Hémangioblastome primaire du rein avec analyses moléculaires par séquençage de nouvelle génération : à propos d'un cas et revue de la littérature

Abstrait

1. Origines

L'hémangioblastome est une tumeur mésenchymateuse indolente survenant le plus souvent dans le système nerveux central (SNC), mais peut également survenir de manière extraneuraxiale, dans le cadre de la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) ou dans des tumeurs sporadiques. Les hémangioblastomes extraneuraxiaux surviennent en dehors du système nerveux central. Il comprend des tumeurs provenant des structures nerveuses para-neuraxiales et des organes viscéraux. L'hémangioblastome sporadique du rein, un sous-ensemble rare d'hémangioblastomes extraneuraux, est un néoplasme rénal sous-reconnu. Il n'y a eu que 25 cas décrits à ce jour dans la littérature de langue anglaise. Nous rapportons ici une tumeur sporadique supplémentaire chez un patient sans maladie VHL.

2. Présentation du cas

Un homme de 61- ans présentant une hématurie macroscopique présentait une masse rénale de 3,5 cm au niveau du pôle latéral moyen à inférieur du rein gauche lors d'une tomodensitométrie urographique. Le patient a subi une néphrectomie partielle pour la masse. L'examen anatomopathologique a montré une tumeur non encapsulée bien circonscrite composée de feuillets de grandes cellules polygonales traversées par un riche réseau vasculaire. Les cellules tumorales ont montré un cytoplasme éosinophile clair et des noyaux globalement fades. Le diagnostic d'hémangioblastome a été confirmé par une immunocoloration positive pour l'alpha-inhibine, S100, l'énolase spécifique des neurones et PAX8. Aucune mutation génétique significative, y compris les modifications du gène VHL et du nombre de copies, n'a été détectée dans la tumeur à l'aide du séquençage de nouvelle génération soutenant le diagnostic d'hémangioblastome rénal sporadique.

3.Conclusion

L'hémangioblastome rénal sporadique est un sous-ensemble rare d'hémangioblastomes extraneuraux. Nous rapportons une telle tumeur chez un patient sans preuve clinique ou moléculaire de la maladie VHL. La littérature a été revue pour mieux comprendre les caractéristiques cliniques, radiologiques, pathologiques et moléculaires de cette tumeur. La majorité des hémangioblastomes rénaux ont montré une immunocoloration positive pour PAX8, ce qui soutient l'idée que les profils immunitaires des hémangioblastomes extraneuraux peuvent varier en fonction des sites d'origine. Le diagnostic de l'hémangioblastome rénal est difficile en raison de sa rareté et du chevauchement des caractéristiques microscopiques et immunophénotypiques avec d'autres tumeurs rénales, y compris le carcinome à cellules claires du rein. Dans certains cas, des études moléculaires ou génétiques peuvent être nécessaires pour obtenir un diagnostic précis. L'hémangioblastome rénal étant cliniquement bénin, la reconnaissance de cette entité pathologique est importante pour éviter un surtraitement inutile.

Mots clés

Hémangioblastome rénal, Maladie de Von Hippel-Lindau, Séquençage de nouvelle génération

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Arrière-plan

L'hémangioblastome est une tumeur indolente des cellules mésenchymateuses qui survient le plus souvent dans le système nerveux central (SNC), principalement dans le cervelet. La plupart des tumeurs sont sporadiques, tandis que 20-30 % surviennent chez des patients atteints de la maladie de Von-Hippel-Lindau (VHL) [1]. Les hémangioblastomes extraneuraxiaux (hémangioblastomes se produisant en dehors du système nerveux central) comprennent des tumeurs provenant des structures paraneuraxiales, des tissus mous, des os et des organes viscéraux. Les hémangioblastomes extraneuraux semblent être identiques aux hémangioblastomes du SNC sur le plan morphologique et immunophénotypique, mais il existe certaines différences. L'hémangioblastome rénal est un sous-ensemble rare d'hémangioblastomes extraneuraux, qui survient généralement dans le cadre d'une maladie VHL connue. Mais, peut aussi se produire sporadiquement. À ce jour, seuls 25 cas d'hémangioblastomes rénaux sporadiques ont été décrits dans la littérature anglo-saxonne [2–16]. Nous rapportons ici une telle tumeur chez un patient sans preuve clinique ou moléculaire de la maladie VHL et passons en revue la littérature pour mieux comprendre ses caractéristiques cliniques, radiologiques, pathologiques et moléculaires. L'hémangioblastome rénal étant cliniquement bénin, la reconnaissance correcte de cette entité pathologique est importante pour éviter un traitement clinique inutile.

Cistanche tubulosa

Présentation du cas

Un homme de {{0}} ans s'est présenté avec un épisode d'hématurie macroscopique sans fièvre, douleur au flanc, douleur à la miction, perte de poids ou symptômes neurologiques. Le patient avait des antécédents médicaux de maladie coronarienne et d'hypertension bien contrôlée. Une urographie par tomodensitométrie (TDM) a montré une masse de 3,5 x 2,1 x 1,3 cm, améliorant l'artère, au pôle latéral moyen à inférieur du rein gauche, ainsi qu'un tartre ramifié dans les calices rénaux du pôle inférieur gauche. Ces résultats étaient suspects pour le carcinome à cellules rénales. L'examen de laboratoire a révélé une créatinine normale. Il n'y avait pas d'antécédents familiaux de maladie VHL ou de maladies néoplasiques. Une cystoscopie a été réalisée et n'a révélé aucune tumeur dans l'urètre, la vessie ou l'uretère. Un mois plus tard, le patient a subi une néphrectomie partielle gauche laparoscopique. Un examen grossier du spécimen a révélé une masse ronde bien circonscrite mais non encapsulée, mesurant 3,0 x 2,1 x 1,3 cm. Les surfaces coupées ont révélé que la tumeur était blanc tan, avec une fibrose partielle et une légère hémorragie. Histologiquement, à faible grossissement, la tumeur était légèrement lobulée, traversée par un réseau vasculaire proéminent avec des vaisseaux sanguins à paroi mince (Fig. 1B), dans un fond de stroma hyalinisé et sclérotique (Fig. 1A). À haute puissance, les cellules tumorales étaient de taille légèrement variable, de forme ovale à polygonale, et avec un cytoplasme clair à éosinophile abondant (Fig. 2A et B) avec occasionnellement de fines vacuoles (Fig. 2C) et des globules hyalins éosinophiles (Fig. 2D ). La plupart des noyaux de cellules tumorales étaient fades avec des nucléoles discrets, bien qu'un léger pléomorphisme focal soit présent. Il n'y avait pas de nécrose tumorale ni de figures mitotiques. Immunohistochimiquement, les cellules tumorales ont exprimé de manière diffuse S100 (Fig. 3A), l'alpha-inhibine (Fig. 3B), l'énolase spécifique des neurones (NSE), la vimentine et PAX8 (Fig. 3C). AE1/AE3 n'a montré qu'une faible coloration cytoplasmique focale. Les cellules tumorales étaient négatives pour l'antigène de la membrane épithéliale (EMA), l'anhydrase carbonique 9 (CA9), le CD10, le KRT7, le CD117, le p504s, la synaptophysine, la chromogranine, la mélanine A, le HMB45 et le facteur stéroïdogène 1 (SF-1). La coloration Ki-67 a montré un indice de prolifération très faible (<1%). Extracted genomic DNA from formalin-fixed paraffin-embedded material (50% tumor cellularity) was submitted for next-generation sequencing (NGS) using the Oncomine Comprehensive Plus panel (ThermoFisher) enabling the detection of variants in the full coding sequence of 227 genes and hot spots of 165 genes, and the detection of copy number variants of 333 genes, including the entire coding sequence of VHL. Two variants of uncertain significance were detected in NOTCH1 (c.6061G>T, p.V2021F, variant allele frequency = 52%) and APC (c.7459T>C, p.S2487P, fréquence d'allèle variant=52 pour cent), mais aucun changement de nombre de copies n'a été détecté. Dans l'ensemble, les résultats histologiques, immunohistochimiques et moléculaires ont soutenu le diagnostic d'hémangioblastome sporadique du rein. L'évolution postopératoire du patient n'a pas été compliquée et il n'y avait aucun signe de récidive tumorale ou de métastase lors du suivi 10 mois après la chirurgie.

Discussion

L'hémangioblastome est une tumeur bénigne rare qui survient principalement dans le SNC, en particulier dans le cervelet. Les hémangioblastomes extraneuraxiaux sont des sous-ensembles rares d'hémangioblastomes apparaissant à l'extérieur du SNC. Il y a eu environ 200 cas d'hémangioblastomes extraneuraux rapportés à ce jour dans la littérature, dans le cadre de la maladie VHL ou en tant que tumeurs sporadiques, et jusqu'à 140 cas provenaient de structures nerveuses paraneuraxiales [14]. L'hémangioblastome primitif sporadique du rein est une tumeur encore plus rare, avec seulement 25 cas retrouvés dans la littérature anglophone [2–17]. Cliniquement, l'hémangioblastome rénal sporadique est une tumeur bénigne, similaire à d'autres sous-types d'hémangioblastomes extraneuraux et d'hémangioblastomes sporadiques du SNC.

Comme détaillé dans le tableau 1, 25 patients atteints d'hémangioblastomes rénaux sporadiques étaient des adultes et un seul était un enfant (diagnostiqué à l'âge de 16 ans) [5], avec un âge médian au diagnostic de 48 ans, allant de 16 à 71 ans. Quatorze patients étaient des hommes et 12 patients étaient des femmes (H : F=1.17). Chez 15 des 26 patients, les tumeurs étaient situées dans le rein droit, et le pôle supérieur était le site le plus fréquent. La taille moyenne de la tumeur était de 4,2 cm (extrêmes 1,2 – 15 cm) [5, 11]. Dans l'ensemble, 60 % des patients étaient asymptomatiques, 24 % souffraient d'hématurie, 12 % souffraient de douleurs lombaires ou abdominales et un seul patient présentait des symptômes systémiques, tels que fièvre et perte de poids [11]. Aucun des patients inclus dans cette étude n'avait la maladie de VHL. Un patient avec une possible maladie VHL [13] a été exclu de la revue.

Étant donné que cette tumeur est si rare, il existe des descriptions minimales de ses caractéristiques radiologiques caractéristiques. Lui et coll. ont décrit un rehaussement nodulaire périphérique au temps corticomédullaire, un rehaussement centripète progressif au temps néphrographique et tardif, et parfois un « comblement » complet au temps tardif chez 2 patients atteints d'hémangioblastomes rénaux [16].

Toutes les tumeurs signalées ont été retirées chirurgicalement, presque toutes (25/26) présentant des distributions unilatérales et unifocales, à l'exception d'un patient [11] présentant 3 lésions du rein gauche (rein droit non impliqué). Toutes les lésions ont été confirmées histologiquement comme des hémangioblastomes rénaux. Macroscopiquement, l'hémangioblastome rénal présente une surface de coupe solide, parfois kystique [7]. Au microscope, à l'instar de l'hémangioblastome du SNC, l'hémangioblastome rénal est composé de grandes feuilles bien délimitées de cellules polygonales, avec un réseau vasculaire proéminent et arborescent. Les cellules tumorales sont de taille variable avec un cytoplasme clair à éosinophile, qui contient généralement de fines vacuoles lipidiques bien délimitées. Des caractéristiques rhabdoïdes ont été rapportées dans une tumeur [7]. La plupart des tumeurs semblent fades [2], mais certaines tumeurs ont montré un pléomorphisme nucléaire léger à modéré [3]. Les figures mitotiques étaient rares dans les tumeurs rapportées.

Sur le plan immunohistochimique, presque tous les hémangioblastomes rénaux ont démontré une positivité diffuse pour l'alpha-inhibine (24/26), la NSE (23/23), la protéine S100 (25/25) et la vimentine (19/21), et une négativité pour les marqueurs neuroendocriniens (synaptophysine , chromogranine A), marqueurs mélanocytaires (HMB45, melan-A), marqueurs endothéliaux (CD31, CD34) et marqueurs mésothéliaux (calrétinine, WT-1). Dans 3 des 21 cas rapportés, les cellules tumorales ont exprimé une positivité focale et inégale pour AE1/AE3 [10, 16], y compris la tumeur actuelle. La majorité des hémangioblastomes rénaux ne présentaient aucune immunoréaction pour le muscle, comme la desmine [2–4], mais deux tumeurs ont été notées comme ayant une expression focale de l'actine musculaire lisse [2, 15]. CD10 a été rapporté comme positif dans 7/16 tumeurs [7, 8, 10, 14, 15]. EMA était positif dans 5/15 tumeurs [4, 7, 8, 14, 15] et CA9 était positif dans 3/4 tumeurs [4, 8, 12].

Dans le cas présent, la positivité nucléaire diffuse et forte pour PAX8 a été observée dans 8/14 tumeurs [10–12, 14–16], et PAX2 était positif dans 2 tumeurs rapportées [8, 12]. PAX8 et PAX2 sont des facteurs de transcription spécifiques à la lignée cellulaire qui jouent un rôle crucial dans l'organogenèse du rein [17]. Les deux facteurs sont exprimés dans les reins normaux ainsi que dans de nombreux néoplasmes épithéliaux rénaux tels que le carcinome à cellules rénales (RCC). Zhao et al, ont avancé une hypothèse suggérant que le profil immunitaire des hémangioblastomes extraneuraux peut varier avec différents sites d'origine [10]. Avec les résultats de positivité pour PAX8 et/ou PAX2 dans les 9 tumeurs susmentionnées, nous sommes d'accord avec l'hypothèse que les hémangioblastomes rénaux sont capables d'exprimer des antigènes spécifiques du rein.

Herba CistancheetExtrait de cistanche

L'hémangioblastome rénal est probablement une tumeur du rein méconnue en raison de sa rareté. Ce néoplasme indolent peut être confondu avec diverses tumeurs malignes, y compris le RCC à cellules claires ou l'angiomyolipome épithélioïde. Le RCC à cellules claires partage des caractéristiques morphologiques similaires avec les hémangioblastomes rénaux, comme un cytoplasme clair et un réseau vasculaire proéminent. La caractéristique la plus utile pour différencier le RCC à cellules claires de l'hémangioblastome rénal est l'absence de fines vacuoles lipidiques cytoplasmiques, qui sont principalement présentes dans l'hémangioblastome rénal. D'un point de vue immunohistochimique, le RCC à cellules claires est généralement positif pour AE1/AE3, EMA, CA9, CD10 et PAX8, mais négatif pour l'alpha-inhibine, S100 et NSE. Cependant, pour ajouter à la confusion, Montironi et al [18] ont rapporté des CCR à cellules claires chez 2 patients avec 60-70 % de cellules tumorales présentant des caractéristiques de type hémangioblastome. Dans ces cas rapportés, les cellules tumorales exprimaient l'inhibine alpha et S100 uniquement dans la partie de type hémangioblastome (pas dans la partie RCC à cellules claires), mais PAX8, CD10 et RCC étaient positifs dans les deux composants de la tumeur. Après avoir soigneusement examiné la morphologie histologique dans notre cas présent, nous avons trouvé environ 10 % des cellules tumorales présentant un cytoplasme clair, mais toutes les cellules tumorales étaient systématiquement colorées pour S100, alpha-inhibine, NSE, Vimentine et négatives pour CD10 et CA9. Ces résultats ont soutenu un diagnostic d'hémangioblastome rénal. Un autre imitateur majeur de l'hémangioblastome rénal est l'angiomyolipome épithélioïde, qui possède également des feuillets de cellules polygonales avec un cytoplasme abondant et un riche réseau vasculaire. La caractéristique clé pour différencier l'hémangioblastome rénal des angiomyolipomes épithélioïdes est que les angiomyolipomes épithélioïdes présentent généralement un cytoplasme réticulé au lieu d'un cytoplasme vacuolé contenant des lipides. Sur le plan immunohistochimique, les angiomyolipomes épithélioïdes sont généralement positifs pour HMB45 et positifs pour le mélan-A, mais négatifs pour l'alpha-inhibine. D'autres diagnostics différentiels incluent l'oncocytome rénal et le tissu surrénal ectopique intrarénal. L'oncocytome partage des caractéristiques morphologiques similaires avec les hémangioblastomes, telles que le cytoplasme éosinophile et les globules hyalins éosinophiles, mais les fines vacuoles lipidiques cytoplasmiques sont absentes dans l'oncocytome. Sur le plan immunohistochimique, l'oncocytome est généralement positif pour l'EMA, le CD117 et le PAX8 mais négatif pour le CD10, l'alpha-inhibine et la vimentine. Le tissu surrénalien ectopique intrarénal peut être trouvé dans 6 % de la population générale. Il est généralement composé de feuilles ou de glandes de cellules avec des bordures cellulaires distinctes et un cytoplasme mousseux abondant, traversé par des vaisseaux sanguins entrecoupés selon un schéma sinusoïdal, dont les caractéristiques sont similaires à celles de l'hémangioblastome. Bien que les cellules corticosurrénales soient positives pour l'a-inhibine, elles présentent également une immunoréactivité pour d'autres marqueurs corticosurrénaliens comme le mélan-A et le SF-1, mais sont négatives pour PAX8, S100 et la vimentine.

Dans certains cas rapportés, des études de génétique moléculaire ont été réalisées, y compris une analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour les exons du gène VHL (testé dans 6 études, 9 patients) [3, 6, 8, 12, 14, 15], perte d'hétérozygotie (LOH) pour les gènes du chromosome 3p (testé dans 2 études, 5 patients) [12, 14], et l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) pour la délétion du chromosome 3p (testée dans 1 étude, 1 patient) [8]. Dans l'ensemble, aucune mutation du gène VHL, perte d'hétérozygotie (LOH) du chromosome 3p ou délétion du chromosome 3p n'a été détectée dans les 9 tumeurs rapportées. Nous sommes d'accord avec l'hypothèse avancée par Muscarella et al. que 1) les modifications génétiques peuvent être localisées dans les régions introniques ou régulatrices du gène VHL ; 2) l'anomalie génétique peut impliquer d'autres gènes, qui interagissent avec l'expression du gène VHL ; 3) mécanismes génétiques tumoraux alternatifs [14]. Étant donné que le NGS peut se permettre une approche de profilage moléculaire complète, nous avons soumis la tumeur au NGS qui a interrogé les altérations de l'ADN dans plus de 400 gènes, sans qu'aucune altération significative ne soit détectée. Au moment de notre étude, c'est la première fois que l'analyse NGS est décrite dans un hémangioblastome rénal sporadique. Cependant, aucune mutation génétique significative, y compris le gène VHL, n'a été détectée dans notre tumeur. Deux variants de signification incertaine ont été détectés dans NOTCH1 et APC, mais aucun changement de nombre de copies n'a été détecté. Il faudra peut-être une grande étude de cohorte pour déterminer l'importance de ces deux variantes dans l'hémangioblastome rénal. Par conséquent, le mécanisme génétique tumoral de l'hémangioblastome rénal, du moins dans notre tumeur, restait incertain.

Cistanche normalisé

Conclusion

L'hémangioblastome rénal sporadique est un sous-ensemble rare d'hémangioblastomes extraneuraux. Nous rapportons ici une telle tumeur chez un patient sans preuve clinique ou moléculaire de la maladie VHL et avons passé en revue la littérature pour mieux comprendre les caractéristiques cliniques, radiologiques, pathologiques et moléculaires de ce néoplasme. D'après nos cas de revue et le présent cas, nous avons constaté que la majorité des hémangioblastomes rénaux présentaient une immunocoloration positive pour PAX8, ce qui soutient l'idée que le profil immunitaire des hémangioblastomes extraneuraux peut varier en fonction des sites d'origine. Le diagnostic de l'hémangioblastome rénal est difficile en raison de sa rareté et du chevauchement des caractéristiques microscopiques et immunophénotypiques avec les tumeurs à cellules rénales (PAX8 plus et CD10 plus), en particulier le carcinome à cellules claires du rein. Cependant, un diagnostic précis est nécessaire, car l'hémangioblastome rénal est un diagnostic cliniquement bénin, et la reconnaissance correcte de cette entité pathologique est importante pour éviter un traitement inutile.

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