Propriétés protectrices du BPL-1 et des hormones peptidiques associées dans les troubles neurodégénératifs, partie 3

12|ESSAIS CLINIQUES CHEZ LES PATIENTS DE LA MALADIE D'ALZHEIMER ET DE PARKINSON

Comme il existe plusieurs agonistes des récepteurs GLP-1 sur le marché pour traiter le diabète sucré de type 2, il est relativement simple de tester ces médicaments en clinique chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.

Le diabète est une maladie chronique, qui est négative auf notre Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, ass Diabetes aussi notre Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig under Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung un guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch notre Gehirnfunktion schützen, indem wir gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

C'est ce qui nous arrive, car nous sommes en mesure de diagnostiquer le diabète, notre auto-éducation et notre vie ne sont pas résolues. Nous sommes dans nos prochaines années de service, avec nos clients et nos amis qui s'arrêteront. Nous avons également une étude positive sur le diabète, nous accompagnons le contrôle de notre santé et nous aidons à trouver des choses saines, heureuses et efficaces. Es ist ersichtlich, dass wir das gedächtnis verbessen müssen, und cistanche déserticola kann das gedächtnis erheblich verbessen, da cistanche déserticola auch das gleichgewicht von neurotransmitternycolinperen kannp Wachstumsfaktoren. Ces substances sont destinées aux connaissances et aux connaissances qui vous intéressent. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern and die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, the Gehirn ausreichend Nährstoffe and Energie erhält, wodurch die Vitalität and Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Sur la base des résultats encourageants des études précliniques, des essais cliniques ont été menés ou sont en cours pour étudier les effets neuroprotecteurs de l'exendine-4, du liraglutide, du liraglutide ou d'autres mimétiques du GLP-1 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. Les premiers résultats des essais cliniques démontrent que les résultats précliniques se traduisent en clinique.

13|MALADIE DE PARKINSON

Un essai pilote testant l'exendine -4 (exénatide, Byetta, Bydureon) chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avait été mené. Cet essai clinique a testé l'exénatide dans le cadre d'un essai ouvert mené auprès de 45 patients non diabétiques.

Le délai moyen depuis le diagnostic était de 10 ans, ce qui signifie que la maladie de Parkinson avait déjà progressé. Exendin-4 a été administré pendant 12 mois et les patients ont été retestés 2 mois après la fin de l'essai. Les patients traités par le médicament ont montré une amélioration de 2,7 points sur la batterie de tests d'activité motrice de la Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS, tandis que les patients témoins ont diminué de 2,2 points.

De plus, les patients ont été évalués dans le cadre de la batterie de tests cognitifs Mattis DRS-2, car les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé développent souvent également des déficiences cognitives. Il y a eu une nette amélioration dans le groupe exendine-4, alors que le groupe témoin s'est détérioré rapidement (Aviles-Olmos et al., 2013). Une fois l’essai terminé, les patients ont été testés à nouveau 12 mois plus tard.

Le groupe médicamenteux ne s'est pas détérioré au niveau des tests d'habileté motrice ou de l'évaluation cognitive depuis le début de l'essai il y a 24 mois, alors que le groupe témoin s'est détérioré continuellement comme prévu pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cela démontre que l'effet de l'exendine-4 n'a pas été aussi de courte durée qu'avec le traitement par LDOPA, mais a stoppé la progression de la maladie, en particulier les mesures incognitives (Aviles-Olmos et al., 2014).

Cependant, l'étude pilote n'a pas incorporé de groupe témoin placebo, ce qui remet en question la validité des résultats. Par conséquent, un essai de suivi de phase II en double aveugle, contrôlé par placebo, a été mené. Ces patients ne présentaient pas une maladie de Parkinson aussi avancée et la période écoulée depuis le diagnostic était d'environ 6 ans. Dans la batterie de tests MDS-UPDRS Partie 3, le groupe médicamenteux s'est amélioré après 48 semaines par rapport au groupe placebo.

Douze semaines après la fin de l'essai, les patients ont été retestés et la différence entre les groupes était toujours statistiquement significative. Les résultats ont confirmé la première étude pilote. Il a montré une modification de la maladie par le traitement à l'exendine-4, car des améliorations étaient toujours visibles même lorsque le médicament n'était plus présent dans le corps.

Des tests sur des échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) ont démontré que le médicament peut pénétrer dans le cerveau et que lorsque les personnes ont été retestées une fois l'essai terminé, aucun médicament ne restait dans le LCR (Athauda et al., 2017). Pour étudier le mécanisme d’action sous-jacent, les exosomes ont été analysés à partir du plasma sanguin. Ces exosomes proviennent du cerveau.

Le contenu des exosomes a montré que le traitement médicamenteux normalisait la signalisation de l'insuline dans les neurones, comme le prédisaient les études précliniques. Lors de l'analyse des niveaux de la cascade du deuxième messager activé par le récepteur de l'insuline en mesurant l'IRS -1 phosphorylé, l'Akt et le mTOR, il a été démontré que la désensibilisation à l'insuline était considérablement réduite par le médicament (Athauda et al., 2019).

Il s'agit d'une preuve de concept selon laquelle les mimétiques du GLP -1 peuvent normaliser la signalisation de l'insuline dans le cerveau et modifier la progression de la maladie. Plusieurs autres essais cliniques sont actuellement en cours, testant les médicaments lixisénatide (identifiant d'essais cliniques NCT03439943), liraglutide (NCT02953665), liraglutide (NCT03659682). , et la version PEGylée de l'exendine-4 (NLY01) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (NCT04154072).

D’autres essais cliniques sont en préparation. Le groupe qui a testé l'exendine -4 dans une étude pilote et un essai de phase II testera l'exendine -4 dans un essai de phase II plus vaste, testant 200 patients sur 2 ans et élargissant la gamme de biomarqueurs à mesurer (NCT04232969). La société Peptron a développé une nouvelle formulation pour administrer l'exendine-4 et prévoit un essai clinique pour tester son produit (NCT04269642).

L'essai recrutera 99 patients et se poursuivra pendant 60 semaines. L'éventail des différents essais sur la maladie de Parkinson démontre que la stratégie d'activation du récepteur GLP-1 dans le cerveau est devenue un domaine de recherche et de développement de médicaments à part entière.

14|MALADIE D'ALZHEIMER

Une étude pilote testant les effets du liraglutide a été menée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cet essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo comprenait des tests de mémoire, l'imagerie cérébrale 18FDG-PET et l'imagerie PIB-PET pour estimer la charge de plaque amyloïde (Egefjordet al., 2012).

Le faible nombre de 38 patients dans cet essai signifiait que l'essai était sous-alimenté pour les tests cognitifs, qui nécessitent des nombres beaucoup plus élevés pour atteindre la puissance statistique nécessaire pour montrer un effet médicamenteux.

De plus, le traitement médicamenteux n'a duré que 6 mois, ce qui est trop court pour que le groupe témoin placebo se détériore suffisamment pour permettre à un effet médicamenteux sur la progression de la maladie de devenir visible. Cependant, il y avait un effet évident du médicament dans les scintigraphies cérébrales au 18FDG-PET. Alors que le groupe témoin placebo a montré une activité réduite du 18FDG-PET jusqu'à 20 %, le groupe médicamenteux a montré un signal 18FDG-PET stable au fil du temps, certaines régions du cerveau montrant même signaux plus élevés.

Cela démontre que l'utilisation du glucose et l'activité neuronale dans le cortex ne se sont pas détériorées dans le groupe médicamenteux (Gejl et al., 2016). Ce résultat correspond à ce que l’on pourrait attendre d’un médicament qui resensibilise la signalisation de l’insuline dans le cerveau.

Une autre étude pilote en double aveugle, contrôlée par placebo, testant le liraglutide chez des patients atteints de troubles cognitifs a montré un effet médicamenteux lors d'IRMf du cerveau après un an de traitement. L'activité cérébrale et la connexion entre les différentes zones cérébrales actives ont été réduites chez les sujets traités par placebo, mais pas chez les patients traités par le médicament, ce qui suggère que le médicament a empêché la progression de la maladie (Watson et al., 2019).

Un essai clinique de phase II en double aveugle, contrôlé par placebo, a été mené, testant le liraglutide chez plus de 200 patients atteints de MCI/maladie d'Alzheimer pendant 1 an (étude ELAD). Il a analysé les effets sur la cognition (tests ADAScog et ADASexec), l'activité 18FDG-PET, les modifications du volume cérébral mesurées par IRM cérébrale, le contenu des exosomes provenant du cerveau et des microARN récoltés à partir du plasma sanguin (Femminella et al., 2019).

Les premiers résultats ont été publiés lors de la conférence CTAD en 2020. Il a été constaté que le liraglutide réduit les troubles cognitifs dans les tests ADASexec (P < 0,001) et que les volumes du lobe temporal cérébral ont moins diminué que dans le groupe placebo (P < 0,001) et que la matière grise totale corticale a diminué. le volume a également diminué beaucoup moins (P=0,002), ce qui indique que la perte neuronale a été réduite par le médicament.

Les résultats d’autres marqueurs biochimiques n’ont pas encore été publiés (Edisonet al., 2020). Le résultat est une preuve de concept pour l'utilisation de mimétiques du BPL-1pour traiter la maladie d'Alzheimer et démontre que le liraglutide est neuroprotecteur dans le cerveau et peut réduire la progression de la maladie. De plus, la société Novo Nordisk a annoncé en décembre 2020 qu'un essai clinique de phase III un essai sera mené chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, testant leur analogue du GLP-1, le sémaglutide dans sa formulation orale (Rybelsus), actuellement sur le marché pour traiter le diabète sucré de type 2.

L'essai recrutera 3 700 patients et le traitement médicamenteux se poursuivra pendant 2 ans.

15|POLYPEPTIDE INSULINOTROPE GLUCOSE-DÉPENDANT/POLYPEPTIDE INHIBITEUR GASTRIC (GIP)

Le GIP est l'hormone incrétine « sœur » du GLP-1 et leurs rôles physiologiques sont étroitement liés (voir Figure 1) (Baggio & Drucker, 2007 ; Finan et al., 2016). Il s'agit d'une hormone peptidique longue en 42-acides aminés exprimée dans une gamme de cellules, y compris les neurones (Nyberget al., 2007). Le récepteur GIP est un récepteur couplé aux protéines G couvrant sept membranes de la famille du type glucagon qui améliore les niveaux d'AMPc lorsqu'il est activé (Park et al., 2013).

L'expression du récepteur GIP a été observée sur les gros neurones tels que les neurones pyramidaux du cortex et de l'hippocampe, les neurones granulaires du gyrus denté, les cellules de Purkinje du cervelet et les zones basales du cerveau (Kaplan & Vigna, 1994 ; Nyberg et al., 2005 ; Usdinet al. , 1993).16|LES ANALOGUES DU GIP SONT DES MODÈLES INANIMAUX PROTECTEURS DE LA MALADIE D'ALZHEIMER Nous avons testé des analogues du GIP à action prolongée résistants aux protéases dans le modèle murin APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer. D-Ala2GIP a protégé l'apprentissage et la mémoire chez des souris APP/PS1 âgées de 12- mois.

La perte de synapses a été réduite et la plasticité synaptique dans l'hippocampe a été protégée dans les études électrophysiologiques, alors que les souris traitées avec une solution saline ont présenté une perte importante de synapses et une plasticité synaptique altérée.

La charge de plaque amyloïde a également été réduite par l’analogue du GIP. L'activation des microglies et des astrocytes dans la réponse inflammatoire chronique dans le cerveau a été diminuée par le traitement médicamenteux, tout comme le stress oxydatif et les dommages à l'ADN (Duffy & Holscher, 2013 ; Faivre & Holscher, 2013b). Chez les souris APP/PS1 âgées de 19-mois, D-Ala2GIP était toujours capable de réduire la perte synaptique et l'inflammation chez les souris APP/PS1 et même chez les animaux témoins de type sauvage.

De plus, le médicament a pu améliorer la plasticité synaptique dans l'hippocampe de souris âgées APP/PS1 et de type sauvage, ce qui suggère que la perte de synapses peut être inversée par le médicament (Faivre et Holscher, 2013a). De plus, le stress oxydatif et les dommages à l’ADN ont également été réduits (Duffy & Holscher, 2013).

L'infusion directe de GIP natif dans le cerveau s'est avérée efficace pour prévenir les troubles de la mémoire induits par l'injection i.cv d'amyloïde (Figueiredo et al., 2010). Ces résultats et d'autres démontrent que les agonistes des récepteurs GIP ont des propriétés protectrices similaires à celles des agonistes des récepteurs GLP-1 et que l'amélioration de la signalisation GIP dans le cerveau peut également protéger contre la maladie d'Alzheimer (Ji, Xue, Li et al., 2016).

17|ANALOGUES DU GIP PRÉSENTÉS EFFETS EUROPROTECTEURS DANS DES MODÈLES ANIMAUX DE LA MALADIE DE PARKINSON

Étant donné que les analogues du GLP-1 et du GIP ont montré de bons effets dans les modèles de la maladie d'Alzheimer et que les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont également montré des effets protecteurs dans la maladie de Parkinson, nous avons testé les analogues du GIP à action prolongée dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson.

D-Ala2-GIP-gluPAL a montré de bons effets neuroprotecteurs dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson. La coordination motrice et la force de préhension ont été normalisées par le médicament, tout comme l'expression de la tyrosine hydroxylase dans les neurones indopaminergiques du SN. Les numéros de synapse étaient également protégés de la toxicité du MPTP. Le traitement au MPTP a induit une réponse inflammatoire chronique, activé les microglies et les astrocytes et augmenté les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau.

Le traitement médicamenteux a réduit la réponse inflammatoire et a normalisé la signalisation du deuxième messager AMPc/PKA/CREB dans le SN, indiquant que la signalisation du facteur de croissance avait été restaurée (Li, Liu, Li et Holscher, 2016). Après un traitement chronique par MPTP, un modèle de la maladie de Parkinson considéré comme plus réaliste, le D-Ala2-GIP-glu-PAL, a pu améliorer l'activité motrice, protéger les neurones dopaminergiques et réduire en outre l'augmentation des niveaux de -synucléine dans le cerveau.

Le traitement MPTP conduit à une expression considérablement accrue de cette protéine. De plus, le traitement médicamenteux a réduit la réponse inflammatoire chronique dans le cerveau, a réduit le stress oxydatif et la peroxydation lipidique et a augmenté les niveaux de BDNF (Li et al., 2017). Le BDNF peut protéger les synapses dans toute une gamme de troubles neurodégénératifs (Allen et al., 2013 ; Blurton-Jones et al., 2009 ; Nagahara et Tuszynski, 2011).

D'autres groupes de recherche ont découvert des effets très similaires du D-Ala2-GIP dans ce modèle murin de la maladie de Parkinson. Encore une fois, l'activité motrice et les neurones dopaminergiques ont été protégés de la toxicité du MPTP. L’effet du médicament a été bloqué par l’antagoniste partiel du récepteur GIP (Pro3)GIP. Le D-Ala2GIP a en outre réduit les niveaux de stress oxydatif dans le cerveau.

D-Ala2-GIP a pu normaliser les niveaux d'opamine dans le striatum (Verma et al., 2017). Un autre modèle animal de la maladie de Parkinson est le modèle de rat à lésion 6-OHDA. L'infusion continue de GIP par une mini-pompe osmotique a réduit la toxicité 6-OHDA et les déficiences motrices ont été ramenées à des niveaux normaux (Yu et al., 2018). Ces résultats montrent que le GIP a des propriétés neuroprotectrices similaires à celles du GLP-1 et constitue un domaine de recherche prometteur pour développer de nouveaux traitements contre la maladie de Parkinson (Ji, Xue, Li, et al., 2016 ; Verma et al., 2018 ; Zhang & Holscher, 2020).

18|NOUVEAUX RÉCEPTORAGONISTES DOUBLE GLP-1/GIP POUVANT TRAVERSER LA BARRIÈRE HÉMATO-CÉPALÉALE

Comme le GIP et le GLP-1 ont tous deux des effets protecteurs et agissent ensemble sur le niveau de signalisation cellulaire et les niveaux physiologiques de manière synergique, de nouveaux agonistes doubles du GLP-1 et des récepteurs du GIP ont été développés comme traitement médicamenteux du diabète de type 2. sucré (Finan et al., 2013). Les récepteurs GIP et GLP-1 sont exprimés sur les mêmes cellules et, lorsqu'ils sont activés, peuvent former des dimères de récepteurs qui présentent une signalisation améliorée du second messager ou même activer différentes cascades de seconds messagers (voir Figure 1) (Finan et al., 2016 ; Wellman & Abizaid, 2015).

Des études menées sur des animaux atteints de diabète sucré de type 2 ont montré un avantage supplémentaire des analogues du GIP lorsqu'ils sont ajoutés aux analogues du GLP-1 pour contrôler la glycémie (Gault et al., 2011). Plusieurs nouveaux agonistes doubles ont été testés dans des essais cliniques chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et certains montrent de meilleurs effets par rapport aux agonistes uniques des récepteurs GLP-1 (Finan et al., 2013 ; Frias et al., 2017, 2018).

Nous avons précédemment testé cinq agonistes doubles GLP-1/GIP différents que nous avons nommés DA1 – DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) est un agoniste double qui a été acétylé avec un acide gras C16 pour améliorer la demi-vie biologique dans le sang (Finan et al., 2013 ; Frias et al., 2017 ).

DA2 est le même peptide qui a été PEGylé avec une PEGylation de 40- kDa ajoutée pour augmenter la demi-vie biologique (Finan et al., 2013). DA3-CH est un peptide sans aucune modification (Panagaki et al., 2018). De plus, nous avons développé deux peptides doubles agonistes avec une modification du CPP pour améliorer la pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​(DA4-JC et DA5-CH)(Hölscher, 2018, 2020a).

19|IMPORTANCE DES MALADIES INTÉRANTES DU SNC BBB

Les effets neuroprotecteurs de ces médicaments peptidiques sont directement corrélés à leur capacité à traverser la BHE. La base de l'activité neuroprotectrice de ces médicaments est qu'ils activent les récepteurs GLP-1 et GIP sur les neurones et les cellules gliales du SNC. Nous avons testé la capacité de ces médicaments à traverser la BHE en utilisant des peptides marqués par fluorescence chez des rongeurs.

En comparant les cinq agonistes doubles, DA4-JC et DA5-CH étaient les plus efficaces, suivis de DA3-CH, DA1-JC et DA2, la version PEGylée. , a à peine traversé le BBB. Les peptides lipidiques tels que le liraglutide et le DA1-JC ont montré une pénétration plus faible, tandis que l'exendine-4 a montré une meilleure pénétration du BBB qui était au niveau du DA3-CH, le peptide dualagoniste non modifié (Li et al., 2020 ; Zhang et coll., 2020).

Une étude récente testant des peptides radiomarqués au 125I a confirmé ces résultats et démontré que les peptides lipidiques tels que le liraglutide, le liraglutide et le DA1-JC ne traversaient la BHE qu'en quantités limitées, tout comme le peptide DA2 PEGylé. DA3-CH a montré une meilleure pénétration de la BBB, mais DA4-JC avec une modification poly-Lys a traversé la BBB au niveau le plus élevé (Salameh et al., 2020).

La capacité des médicaments à protéger les souris des effets du MPTP était directement corrélée à leur capacité à traverser la BHE. Dans une comparaison directe, DA4-JC et DA5-CH étaient supérieurs à DA3-CH et DA1-JC, qui à leur tour étaient supérieurs au liraglutide (Feng et al., 2018 ; Zhanget al., 2020). Malheureusement, peu d’études mesurent les niveaux de ces médicaments dans le LCR chez l’homme pour estimer les pénétrations de la BHE.

Dans l'essai de phase II de Bydureon (exendine-4), l'analyse du LCR a montré que le médicament pénètre facilement dans le cerveau (Athauda et al., 2017), confirmant les études sur les rongeurs. Dans une étude mesurant les niveaux de liraglutide dans le LCR de patients diabétiques, seuls de faibles niveaux ont été trouvés, ce qui correspond aux résultats des études sur les rongeurs (Christensen et al., 2015). D’autres études seront nécessaires pour pouvoir établir avec certitude la quantité de médicaments peptidiques qui peuvent traverser la BHE.

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