partie inférieure du tronc cérébral et le système autonome périphérique ), la plupart des marqueurs sont non moteurs. De plus, l'état prodromique peut être très long ; la durée moyenne est de 10 ans et de nombreux patients manifestent des signes subtils 15 à 20 ans avant le diagnostic clinique de la maladie de Parkinson.36 La plupart des marqueurs cliniques prodromiques de la maladie de Parkinson identifient toutes les synucléinopathies prodromiques, y compris la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée (à noter, la démence à Les corps de Lewy et la maladie de Parkinson ne sont plus considérés comme des conditions mutuellement exclusives par les critères MDS37). Des critères de recherche pour la maladie de Parkinson prodromique ont été élaborés par le MDS29,36. Étant donné qu'aucune thérapie neuroprotectrice pour la maladie de Parkinson n'est actuellement disponible, les critères sont principalement à des fins de recherche, en particulier pour aider à identifier des candidats pour des essais de prévention de traitements neuroprotecteurs putatifs. Ces critères ont été conçus pour résoudre un problème particulier, à savoir l'existence d'un large éventail de marqueurs étonnamment variés avec des forces prédictives très différentes. Un classificateur bayésien naïf a été utilisé pour estimer la probabilité de maladie de Parkinson prodromique d'un individu. Premièrement, le risque de base de la maladie de Parkinson prodromique est identifié en fonction de l'âge. Ensuite, des tests de diagnostic pour les marqueurs de la maladie de Parkinson prodromique sont ajoutés séquentiellement ; les tests positifs augmentent la probabilité de maladie (d'une force qui dépend de leur valeur prédictive), tandis que les tests négatifs diminuent la probabilité. Si le seuil de probabilité de 80 % est atteint, une maladie de Parkinson prodromique probable est diagnostiquée. Ces critères ont maintenant été validés dans plusieurs études qui ont trouvé que la valeur prédictive positive est élevée (c'est-à-dire qu'une fois le diagnostic posé, il y a un risque élevé de maladie de Parkinson clinique). La sensibilité, cependant, dépend entièrement des marqueurs évalués ; en général, la maladie de Parkinson étant relativement rare, seuls des marqueurs très puissants (trouble du comportement en sommeil paradoxal, imagerie des transporteurs de dopamine, etc.) peuvent augmenter la probabilité de maladie de Parkinson prodromique jusqu'au seuil de 80 %.

Figure 1 Terminologies les plus couramment utilisées dans différentes maladies neurodégénératives. Différents domaines ont utilisé des termes différents pour décrire la phase prodromique de la maladie qui précède la maladie cliniquement manifeste. Pour la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la maladie de Huntington (HD) et la FTD, cette période est désignée respectivement par MCI, maladie de Parkinson prodromique, maladie de Huntington prodromique et FTD prodromique. Dans un certain langage, la DFT prodromique englobe à la fois la cognition MCI et le comportement MCI. De même, chacun de ces troubles est également caractérisé par un stade encore plus précoce de maladie asymptomatique (pré-MCI, maladie de Parkinson préclinique, maladie de Huntington pré-symptomatique et DFT préclinique, respectivement), au cours duquel les symptômes et signes cliniques sont absents, mais le biomarqueur des preuves peuvent être présentes. La terminologie pour SMA est moins bien définie.

La maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative autosomique dominante entièrement pénétrante causée par une expansion répétée des trinucléotides CAG dans le gène de la huntingtine (HTT) sur le chromosome 4.38 Manifeste La maladie de Huntington se caractérise cliniquement par la triade de manifestations motrices, cognitives et psychiatriques.39 Génétique prédictive Les tests ont permis de définir une phase prodromique, au cours de laquelle des changements moteurs, cognitifs et émotionnels subtils évoluent avant que les signes moteurs (et cognitifs) extrapyramidaux soient d'une gravité suffisante pour justifier un diagnostic clinique de la maladie de Huntington.40 –47 La maladie de Huntington prodromique, quant à elle, est précédée d'une période pré-symptomatique sans signes ni symptômes attribuables à la maladie de Huntington. Ensemble, les phases pré-symptomatique et prodromique comprennent la maladie de Huntington pré-manifeste. Le diagnostic clinique de la maladie de Huntington manifeste a traditionnellement été basé sur des signes moteurs, la sévérité du trouble du mouvement extrapyramidal étant quantifiée à l'aide de l'échelle d'évaluation HD unifiée,48 donnant un « score moteur total » (plage de 0 à 124). L'étude des porteurs pré-manifestes d'expansion CAG répétée et des personnes ayant des antécédents familiaux de la maladie de Huntington, en revanche, s'est appuyée sur une échelle de «confiance diagnostique», avec des anomalies motrices classées comme 0=normales (pas d'anomalies motrices) ; 1=anomalies motrices non spécifiques ; 2=anomalies motrices pouvant être des signes de la maladie de Huntington (confiance de 50 à 89 %) ; 3=anomalies motrices qui sont des signes probables de la maladie de Huntington (confiance de 90 à 98 %) ; et 4=anomalies motrices qui sont des signes non équivoques de la maladie de Huntington (confiance à 599 %). des individus auparavant « pré-symptomatiques » à prodromiques, et certains individus « prodromiques » à manifester la maladie.49 L'âge auquel la maladie de Huntington manifeste est susceptible d'apparaître peut être prédit à l'aide de la longueur de répétition CAG. Une variable utile pour étudier l'histoire naturelle est le score CAG Age Product (CAP), calculé comme l'âge (CAG - L), où l'âge est l'âge actuel, CAG est la longueur de répétition et L est une constante proche du seuil de CAG durée d'apparition de la maladie de Huntington. La valeur choisie pour L varie selon les chercheurs mais est généralement proche de 30. Comme il ressort de la formule, plus la longueur CAG est grande, plus le score CAP est élevé à tout âge. Le score CAP peut être considéré comme une mesure de l'exposition cumulée aux effets de la répétition CAG élargie.39,50,51 Plus le score CAP est élevé, plus l'individu est proche dans le temps de la phénoconversion pour manifester cliniquement la maladie de Huntington.52 Génétique les modificateurs contribuent également à la variance de l'âge d'apparition et du taux de progression.53 Avec une constance remarquable dans les études monocentriques-54 et multicentriques telles que PREDICT-HD55 et TRACK-HD,56 l'IRM structurelle montre que l'atrophie du striatum et d'autres régions du cerveau commence au moins 15 ans avant l'émergence de la maladie de Huntington cliniquement manifeste, à un score CAP de 200. L'atrophie progressive de ces régions est remarquablement stable, atteignant 40 à 50% au moment de l'apparition du moteur. La taille du striatum dans la période pré-manifeste peut prédire le temps d'apparition du moteur même après avoir pris en compte la longueur de la répétition CAG.57 Le LCR et les biomarqueurs sanguins se sont également avérés remarquablement efficaces pour suivre l'histoire naturelle et la réponse aux traitements dans la maladie de Huntington. Le HTT mutant (mHTT), dérivé de neurones mourants 58 et présent à des concentrations femtomolaires dans le LCR, peut être mesuré avec une sensibilité et une précision élevées.58–60 Il est élevé dans la maladie de Huntington, à la fois au stade pré-manifeste et manifeste, est associé avec le déclin clinique, et est en corrélation avec les marqueurs de dégénérescence neuronale. La quantification du mHTT dans le LCR a également fourni des preuves essentielles de l'engagement de la cible dans le premier essai d'un traitement réduisant le HTT.61 Le NfL est également augmenté dans le LCR de la maladie de Huntington,62–64 mais a une trajectoire différente ; et les niveaux de LCR semblent avoir un effet prédictif plus puissant sur l'état futur de la maladie. l'émergence d'une maladie clinique.62 Récemment, il a été démontré que des altérations de neuromodulateurs peptidiques spécifiques dans le LCR peuvent fournir les premiers marqueurs de l'implication des neurones épineux moyens striataux qui sont préférentiellement impliqués dans la maladie de Huntington précoce, facilitant ainsi davantage les études d'histoire naturelle et peut-être thérapeutiques expérimentales.66,67 Des approches à base d'oligonucléotides antisens ont été développées pour cibler l'ARNm du HTT via des approches à la fois non spécifiques d'allèles (Tominersen/Roche) et spécifiques d'allèles mutants (Wave Life Sciences). Des résultats prometteurs de phase 1/2a61 ont conduit à un essai de phase 3 (GENERATION HD1), mais celui-ci a malheureusement été interrompu en raison de l'aggravation des résultats cliniques dans les groupes traités, soulevant la question de savoir si les mauvais résultats étaient dus à l'arrêt du HTT de type sauvage ou à l'arrêt -effets ciblés. Deux autres essais d'oligonucléotides antisens par Wave ont également été interrompus, bien qu'un troisième, utilisant un squelette différent, se poursuive, tout comme plusieurs autres stratégies thérapeutiques. Malgré ces revers, on s'intéresse de plus en plus à la possibilité d'études d'intervention précoce dans la population pré-manifestée.

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Atrophie musculaire spinale

La SMA est une maladie neuromusculaire autosomique récessive caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones dans la corne antérieure de la moelle épinière et du tronc cérébral, entraînant une faiblesse musculaire et une atrophie.68 Dans la SMA classique, des délétions homozygotes ou des mutations hétérozygotes composées dans le gène SMN1 sur le chromosome 5q13 empêcher la production de la survie fonctionnelle sur toute la longueur de la protéine du motoneurone (SMN), nécessaire à la survie et au fonctionnement du motoneurone.69 produit 10 % de protéine fonctionnelle/copie70. d'apparition prénatale (type 0) au phénotype le plus léger d'apparition à l'âge adulte (type 4). La plupart des personnes atteintes de SMA de type 1, représentant environ 50 à 60 % des cas incidents, ont une période sans symptômes après la naissance,71 suivie d'une diminution brutale de la fonction motrice, qui évolue finalement vers une hypotonie générale et une quadriparésie sur plusieurs semaines.72 SMA peut être caractérisée par une période de symptômes prodromiques légers avant la maladie cliniquement définie.73,74 Cette phase « paucisymptomatique », caractérisée par une hypotonie légère, des réponses motrices infantiles émoussées, des réflexes tendineux profonds réduits à absents ou un potentiel d'action musculaire composé réduit (CMAP) peut être identifié chez certains patients par le neurologue avant que toute anomalie grave ne soit notée par les parents ou même le médecin de premier recours. Bien qu'il n'y ait pas de consensus autour d'une définition formelle de l'apparition clinique de la maladie (c. fonction motrice, etc.) sont rapportés/identifiés par les parents ou les médecins.75 Des essais chez des patients pré-symptomatiques de SMA ont exigé une absence de signes ou de symptômes cliniques définitifs chez un bébé avec une délétion homozygote de SMN1, et 2 ou 3 copies de SMN2 . Cependant, l'éligibilité dans deux de ces essais nécessitait également une CMAP ulnaire minimale. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un biomarqueur pronostique définitif isolé, le nombre de copies SMN2 peut informer l'âge anticipé d'apparition et la gravité phénotypique. Ce biomarqueur ainsi que la pénétrance et l'histoire naturelle bien caractérisées de la SMA ont permis le lancement d'études cliniques chez des nourrissons présymptomatiques présentant des délétions homozygotes de SMN1 qui ont été identifiés par un dépistage néonatal ou des antécédents familiaux positifs.76–78 De plus, les données des études nusinersen en les patients pré-symptomatiques ont démontré l'utilité potentielle du niveau de chaîne lourde des neurofilaments phosphorylés (pNfH) en tant que biomarqueur pronostique ; chez les nourrissons pré-symptomatiques de l'étude NURTURE, les taux de pNfH dans le plasma et dans le LCR étaient significativement élevés, en particulier chez ceux qui avaient deux copies de SMN2, qui devraient avoir un phénotype plus sévère.76,79 Avec les progrès récents des approches thérapeutiques pour le traitement de l'AMS, l'importance d'une intervention précoce est devenue évidente. Au sein de la population symptomatique, les prédicteurs les plus puissants de la réponse au traitement ont été l'âge au début du traitement et la durée de la maladie72,80,81. individus.76,80,82,83 Ces données peuvent éclairer d'autres maladies neurodégénératives dans lesquelles une phase pré-symptomatique ou prodromique peut être identifiée pour déclencher une intervention précoce.

Démence frontotemporale

La dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) est le terme général désignant un groupe de troubles caractérisés par l'accumulation dans le SNC d'agrégats de protéines toxiques, le plus souvent composés de protéine tau associée aux microtubules (tau abrégé) ou de protéine de liaison à l'ADN à réponse transactive de 43 kD (TDP{ {3}}, codé par TARDBP).84,85 Les aspects cliniques, pathologiques et génétiques de la FTLD, et la nomenclature associée, sont complexes. Les syndromes FTLD sporadiques (s-FTLD) comprennent la variante comportementale FTD (bvFTD), FTD plus ALS (FTD-ALS), la variante sémantique de l'aphasie progressive primaire (svPPA), la variante non fluide/agrammatique de l'APP (PPA) , le syndrome corticobasal (CBS) et le syndrome classique de paralysie supranucléaire progressive (PSP-RS), également appelé syndrome de Richardson.86 Les syndromes cliniques de bvFTD, svPPA et nfPPA sont communément désignés par le terme collectif "FTD". . De plus, des mutations dans les gènes codant pour la protéine tau associée aux microtubules (MAPT), la progranuline (GRN) ou le cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9orf72) 86,87 provoquent une forme héréditaire dominante de FTLD familial (f-FTLD) .86,87 Ces mutations (trouvées chez 420 % de tous les patients atteints de FTLD) représentent 450 % des f-FTLD,86,87 offrant une occasion unique d'étudier les stades pré-symptomatiques et prodromiques de maladie chez les porteurs de mutation non affectés. L'âge d'apparition varie considérablement dans le f-FTLD, allant de 30 à 80 ans, même au sein de la même famille, et il n'existe pas d'algorithmes fiables pour prédire l'âge d'apparition, sauf parmi les porteurs de la mutation MAPT.86,87 De tels modèles pourraient être essentiel pour guider la sélection des participants aux essais cliniques en utilisant l'apparition des symptômes comme résultat. Alors que la présence d'un phénotype manifeste de FTLD peut être définie sur la base de critères établis,88,89 définir l'apparition initiale des symptômes dans le f-FTLD est beaucoup plus difficile. C'est particulièrement le cas pour bvFTD, le phénotype le plus courant, dans lequel un changement initialement subtil de comportement, de personnalité ou de comportement est courant. Il est difficile de déterminer quels symptômes sont des manifestations d'un processus neurodégénératif (plutôt qu'une partie du spectre normal ou un trouble psychiatrique primaire). De plus, la perte de perspicacité, un aspect inhérent à la bvFTD, complique le recours à l'auto-déclaration du patient et nécessite des informations d'un informateur bien informé. De même, un changement dans le fonctionnement du langage - en particulier la difficulté à trouver ses mots - est une plainte courante chez les individus en général et augmente souvent avec l'âge ; les différences d'initiation de l'anomie due à l'évolution de l'aphasie primaire progressive à partir de l'anomie liée à l'âge peuvent être difficiles. Et bien que les troubles de la mémoire soient relativement rares dans la bvFTD sporadique précoce, ils sont plus fréquents dans la bvFTD familiale. Ces problèmes soulignent la nécessité d'un stade prodromique largement défini de l'évolution de la f-FTLD, ce qui a conduit certains à appliquer le concept de la maladie d'Alzheimer de MCI90 à f-FTLD,91,92 avec les termes MCI-cognitif et MCI-comportement utilisés par certains dans la communauté FTLD pour décrire la période d'incertitude où les manifestations cognitives et comportementales représentant un écart par rapport à la normale sont présentes, mais pas encore d'une gravité suffisante pour justifier la désignation de démence. Il est important de noter que chaque terme (MCI-cognitif et MCI-comportement) exige que les manifestations cliniques représentent un changement par rapport à un état prémorbide et à un niveau de fonctionnement antérieur. Le concept de comportement MCI (ou simplement une déficience comportementale légère, MBI93) a été construit sur la base des critères consensuels internationaux pour la bvFTD et est délibérément vaguement défini.91 Plus précisément, alors que la bvFTD possible nécessite trois comportements anormaux ou plus (désinhibition ; /inertie ; perte de sympathie/empathie ; comportement persévérant, stéréotypé ou compulsif/ritualiste ; hyperoralité et changements alimentaires), le comportement MCI ne nécessite que la présence d'un de ces comportements ou l'émergence de délires ou d'hallucinations ou d'autres comportements étranges. Par conséquent, cette définition du comportement MCI est destinée à être sensible mais pas nécessairement spécifique à l'évolution du FTLD. Sur le plan opérationnel, l'émergence du comportement MCI a été déterminée sur la base d'un changement (évaluation4 0) dans le domaine comportemental/personnalité/comportement de l'instrument de stadification de la démence clinique d'évaluation de la démence plus le comportement du module FTLD du National Alzheimer Coordinating Center (NACC) et Domaines linguistiques, qui est généralement abrégé en CDRVR plus NACC FTLD (des détails supplémentaires sont fournis dans le matériel supplémentaire). Il s'agit encore d'un domaine émergent sans consensus sur la terminologie pour décrire le FTLD prodromique. Il existe de plus en plus de preuves de l'utilité des biomarqueurs dans le FTLD, en particulier sur la base des données des cohortes GENFI94 et ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD (« ALLFTD »).86,91 Il est à noter que l'apparition symptomatique de la maladie est définie différemment dans ces deux études de cohorte : alors que GENFI considère qu'il s'agit du moment du diagnostic de FTLD manifeste (ex : diagnostic de bvFTD, PPA, ou phénotype similaire), ALLFTD considère qu'il s'agit du moment du CDRVR plus score NACC FTLD 40 et/ou le diagnostic de MCI ou d'un syndrome FTLD manifeste. Le plasma et le LCR NfL, ainsi que les isoformes de tau phosphorylé dans le plasma, sont les biomarqueurs fluides les plus prometteurs signalés à ce jour. Le NfL est élevé dans le s-FTLD et la plupart des syndromes f-FTLD95 ; surtout, les mesures longitudinales de GENFI ont montré que des niveaux croissants de NfL pouvaient identifier les porteurs de mutation MAPT, GRN et C9orf72 approchant l'apparition des symptômes.96 Une analyse transversale récente de l'ALLFTD a montré que les niveaux plasmatiques de pTau181 étaient augmentés chez les patients score=0) les porteurs de la mutation MAPT avec une pathologie tau mixte 3R/4R de type AD par rapport aux témoins. le plus prometteur pour caractériser les changements au cours de la phase pré-symptomatique du f-FTLD (score FTLD-CDR=0), avec la topographie des changements dépendant du gène muté.94,98,99,101 Enthousiasme initial pour l'utilisation de Cependant, les ligands tau de la TEP ont disparu, car aucun jusqu'à présent n'est suffisamment sensible ou spécifique pour les fibrilles tau associées au FTLD 104 ; les traceurs tau actuels de la TEP ne semblent pas différencier les protéinopathies tau des TDP- 43. De même, ces traceurs TEP ne sont pas considérés comme utiles dans le s-FTLD associé à la pathologie tau (par exemple, PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) ou dans le f-FTLD associé à des mutations MAPT (sauf dans de rares cas).105

Herbe chinoise cistanche-Anti maladie de Parkinson

Leçons pour la sclérose latérale amyotrophique

La SLA est une maladie caractérisée principalement par la dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs, ainsi que des systèmes frontotemporaux dans une mesure variable. Alors que la cause de la maladie reste largement inconnue, 10 à 20% ont une étiologie génétique claire. Une expansion répétée de l'hexanucléotide intronique C9orf72 et des mutations faux-sens dans SOD1 sont les causes génétiques les plus courantes, avec une variété d'autres gènes parfois impliqués. Les porteurs asymptomatiques de mutations dans ces gènes constituent la seule population connue pour être à haut risque de SLA, et dans laquelle une étude de la maladie pré-symptomatique peut raisonnablement être envisagée. Les biomarqueurs sont d'une importance cruciale pour l'étude de la maladie pré-symptomatique. Pour la maladie d'Alzheimer, les biomarqueurs biofluides et d'imagerie capturent la biologie sous-jacente de la pathologie amyloïde et tau. Pour la maladie de Huntington, les biomarqueurs biofluidiques et d'imagerie reflètent partiellement la biologie de la maladie (par exemple, mHTT du LCR) et reflètent partiellement la neurodégénérescence qui en résulte (par exemple, libération de neurofilaments et atrophie striatale). Dans la SLA, les biomarqueurs disponibles reflètent majoritairement la neurodégénérescence (par exemple le neurofilament, le p75ECD) ou la neuroinflammation (par exemple les chitinases), qui peuvent simplement représenter une réaction à la neurodégénérescence. La clairance nucléaire et l'agrégation cytoplasmique du TDP- 43 sont cependant la marque neuropathologique de toutes les SLA (à l'exception de 3 % des cas associés aux mutations SOD1 et FUS). Des biomarqueurs reflétant cette biologie fondamentale sont nécessaires de toute urgence. Celles-ci permettraient de s'éloigner de la conceptualisation de la SLA en tant que syndrome clinique et de permettre l'étude de la SLA en tant qu'une ou plusieurs entités biologiques, de la même manière que l'identification des marqueurs d'imagerie CSF et TEP de l'amyloïde et du tau a permis la maladie d'Alzheimer. À leur tour, ces biomarqueurs pourraient être utilisés pour inscrire des sous-groupes de patients dans différents essais cliniques où l'agent expérimental cible la biologie sous-jacente pertinente. De tels biomarqueurs faciliteraient également les essais cliniques visant à prévenir l'émergence de maladies cliniques, à l'instar de la manière dont les biomarqueurs amyloïdes et tau sont utilisés dans le domaine de la maladie d'Alzheimer. L'étude de la maladie pré-symptomatique pour tout trouble neurodégénératif bénéficie énormément de la connaissance de la pénétrance ainsi que de la capacité de prédire le moment auquel la maladie cliniquement manifeste est susceptible d'émerger. La communauté de la maladie de Huntington est la plus avancée à cet égard, le score CAP fournissant des informations sur la proximité d'une personne par rapport à la planoconvexsion. De même, dans la SMA, le nombre de copies SMN2 et l'expérience des frères et sœurs affectés (lorsqu'ils sont disponibles) peuvent être utiles pour prédire le moment de l'apparition des symptômes et de l'évolution de la maladie.76 En revanche, l'âge d'apparition des parents (ou d'autres membres de la famille) prédire de manière fiable l'âge d'apparition de la DFT (sauf chez les porteurs de la mutation MAPT)87 ou de la SLA ; C9orf72 ne répète pas non plus la longueur d'expansion.106 La découverte de biomarqueurs qui prédisent l'âge d'apparition de la SLA et de la DFT pourrait transformer l'étude du stade pré-symptomatique de ces maladies. La maladie de Parkinson pré-symptomatique peut fournir les meilleures informations sur le stade pré-symptomatique de la SLA sporadique. Actuellement, étant donné que les incidences de la SLA et de la maladie de Parkinson sont faibles (bien que celle de la maladie de Parkinson soit significativement plus élevée), les deux domaines partagent le même défi que les maladies pré-symptomatiques et pro-dermiques ne peuvent être étudiées que chez les personnes présentant un risque significativement élevé de maladie; mais la SLA n'a pas l'avantage du domaine de la maladie de Parkinson de marqueurs diversifiés et hautement prédictifs. Alors que dans la SLA, il n'existe actuellement aucun marqueur prodromique clinique pour imiter l'approche de la maladie de Parkinson, des modèles mathématiques d'estimation de probabilité analogues pourraient être envisagés si/lorsque des marqueurs de la SLA sont découverts ; ceux-ci pourraient être utilisés, par exemple, pour identifier, étudier et même traiter les personnes à risque de SLA sporadique. De plus, les porteurs de mutations génétiques associées à la SLA ressemblent aux individus atteints de synucléinopathies prodromiques en ce sens qu'ils sont à risque de dégénérescence motrice ou cognitive prédominante. Essais de prévention de la SLA dans les syndromes extra-moteurs porteurs de mutations génétiques. Dans la SMA, les essais pré-symptomatiques se sont poursuivis malgré l'absence d'une définition uniformément acceptée de la maladie pré-symptomatique. Les critères d'éligibilité et les définitions indicatives de l'apparition des symptômes ont donc varié d'une étude à l'autre. Ces différences confondent l'interprétation des études croisées et limitent la traduisibilité dans la pratique clinique, soulignant l'importance d'établir ces définitions de l'état de la maladie avant de mener des essais similaires chez les porteurs de mutations génétiques associées à la SLA. De tous les troubles neurodégénératifs discutés précédemment, la SLA et la FTD ont le plus en commun compte tenu de leur risque génétique, de leur pathologie et de leur manifestation clinique qui se chevauchent. De plus, les personnes atteintes de FTD risquent de développer la SLA, et vice versa. Les stratégies d'étude et de définition des syndromes cognitifs/comportementaux prodromiques chez les personnes à risque génétique de DFT ont donc des implications directes pour la SLA, en particulier pour les facteurs génétiques qui prédisposent aux deux maladies. Il est également probable que les progrès dans la découverte de biomarqueurs de FTD pré-symptomatique, en particulier les porteurs de la mutation C9orf72, seront immédiatement pertinents pour la SLA.

Sclérose latérale amyotrophique pré-symptomatique

Le cadre conceptuel existant pour la SLA reconnaît deux phases de la maladie : pré-symptomatique et symptomatique.107 La phase symptomatique représente le syndrome clinique de la SLA qui est facilement reconnu sur la base d'une faiblesse progressive avec des signes de neurones moteurs supérieurs et inférieurs dans la même région du corps. 108 Et comme décrit ci-après, nous avons constaté que la phase pré-symptomatique comprend une phase pré-manifeste (ou cliniquement silencieuse) et, au moins chez certains individus, une phase prodromique caractérisée par de légères anomalies motrices, cognitives ou comportementales (Fig. 2 ). Il est important de noter que nous établissons une distinction entre la maladie sous-jacente et ce qui est observable et peut être défini de manière opérationnelle.

Manifestations motrices

Des évaluations minimales sont requises lors de l'étude de la sclérose latérale amyotrophique pré-symptomatique

Pour être sûr qu'un porteur de la mutation du gène SLA n'a pas de maladie cliniquement manifeste, il faut des preuves de l'absence de dysfonctionnement des motoneurones (ou des preuves que seules des anomalies mineures qui ne constituent pas une maladie cliniquement manifeste sont présentes). Cela nécessite une anamnèse minutieuse, associée à un examen neuromusculaire détaillé par un expert de la SLA et à un EMG complet (prélèvement d'au moins trois à quatre muscles innervés par différents nerfs périphériques et racines nerveuses bilatéralement dans les régions cervicale et lombo-sacrée ; au moins un muscle bulbaire ; et les muscles paraspinaux thoraciques à quatre niveaux).109,110

Maladie pré-manifestée

Le stade pré-manifeste (cliniquement silencieux) commence au début de la maladie, qui est actuellement indéfinissable. Nous nous appuyons donc sur les anomalies des biomarqueurs (par exemple, augmentation du neurofilament au-dessus d'une plage normale acceptée) comme preuve que la maladie a déjà commencé. En outre, la désignation de pré-manifeste nécessite des preuves de l'absence de symptômes moteurs pertinents, des résultats d'examen indiquant un dysfonctionnement des motoneurones ou des changements de dénervation en cours à l'EMG. Une mise en garde importante est que des modifications cliniques ou EMG mineures dues à une autre cause (par exemple, syndrome du canal carpien, maladie de la colonne cervicale/lombaire) peuvent être autorisées, le jugement clinique (intégrant les résultats des investigations pertinentes, si nécessaire) étant essentiel pour les attribuer à la confondre. Alors que de légers changements chroniques de réinnervation sont fréquemment rencontrés et sont probablement attribuables à un autre trouble sous-jacent, les changements de dénervation en cours sont rares. Ainsi, si le jugement clinique est que les anomalies mineures observées sont dues à autre chose que la SLA, alors un porteur de la mutation du gène de la SLA peut toujours être considéré comme pré-manifesté.

Figure 2 Cadre conceptuel pour l'étude de la SLA pré-symptomatique. L'histoire naturelle de la SLA, en tant qu'entité biologique, comprend un stade pré-manifesté (c'est-à-dire cliniquement silencieux) qui n'est généralement pas observable, sauf lorsque des anomalies de biomarqueurs liées à la maladie sont détectées. Ces anomalies des biomarqueurs, si elles sont présentes, servent de première (et unique) indication que le processus de la maladie a commencé. Le stade pré-manifesté peut être suivi d'un stade prodromique caractérisé par une légère déficience motrice, cognitive ou comportementale (MMI, MCI ou MBI, respectivement); le stade prodromique est le plus susceptible d'être observé chez les personnes dont la maladie progresse plus lentement. À son tour, ce stade clinique prodromique cède la place à la SLA cliniquement manifeste. Le terme puis transition décrit la transition du stade pré-manifeste au stade prodromique, et le terme phénoconversion décrit la transition vers la SLA cliniquement manifeste. Le dégradé ombré reflète le fait que ces périodes existent le long d'un continuum. Notez que la figure n'est pas dessinée à l'échelle, car la durée relative de chaque période est largement inconnue et peut varier d'un individu à l'autre.

Déficience motrice légère prodromique

La SLA cliniquement manifeste est précédée, du moins chez certains patients, d'un stade prodromique caractérisé par des symptômes non spécifiques (par exemple, des crampes musculaires, une diminution de la tolérance à l'exercice), des signes (par exemple, une fasciculation, une perte isolée des réflexes de la cheville, une hyperréflexie diffuse) ou un EMG anomalies (par exemple ondes aiguës positives dans un muscle d'un seul membre ou dans les muscles paraspinaux thoraciques) en l'absence de faiblesse musculaire progressive. Il est important de noter que pour répondre aux critères d'une maladie prodermique, ces résultats - qui représentent un écart par rapport au spectre d'une physiologie saine - devraient être insuffisants pour permettre à un neurologue expérimenté de déclarer l'émergence sans équivoque d'une SLA cliniquement manifeste et ne devraient pas être manifestement attribuables à une autre cause. Par analogie avec les syndromes cliniques reconnus de MCI et MBI dans d'autres maladies neurodégénératives, nous avons proposé le terme de déficience motrice légère (MMI) pour décrire cette période prodromique. Il convient de noter que les manifestations prodromiques sont toujours considérées comme «pré-symptomatiques» car elles sont insuffisantes pour permettre de déterminer si une maladie cliniquement manifeste est apparue. Nous suggérons le terme puis transition pour décrire l'apparition initiale d'une déficience légère et le passage du stade pré-manifeste au stade prodromique de la maladie pré-symptomatique. La raison d'être de ce terme est multiple : il différencie l'émergence du MMI des preuves cliniques claires de la SLA ; capture l'observation essentielle que MMI a un phénotype manifeste; et incarne l'idée que l'individu entre dans une phase de transition (par exemple MMI). Comme nous le verrons plus loin, ce même cadre s'applique également aux changements précoces de cognition/comportement dans la DFT prodromique et la SLA. Le moment de l'apparition de ces manifestations prodromiques peut être difficile à définir, soit parce qu'elles sont insidieuses, soit parce qu'elles sont observées post hoc par l'examinateur plutôt que rapportées en temps réel par le sujet. En tant que tel, sur le plan opérationnel, il est souvent possible de déclarer que la transition s'est produite plutôt que de définir quand elle s'est produite.

Phénoconversion vers la sclérose latérale amyotrophique

La phénoconversion, la transition entre les phases pré-symptomatiques et symptomatiques de la maladie, peut émerger du stade prodromique ou, en l'absence de prodrome, directement de l'état pré-manifeste. Sur le plan opérationnel, la phénoconversion est définie par l'émergence de symptômes ou de signes moteurs objectifs (cliniques ou EMG) qu'un évaluateur qualifié interpréterait raisonnablement comme une preuve sans équivoque d'une SLA cliniquement manifeste. L'apparition soudaine d'une faiblesse focale, résultant d'un contexte de normalité, peut facilement être identifiée comme une preuve de phénoconversion, en particulier avec la confirmation ultérieure du dysfonctionnement du motoneurone basé sur des examens cliniques et EMG peu après l'apparition des symptômes. Dans de tels cas, il peut n'y avoir aucune période prodromique apparente de MMI, et le moment de la phénoconversion peut être déterminé de manière fiable. En revanche, lorsque des symptômes non spécifiques apparaissent progressivement et que les résultats cliniques ou EMG s'accumulent avec le temps, la détermination de la phénoconversion peut être basée sur la totalité des preuves accumulées à ce jour. Dans de telles circonstances, il n'est souvent possible de déclarer qu'une phénoconversion s'est produite que de définir quand elle s'est produite (avec des implications concomitantes pour l'utilisation de la phénoconversion en tant qu'essai clinique en fonction de l'incertitude qui existe lorsque des résultats moteurs légers sont la manifestation de certains co -maladie existante/confondante.

Tableau 1 Évaluation neuropsychologique du MCI dans la SLA pré-symptomatique

Manifestations cognitives/comportementales avant la phénoconversion vers la sclérose latérale amyotrophique

Dysfonctionnement du spectre frontotemporal dans la sclérose latérale amyotrophique

Les porteurs de certaines mutations génétiques (par exemple C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) peuvent développer la SLA, la DFT ou les deux. Ceux qui se transforment en phénomène clinique pour manifester une DFT passent probablement par une phase pré-manifeste ainsi qu'une phase prodromique au cours de laquelle il y a des troubles de la cognition (y compris le langage) ou du comportement qui représentent un écart par rapport à la normale, mais qui sont d'une gravité insuffisante pour justifier une diagnostic de DFT. Bien qu'il existe des critères décrivant les troubles cognitifs et comportementaux chez les personnes atteintes de SLA (ALSci/ALSbi),111,150 une méthode pour caractériser ces caractéristiques neuropsychologiques chez les porteurs de mutations génétiques sans SLA fait actuellement défaut. En nous inspirant de la littérature sur la maladie d'Alzheimer, nous proposons le terme MCI pour décrire également les changements cognitifs précoces qui peuvent précéder la FTD, en soulignant que si ces déficits surviennent le plus souvent dans les domaines exécutif et linguistique, d'autres domaines peuvent également être affectés et doivent être traités par test formel. Par analogie avec le MCI, nous recommandons le terme MBI pour refléter l'émergence de comportements (par exemple, apathie, désinhibition) qui reflètent un écart par rapport à la normale, mais qui ne justifient pas un diagnostic de DFT. Dans les deux cas, les perturbations représentent un changement clair par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. Les personnes répondant aux critères du MCI et du MBI recevraient les deux classifications. Bien que conceptuellement simple, la définition opérationnelle du MCI et du MBI dans le contexte de la SLA pré-symptomatique est difficile. Nous fournissons ici des recommandations générales pour faire ces évaluations et pour déterminer l'émergence de MCI ou MBI. Il convient de noter la différence entre ALSci/ALSbi et MCI/MBI : leurs désignations s'appliquent, respectivement, à ceux qui ont et à ceux qui n'ont pas développé de SLA cliniquement manifeste.

Déficience cognitive légère prodromique

Notre cadre conceptuel pour caractériser le MCI diffère quelque peu de celui utilisé par la communauté FTD, qui s'appuie fortement sur le jugement clinique d'un neurologue comportemental, combiné à des rapports d'informateurs subjectifs et aux résultats de tests neuropsychologiques. En revanche, dans l'étude de la SLA pré-symptomatique, nous nous appuyons sur une évaluation neuropsychologique objective formelle, menée ou supervisée par un neuropsychologue qualifié, comme principal moyen d'évaluation de la cognition. Cette approche est éclairée par la considération pratique selon laquelle les neurologues SLA peuvent se sentir moins à l'aise que les neurologues cognitivo-comportementaux en s'appuyant sur des jugements cliniques de MCI. De plus, bien que des plaintes cognitives subjectives puissent se manifester au stade prodromique, ces symptômes peuvent également être non spécifiques et d'une signification incertaine. De plus, les plaintes cognitives subjectives peuvent être absentes malgré un déclin cognitif cliniquement significatif dû à une conscience limitée. Nous avons donc choisi de classer ceux qui ne présentent que des symptômes cognitifs subjectifs comme «incertains», et ceux qui présentent des déficits aux tests neuropsychologiques (s'ils représentent un changement par rapport à la fonction prémorbide) ou lorsqu'un déclin cliniquement significatif aux tests neuropsychologiques est détecté (même en l'absence de déficience) chez ceux qui ont un fonctionnement prémorbide élevé, comme MCI.

L'évaluation neuropsychologique formelle devrait inclure des tests complets qui : (i) évaluent tous les principaux domaines cognitifs (exécutif, langage, mémoire et visuospatial) ; (ii) comprend un nombre adéquat de tests par domaine, en fonction de la complexité du domaine ; et (iii) utilise des mesures standardisées avec des données normatives adaptées à l'âge, à l'éducation, au sexe et à la race/ethnicité dans la mesure du possible. Notre approche (tableau 1) d'une telle évaluation est conforme à ces principes et s'appuie sur l'expérience de l'étude sur la SLA familiale pré-symptomatique (pré-fALS).133 une évaluation telle que l'Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 ou une batterie similaire139–141 qui est sensible à l'altération de la SLA et de la FTD et pour laquelle des normes établies existent, ont des versions alternatives et des indices de changement fiables publiés pour permettre une évaluation longitudinale continue même après phénoconversion en ALS ou FTD. Il est essentiel de prouver que le niveau actuel de fonctionnement cognitif représente un déclin par rapport à un niveau antérieur. Cela peut être déterminé sur la base de l'une des trois mesures. Le premier est une démonstration du déclin longitudinal lors d'une évaluation neuropsychologique en série. Cela nécessite de sélectionner des tests pour lesquels un changement cliniquement significatif peut être défini (par exemple, un indice de changement fiable,142 une formule standardisée basée sur la régression143 ou un indice d'écart type144) en tenant compte des effets de la pratique, qui peuvent masquer le déclin ; et la reconnaissance et le contrôle des facteurs de confusion. Alternativement, un déclin par rapport à une estimation du fonctionnement cognitif antérieur, évalué au départ, à l'aide de tests standardisés (par exemple North American Adult Reading Test145 ou Test of Premorbid Functioning146,147) ou de méthodes démographiques (par exemple Barona Index148) peut être utilisé. Lorsqu'elles sont disponibles, les différences entre le QI prémorbide estimé et la performance aux tests neuropsychologiques peuvent être examinées à l'aide d'équations de prédiction établies. Alternativement, les deux scores peuvent être standardisés avec une différence de deux écarts-types représentant un déclin significatif clair.149 Enfin, en l'absence de mesures objectives du déclin, on peut se fier à des preuves de changement basées sur d'autres sources d'information déclin cognitif auto-déclaré ou déclaré par des informateurs, ou des mesures telles que le CDRVR plus NACC FTLD). Cependant, les informations provenant de ces sources sont difficiles à opérationnaliser car l'interprétation nécessite un jugement clinique pour déterminer l'impact des facteurs de confusion (par exemple, une mauvaise compréhension du sujet de test, une fiabilité incertaine de l'informateur), et cela, à son tour, est difficile à standardiser entre les évaluateurs et la recherche. centres. Nous suggérons que le MCI dans le contexte des porteurs de la mutation SLA peut être défini sur la base de preuves d'une déficience avec un déclin significatif sur au moins deux tests évaluant deux ou plusieurs processus cognitifs différents, ou une seule mesure de la fluidité des lettres en raison de sa sensibilité à détecter les troubles cognitifs dans ALS150 (Fig. 3). Ceux qui ont un fonctionnement prémorbide élevé peuvent être classés sur la base des mêmes critères même en l'absence de déficience. Trouble comportemental léger prodromique Le principal moyen d'évaluer le comportement est un entretien avec un informateur fiable (par exemple, un entretien comportemental ECAS,136 l'Inventaire comportemental frontal151). Étant donné que de telles évaluations sondent spécifiquement les changements de comportement par rapport à un point antérieur, il est plus simple de documenter le « changement ». que pour la cognition. Si un entretien n'est pas possible, l'informateur peut fournir des informations sur les changements de comportement à l'aide d'un formulaire validé à remplir lui-même (par exemple Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). D'autres méthodes de collecte de données ou sources d'information peuvent être utilisées, y compris l'auto-déclaration des participants sur les changements de comportement, en notant que le manque de perspicacité est courant. Les rapports d'observateurs sur le comportement lors de rencontres cliniques / de recherche peuvent également être utilisés, en notant la portée et la sensibilité limitées de ces observations, ainsi que l'incapacité de déterminer si les comportements observés représentent un changement. Les comportements d'intérêt comprennent l'apathie, la désinhibition, la perte de sympathie/empathie, les comportements rituels/compulsifs (persévération) et l'hyperoralité, mais pas la dépression et l'anxiété. (par exemple, pour déterminer la responsabilité d'un informateur ou l'influence de variables confusionnelles), et cela peut être mieux accompli par le biais d'une réunion de consensus multidisciplinaire formelle. En l'absence de littérature publiée pour éclairer l'utilité relative de ces différentes approches de collecte d'informations sur les troubles du comportement, nous suggérons de définir le MBI sur la base de la preuve de changements dans un ou plusieurs comportements lors d'un entretien standardisé ou d'un questionnaire validé auto-complété, complété par un informateur fiable ou le participant (Fig. 3).

Poudre d'extrait de Cistanche

Différencier « léger » de « incertain »

En reconnaissant le MCI et le MBI comme des états prodromiques qui ne progressent pas toujours vers la FTD, il est essentiel de différencier les déficiences légères des cas incertains. L'incertitude peut survenir lorsque : (i) il n'est pas clair si la déficience représente un changement par rapport à un niveau de fonctionnement antérieur (par exemple, l'évaluation cognitive à un seul test cognitif (à l'exclusion de la fluidité des lettres) ; ou (iii) il n'est pas clair si les déficits ou les comportements observés pourrait être attribuable à des facteurs de confusion (par exemple, la dépression). Pour le MCI, l'incertitude peut également survenir lorsque les preuves d'un déclin cognitif sont obtenues uniquement à partir de rapports subjectifs et/ou d'informateurs. Pour le MBI, l'incertitude peut survenir lorsque les comportements représentent un exemple « extrême » d'un style de personnalité de longue date ou un seul cas de comportement anormal pouvant être attribué à un ensemble spécifique de circonstances. Les cas sans ou avec peu de signes de déficience ou de déclin sont considérés comme normaux.

Autres considérations

Biomarqueurs pré-symptomatiques de la sclérose latérale amyotrophique

La SLA pré-symptomatique étant, par définition, caractérisée par une absence ou une rareté des manifestations cliniques (stades pré-manifeste et prodromique, respectivement), les biomarqueurs sont des outils essentiels pour étudier cette phase de la maladie. La première émergence d'anomalies de biomarqueurs, par exemple, peut servir à caractériser le début de la maladie pré-symptomatique, et les changements longitudinaux de ces biomarqueurs peuvent servir de prédicteurs extrêmement importants du moment où la maladie cliniquement manifeste pourrait apparaître. Chez les personnes à risque génétique de SLA, les neurofilaments sont apparus (jusqu'à présent) comme les biomarqueurs les plus prometteurs de la phénoconversion imminente en SLA cliniquement manifeste, sur la base de : (i) la facilité avec laquelle les neurofilaments peuvent être mesurés dans le sérum/plasma ; (ii) la maturité technique des tests disponibles avec une sensibilité élevée et des changements de concentration pré-symptomatiques avant l'apparition de manifestations cliniques de la maladie.155,156 Sur la base des tests actuellement disponibles, NfL semble supérieur à pNfH : parmi les porteurs de mutations géniques qui évoluent vers maladie manifeste, les taux de NfL (mais pas toujours de pNfH) sont élevés au-dessus d'un seuil normatif avant la phénoconversion.155,156

Figure 3 Arbre de décision pour la classification des MCI et MBI dans la SLA pré-symptomatique. Une approche pour déterminer la présence de MCI et MBI, basée sur les résultats de tests neuropsychologiques formels et d'un entretien avec un informateur fiable. Cet arbre de décision met l'accent sur la nécessité de documenter les changements dans la cognition et le comportement et intègre une approche hiérarchique pour peser les données provenant de différentes sources. Ces lignes directrices distinguent également les déficiences légères des cas où il existe une incertitude quant à la déficience cognitive ou comportementale.

Essais de prévention de la sclérose latérale amyotrophique

Un essai clinique qui teste si un traitement expérimental empêche (ou retarde) l'émergence de la SLA cliniquement manifeste pourrait utiliser un changement de biomarqueur comme critère de jugement principal. En l'absence de marqueurs de substitution validés, le critère de jugement principal le plus approprié devrait être clinique (par exemple, la conversion du phénol), analysé soit en tant que délai de phénoconversion, soit en tant que fréquence d'apparition de la phénoconversion sur une période définie. Quel que soit le critère de jugement principal, en raison du faible taux annuel global de phénoconversion, même parmi les porteurs de la mutation du gène SLA, il sera nécessaire d'enrichir la cohorte d'essai. Étant donné que la puissance d'une étude avec la phénoconversion comme élément central du résultat principal dépend du nombre d'événements, les critères d'éligibilité devraient enrichir les individus les plus susceptibles de se convertir au cours de la période de suivi. Certains critères d'éligibilité à prendre en compte incluent le génotype, la concentration de neurofilaments et l'âge. Les stratégies d'enrichissement, bien sûr, peuvent compliquer l'interprétation et la généralisation des résultats de l'essai à des segments de la population qui ont été exclus de l'essai. Par exemple, les hypothèses concernant les taux de phénoconversion et l'évolution temporelle de l'augmentation de la NfL sérique diffèrent probablement entre les personnes présentant des mutations SOD1 associées à une maladie à progression rapide ou lente.156 Étant donné que les essais de prévention de la maladie sont difficiles à mettre en œuvre, des éléments adaptatifs de la conception de l'étude doivent être pris en compte. Les exemples incluent les phases II/III transparentes et les conceptions séquentielles de groupe qui permettent d'abandonner un bras de traitement pendant l'essai si probablement inutile, et la réestimation de la taille de l'échantillon sur la base de données intermédiaires. De telles conceptions nécessitent une planification et une organisation approfondies pour surmonter les défis logistiques et procéduraux. Étant donné le défi d'identifier un nombre suffisant de personnes atteintes de SLA présymptomatique, en particulier si l'essai a une conception d'enrichissement qui ne recrute qu'un sous-ensemble de cette population, il pourrait être utile d'incorporer des informations provenant d'études d'histoire naturelle pour compléter le groupe placebo randomisé. en utilisant une approche bayésienne ou fréquentiste, même si cela n'est pas sans son propre ensemble de défis.157–159 Cela pourrait réduire les exigences de taille d'échantillon, mais nécessiterait des données d'histoire naturelle soigneusement documentées de personnes qui répondraient aux critères d'éligibilité pour l'essai.127 De plus , la vaste zone géographique sur laquelle les participants à l'étude sont susceptibles d'être répartis incite à intégrer des évaluations à distance, dans la mesure où celles-ci peuvent être effectuées de manière rigoureuse. Cette approche est particulièrement importante dans le contexte de la crise sanitaire mondiale actuelle de la COVID-19. Heureusement, le sérum et le plasma sont facilement collectés à domicile grâce à un service de phlébotomie à distance, et les analytes tels que NfL sont robustes aux facteurs pré-analytiques qui pourraient être impactés par la collecte à distance.

Conseil en génétique et biomarqueurs

Les recommandations publiées pour les tests génétiques et le conseil pour la SLA pré-symptomatique sont basées sur l'expérience de l'étude PrefALS. basé sur le choix des participants d'apprendre ou non les résultats des tests génétiques, avec des conseils avant la décision offerts à ceux qui ont des préférences incertaines. En revanche, un essai de prévention des maladies ne recruterait presque certainement que des personnes présentant une mutation génétique confirmée et divulguée. Le conseil pré-décisionnel pendant le dépistage de l'essai aiderait les participants potentiels à décider d'opter ou non pour la divulgation et à procéder au conseil pré-test. Cette étape de conseil supplémentaire peut être particulièrement importante étant donné le potentiel de pression (par exemple de la part des membres de la famille) pour participer à un essai. Le conseil devrait inclure une discussion sur les considérations juridiques dans le contexte de la manière dont les résultats génétiques seront traités dans le dossier médical, ainsi que sur les garanties régionales qui pourraient exister pour protéger ces informations. Aux États-Unis, les lois de chaque État varient quant aux protections juridiques fournies, y compris la législation sur la confidentialité et la lutte contre la discrimination. De plus, les études menées en dehors des États-Unis doivent tenir compte des normes juridiques et éthiques spécifiques à cette zone géographique. Les informations issues du conseil génétique peuvent également éclairer les meilleures pratiques en matière de divulgation des résultats des biomarqueurs, en particulier si le biomarqueur est utilisé pour déterminer l'éligibilité à l'essai. La communication des risques basée sur les résultats des biomarqueurs, tels que les niveaux de neurofilaments plasmatiques, est progressivement plus complexe que le partage des résultats des tests génétiques étant donné : (i) la plus grande incertitude (actuelle) concernant les implications cliniques de ces données sur les biomarqueurs ; et (ii) que, contrairement aux résultats génétiques, qui sont en grande partie statiques (un individu est porteur ou non d'une mutation pathogène, tout en reconnaissant qu'une variante de signification incertaine peut être « transformée » en pathogène au fur et à mesure que de nouvelles informations émergent), les résultats des biomarqueurs sont susceptibles d'évoluer dans le temps. Par conséquent, le conseil sur les biomarqueurs peut devoir être répété, en particulier lorsque de nouveaux résultats apparaissent. Semblable aux meilleures pratiques en matière de conseil génétique, le consentement doit être pleinement éclairé et libre de toute coercition, et peut devoir être réexaminé avant la divulgation de nouvelles données de biomarqueurs. Les avantages, les inconvénients et les implications de l'apprentissage des résultats doivent être pleinement expliqués et renforcés par écrit. La préparation psychosociale à subir des tests génétiques et à recevoir des résultats doit être évaluée de manière adéquate, et une infrastructure est nécessaire pour soutenir et gérer l'impact psychosocial potentiel des résultats d'apprentissage des biomarqueurs (normaux ou anormaux).

Tableau 2 Protections accordées par la Genetic Information Nondiscrimination Act, la Affordable Care Act et la Americans with Disabilities Act aux États-Unis

Considérations éthiques, juridiques et sociales

Nous avons précédemment souligné l'importance d'un éventail de questions éthiques, juridiques et sociales qui découlent de l'étude d'une population à risque génétique pour la SLA : l'évaluation de la préparation psychosociale à subir des tests génétiques ; les implications personnelles et familiales de l'apprentissage du statut génétique; les répercussions potentielles sur l'assurance emploi, santé et invalidité; l'importance d'une séparation stricte entre la recherche et les dossiers médicaux afin de minimiser le potentiel de discrimination et un engagement à communiquer un diagnostic de SLA en cas d'apparition d'une maladie cliniquement manifeste, respectant ainsi le droit de savoir des participants et permettant l'initiation d'un traitement précoce ou la participation à essais thérapeutiques.128,129,133 Historiquement, les personnes présentant un risque génétique élevé de SLA étaient considérées comme ayant ou non une SLA cliniquement manifeste. La reconnaissance de la maladie prodromique (MMI) en tant que syndrome clinique intermédiaire pose cependant de nouveaux défis éthiques, en particulier, quoi communiquer lorsque la MMI est diagnostiquée et comment transmettre cette information, tout en équilibrant l'autonomie de l'individu et son besoin de prendre des décisions optimales en matière de soins de santé. d'une part, avec le potentiel de précipiter le stress, l'anxiété, la dépression et d'éventuelles idées suicidaires d'autre part. Dans le cadre d'une étude de recherche, le consentement éclairé doit indiquer explicitement si l'émergence du MMI ou la phénoconversion en SLA sera communiquée. De plus, dans les milieux de recherche et cliniques, cette communication doit toujours se faire dans le contexte d'un conseil qui comprend une discussion à la fois sur les incertitudes entourant l'implication d'un diagnostic MMI et la probabilité de phénoconversion. La reconnaissance du MMI en tant qu'entité clinique et l'émergence de biomarqueurs non génétiques de la SLA présymptomatique et d'autres troubles neurodégénératifs posent des défis uniques liés à la discrimination potentielle en matière d'emploi et d'assurance. Ces risques sont accrus lorsque le statut prodromique ou les résultats des biomarqueurs sont documentés dans le dossier médical ou communiqués aux participants à l'étude, qui peuvent, intentionnellement ou non, divulguer ces informations aux employeurs ou aux assureurs. Aux États-Unis, les lois fédérales offrent une certaine protection, mais insuffisante (c.-à-d. la Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA),130 la Americans with Disabilities Act et la Affordable Care Act]. définitions de la maladie et de la déficience fonctionnelle (tableau 2). Par exemple, la GINA offre des protections dans le contexte du risque génétique de maladie, mais seulement tant que la maladie ne s'est pas encore manifestée.131 La GINA ne définit pas la « manifestation de la maladie », pour l'interprétation des preuves de biomarqueurs non génétiques de la maladie ou d'un état prodromique tel que le MMI De même, l'Americans with Disabilities Act interdit les décisions d'emploi discriminatoires fondées sur un handicap [42 USCA §12112(a)]. l'état prodromique ou les marqueurs précliniques des troubles neurodégénératifs doivent être explicitement étiquetés comme un handicap aux fins de l'Americans with Disabilities Act, l'approche prudente serait de supposer que les protections en vertu de l'Americans with Disabilities Act ne s'appliquent pas actuellement à la maladie prodromique ou au statut de biomarqueur. Enfin, la loi sur les soins abordables protège les pratiques de souscription déloyales pour l'assurance maladie fondées sur des « conditions préexistantes », mais pas pour l'assurance vie et les soins de longue durée. Par conséquent, si les assureurs-vie ou de soins de longue durée sont informés du statut prodromique ou de biomarqueur d'un individu - soit par le biais de demandes de dossiers médicaux ou de divulgation par l'individu - ils peuvent être autorisés à utiliser les informations comme motif pour refuser une demande de police ou pour facturer des primes prohibitives. L'utilisation d'un certificat de confidentialité dans les études de recherche peut garder la maladie prodromique, ainsi que les informations génétiques et biomarqueurs en dehors du dossier médical. Il n'est pas clair d'un point de vue juridique, cependant, si quelqu'un qui a appris son statut prodromique, génétique ou de biomarqueur exclusivement par le biais d'une participation à une recherche qui utilise un certificat de confidentialité est tenu de divulguer ces informations à un souscripteur. L'incertitude juridique dans ce domaine se reflète probablement aussi en dehors des États-Unis. Il est donc essentiel que les chercheurs et les cliniciens évaluent les avantages et les risques potentiels associés à la divulgation et établissent des pratiques qui s'appliquent de manière cohérente dans le cadre d'une étude ou d'un contexte clinique. De plus, les risques discriminatoires potentiels sont un élément essentiel des tests génétiques et des biomarqueurs et doivent être discutés avant que le test ne soit proposé. Alors que les progrès de la recherche améliorent notre capacité à identifier les personnes à risque de maladie manifeste avant l'émergence d'une maladie cliniquement manifeste, les chercheurs et les cliniciens seront confrontés à un nombre croissant de défis éthiques dans le contexte des procédures de consentement, de la documentation des résultats dans les dossiers de recherche et médicaux, et de la divulgation résultats aux particuliers. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour intégrer, dans le processus de consentement éclairé, une discussion sur les conséquences sociales et juridiques potentielles avant le test. De plus, la recherche et l'éducation sont nécessaires pour préparer les cliniciens et les chercheurs à divulguer les résultats et à communiquer les risques aux patients et aux participants à la recherche.132

Conclusion

La route vers la prévention de la SLA a commencé par l'étude méticuleuse de la maladie pré-symptomatique chez les individus à risque génétique de SLA.107,128,129,133,155,156 La focalisation de cet essai sur les porteurs asymptomatiques de mutations SOD1 hautement pénétrantes associées à une maladie à évolution rapide est due à deux facteurs clés. Premièrement, la phénoconversion vers la SLA cliniquement manifeste est généralement brutale, et nous avons observé le plus grand nombre d'événements de phénoconversion dans ce sous-groupe de la cohorte pré-fALS. Deuxièmement, la compréhension de l'évolution temporelle des taux sanguins de NfL pendant la phase pré-symptomatique de la maladie et de la valeur prédictive d'une augmentation de NfL pour une phénoconversion imminente est la plus avancée dans ce sous-groupe. De plus, l'oligonucléotide antisens SOD1 administré par voie intrathécale est prêt à être étudié dans cette population compte tenu des nouvelles preuves de son innocuité et de son efficacité potentielle dans la population SOD1 symptomatique.135 En plus de faire progresser la compréhension de la SLA présymptomatique et de la phénoconversion dans ce sous-ensemble de porteurs de mutations, nous avons également mis en lumière le stade pré-symptomatique de la maladie chez d'autres porteurs de mutations. Notamment, nous avons observé la présence d'une période prodromique de déficience motrice, cognitive ou comportementale légère qui précède la phénoconversion en maladie cliniquement manifeste. Alors que l'évolution plus progressive de la maladie dans ces populations pose des défis pour la définition opérationnelle de la conversion, la reconnaissance de ce stade prodromique est essentielle pour façonner et affiner notre réflexion sur la façon dont la maladie pré-symptomatique évolue vers une maladie cliniquement manifeste - ce qui, surtout, informera futurs efforts d'intervention thérapeutique précoce (et de prévention des maladies). Bien que l'étude des porteurs de mutations génétiques offre l'opportunité la plus immédiate de prévenir potentiellement l'apparition clinique de la SLA génétique, l'objectif à long terme est de prévenir toutes les formes de SLA. Cependant, pour habiliter l'étude de la maladie pré-symptomatique dans les populations à risque de développer une SLA sporadique, nous devrons d'abord identifier les facteurs de risque non génétiques et élargir le répertoire des biomarqueurs disponibles. Bien que l'étude des neurofilaments chez les porteurs de mutations ait fourni un premier aperçu de la SLA pré-asymptomatique et sera probablement instructive pour la forme non génétique de la maladie, la découverte de biomarqueurs supplémentaires, y compris ceux qui reflètent la pathologie TDP sous-jacente -43 ou des marqueurs reflétant des mécanismes compensatoires plus larges, seront essentiels. De plus, la découverte de marqueurs cliniques prodromiques qui prédisent l'émergence future de la SLA clinique, semblable aux progrès réalisés dans la maladie de Parkinson, pourrait être transformatrice en facilitant l'étude de la SLA sporadique pré-symptomatique et la prévention de son apparition clinique. Les défis à venir sont importants. Nous pouvons cependant ouvrir la voie en nous appuyant sur ce que nous avons appris grâce à l'étude d'autres maladies neurodégénératives, ainsi qu'à l'étude des personnes à risque génétique pour la SLA. C'est, selon nous, la feuille de route vers une intervention précoce pour - peut-être même la prévention de - toutes les formes de SLA.