Propriétés protectrices du BPL-1 et des hormones peptidiques associées dans les troubles neurodégénératifs, partie 4

20|LES DOUBLE RÉCEPTORAGONISTES GLP-1/GIP SONT PROTECTEURS DANS LES MODÈLES ANIMAUX DE LA MALADIE DE PARKINSON

Dans une comparaison directe entre les analogues du GLP-1, les analogues du GIP, l'oxyntomoduline et le DA1-JC, nous avons constaté que le DA1-JC protégeait mieux les cellules SH-SY5Y du stress de la roténone (Jalewa et al., 2016).

L'oxyntomoduline est une substance endocrinienne importante qui peut affecter la sécrétion d'acide gastrique et la motilité gastro-intestinale, nous aidant ainsi à digérer les aliments. Cependant, les dernières recherches ont montré que l’oxyntomoduline peut également avoir un effet positif sur notre mémoire.

Premièrement, l’oxyntomoduline peut favoriser la connexion entre les neurones et améliorer l’apprentissage et la mémoire. Des études ont montré que l'oxyntomoduline peut augmenter la libération d'un neurotransmetteur important appelé acétylcholine, qui joue un rôle important dans le cerveau. L'acétylcholine peut favoriser la connexion entre les neurones et améliorer l'excitabilité des neurones, améliorant ainsi l'apprentissage et la mémoire.

Deuxièmement, l’oxyntomoduline peut également favoriser la croissance et la réparation des neurones. Des études ont montré que l’oxyntomoduline peut augmenter le niveau d’un facteur de croissance important appelé BDNF, qui joue également un rôle important dans le cerveau. Le BDNF peut favoriser la croissance et la réparation des neurones et améliorer la connexion entre les neurones, améliorant ainsi l'apprentissage et la mémoire.

Enfin, l’oxyntomoduline peut également favoriser le sommeil et améliorer l’effet de consolidation de la mémoire. Des études ont montré que le sommeil est très important pour la consolidation de la mémoire et que l’oxyntomoduline peut affecter le sommeil. L'oxyntomoduline peut réduire le niveau d'un neurotransmetteur appelé histamine dans le cerveau, ce qui peut exciter les gens et affecter le sommeil. En réduisant le niveau d'histamine, l'oxyntomoduline peut favoriser le sommeil et améliorer l'effet de consolidation de la mémoire.

L’oxyntomoduline a donc un impact positif sur notre mémoire. En favorisant la connexion et la croissance entre les neurones et en améliorant la qualité du sommeil, l'oxyntomoduline peut nous aider à améliorer nos capacités d'apprentissage et de mémoire. Dans le même temps, nous devons également veiller à maintenir une alimentation et un mode de vie sains afin de minimiser le risque de sécrétion excessive d'acide gastrique, maintenant ainsi un corps et un cerveau sains. On peut voir que nous devons améliorer notre mémoire, et le Cistanche peut améliorer considérablement notre mémoire car le Cistanche est une médecine traditionnelle chinoise avec de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité du Cistanche provient des différents ingrédients actifs qu'il contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc., qui peuvent favoriser la santé cérébrale de plusieurs manières.

Cliquez sur connaître les suppléments pour améliorer la mémoire

Le résultat confirme des études antérieures qui ont démontré que le GIP peut renforcer de manière synergique les effets protecteurs de l'activation des récepteurs GLP-1. DA1-JC a montré des effets protecteurs dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson. Les déficiences motrices ont été réduites et les synapses ont été protégées du stress. Les neurones dopaminergiques étaient également protégés de la toxicité du MPTP.

L'inflammation chronique dans le cerveau induite par les niveaux de MPTP et de BDNF dans le cerveau a été améliorée (Cao et al., 2016 ; Ji, Xue, Lijun et al., 2016). Cependant, dans une comparaison directe avec des agonistes uniques des récepteurs GIP et GLP-1, DA1-JC n'a pas montré d'effets améliorés (Li, Liu, Li et Holscher, 2016 ; Liu, Jalewa et al., 2015). Nous avons ensuite testé DA1-JC dans le modèle de rat 6-OHDA de la maladie de Parkinson.

DA1-JC a amélioré l'activité motrice, mais les neurones dopaminergiques du SN ont été protégés dans une certaine mesure de la toxicité. Les niveaux de dopamine dans les noyaux gris centraux se sont améliorés après le traitement 6-OHDA, mais n'ont pas atteint les niveaux observés chez les rats non lésés.

Les niveaux de facteur neurotrophique dérivé de la glie (GDNF), un facteur de croissance protecteur pour les neurones dopaminergiques (Airaksinen et Saarma, 2002), ont également été améliorés par DA1-JC. De plus, la signalisation des secondes cellules messagères d'Aktand CREB, associée à l'activité du facteur de croissance, a été améliorée. L'autophagie a également été normalisée par le DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

Dans une comparaison directe, DA3-CH était plus efficace que le liraglutide dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson. DA3-CH était supérieur dans les tests moteurs et dans la protection des neurones dopaminergiques (Yuan et al., 2017). Dans une expérience de suivi, le liraglutide, DA1-JC, DA4-JC et DA5-CH ont été comparés à des doses égales dans le modèle MPTP.

Il est important de noter que les doubles agonistes DA4-JC et DA5-CH qui présentent un croisement amélioré du BBBoffrent la meilleure neuroprotection. Dans les tests de moteur Rotarod et les tests de force de préhension, DA5-CH était le meilleur pour améliorer les déficiences motrices.

Les neurones dopaminergiques du SN étaient mieux protégés par DA5-CH et DA4-JC que par les autres médicaments peptidiques. Les niveaux de cytokines proinflammatoires étaient les plus faibles chez les animaux traités par DA5-CH, et les niveaux de GDNF dans le cerveau étaient le plus augmentés par DA4-JC. La protection des synapses était la plus élevée avec le traitement DA4-JC et DA5-CH, alors que DA1-JC et le liraglutide n'étaient pas très efficaces (Figure 2) (Feng et al., 2018).

Dans une étude de suivi, dans une comparaison directe entre DA5-CH et exendine-4, DA5 était plus efficace dans le modèle murin MPTP. Lors du test de différentes doses, DA5-CH s'est avéré efficace pour protéger le cerveau à des doses beaucoup plus faibles que l'exendine-4 (Zhang et al., 2020).

En comparant DA5-CH avec le liraglutide à doses égales dans le même modèle animal atteint de la maladie de Parkinson, DA5-CH s'est avéré plus efficace pour réduire la peroxydation lipidique, réduire le nombre de neurones apoptotiques dans le SN et normaliser l'autophagie dans le SN et striatum. Il est important de noter que les mitochondries ont été protégées de la mitophagie en réduisant le rapport Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

Dans une étude de suivi, testant la comparaison indirecte de DA5-CH avec l'exendine-4 dans le modèle de rat 6-OHDA de la maladie de Parkinson, Da5-CH était plus puissant pour normaliser l'activité motrice. , augmentant les niveaux de dopamine dans le striatum, réduisant la perte de neurones dopaminergiques dans la SN pars compacta, réduisant la réponse inflammatoire chronique et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau, améliorant la mitogenèse et l'autophagie, normalisant la signalisation de l'insuline et réduisant la quantité de -synucléine (Zhang et al., 2021).

Comme l'exendine-4 a déjà montré de bons effets neuroprotecteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Cheong et al., 2020), les résultats sont très encourageants et suggèrent que le DA5-CH pourrait être plus efficace en clinique.

FIGURE 2 Une comparaison directe entre trois agonistes doubles et le liraglutide dans le modèle murin MPTP de la maladie de Parkinson (MP). (a) Performances du moteur dans le test de la tige rotative.
Les deux agonistes DA4-JC et DA5-CH qui peuvent le mieux pénétrer la BBB étaient les plus efficaces. *P < 0,05 par rapport aux témoins ; #P < 0,05 par rapport au groupe MPTP ; $P < 0,05 par rapport au groupe liraglutide + MPTP. %P < 0,05 par rapport au groupe DA-JC1+ MPTP, %P < 0,05 par rapport au groupe DA1-JC + MPTP. (b) : Le test de force de préhension a montré le même résultat. *P < 0,05 par rapport aux contrôles ; #P < 0,05 par rapport au groupe MPTP ; $P < 0,05 par rapport au groupe liraglutide + MPTP. %P < 0,05 par rapport à DA1-JC + MPTPgroup. (c) Protection des neurones dopaminergiques dans la substance noire (SN). La quantification des neurones TH-positifs dans le SN montre que les dualagonistes DA4-JC et DA5-CH étaient encore une fois les plus efficaces. *P < 0,05 par rapport au groupe témoin ; #P < 0,05 par rapport au groupe MPTP ; $P < 0,05 par rapport au groupe Liraglutide ; $P < 0,05 par rapport au groupe liraglutide ; %P < 0,05 par rapport au groupe DA-JC1 ; %P < 0,05 par rapport au groupe DA-JC1.

Les images présentées sont représentatives, barre d'échelle=200 μm. ( d ) Quantification par Western blot des cytokines pro-inflammatoires et du facteur de croissance dérivé des cellules gliales (GDNF) dans le cerveau. (a, b) Tous les peptides testés ont réduit les cytokines pro-inflammatoires. (c) DA4-JC était le meilleur pour normaliser l'expression du GDNF dans le cerveau. Adapté de (Feng et al., 2018).

21|LES DOUBLE RÉCEPTORAGONISTES GLP-1/GIP SONT DES MODÈLES ANIMAUX DE PROTECTION CONTRE LA MALADIE D'INALZHEIMER

Dans des études précliniques, DA3-CH a montré des effets neuroprotecteurs dans le modèle murin APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer. DA3-CH a amélioré l'apprentissage et la mémoire des tâches du labyrinthe aquatique et réduit la charge de plaque amyloïde dans le cerveau. Le stress du réticulum endoplasmique et les niveaux de biomarqueurs de l'autophagie ont également été améliorés par DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

Dans une comparaison directe entre le liraglutide et le DA4-JC, le double agoniste s'est révélé supérieur pour améliorer la formation de la mémoire et la potentialisation à long terme de la plasticité synaptique dans l'hippocampe des souris APP/PS1. De plus, DA4-JC était plus puissant pour réduire les niveaux de plaque amyloïde. L'inflammation chronique, comme le montrent l'activation des microglies et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires, a été réduite plus puissamment par DA4-JC (Figure 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH a également montré de bons effets protecteurs dans le modèle de souris APP/PS1. DA5-CH a amélioré la mémoire de travail et spatiale et a réduit les niveaux de plaque amyloïde et de protéine tau phosphorylée dans le cerveau. Dans les enregistrements électrophysiologiques, DA5-CH a pu inverser la déficience de la plasticité synaptique (LTP) dans le hippocampe.

De plus, DA5-CH a normalisé la signalisation de l'insuline et la signalisation des seconds messagers PI3K et AKT (Cao et al., 2018). Le modèle de désensibilisation cérébrale à l'insuline chez le rat à la streptozotocine (STZ) icv est considéré comme un modèle de maladie d'Alzheimer sporadique (Lester-Coll et al., 2006 ; Moloney et al., 2010 ; Steen et al., 2005 ; Talbot et al. ., 2012).

L'augmentation des niveaux de BPL-1 s'est avérée efficace pour inverser la désensibilisation à l'insuline dans ce modèle (Knezovic et al., 2018). Lors du test de DA4-JC dans le modèle de streptozotocine, le traitement médicamenteux a amélioré la formation de la mémoire et diminué les niveaux de tau phosphorylé dans le cerveau. DA4-JC a également réduit la réponse inflammatoire chronique.

L'apoptose et la mitophagie ont été réduites par DA4-JC et la signalisation de l'insuline a été resensibilisée, comme le montrent les niveaux réduits de phosphore-IRS1Ser1101 et les niveaux élevés de phospho-AktSer473 dans le cerveau (Shi et al., 2017). Dans une étude distincte, DA5-CH a montré de bons effets neuroprotecteurs dans le modèle de rat streptozotocine. La phosphorylation de Tau dans le cerveau a été réduite, la signalisation de l'insuline a été normalisée et les marqueurs d'inflammation ont été réduits.

Dans les enregistrements EEG, l'injection icv de streptozotocine a réduit le rythme thêta et le traitement par DA5-CH a inversé cette déficience (Li et al., 2020). Comme le liraglutide a déjà montré des effets protecteurs dans un essai clinique de phase II chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les résultats rapportés ici suggèrent que DA4-JC et DA5-CH peuvent avoir des effets supérieurs en ralentissant la progression de la maladie.

FIGURE 3 Comparaison des effets du double agoniste DA4-JC avec ceux du liraglutide côte à côte dans le modèle APP/PS1 de la maladie d'Alzheimer (MA). (a) Temps d’acquisition pour la formation au labyrinthe aquatique. Le double agoniste a amélioré les temps d’apprentissage mieux que le liraglutide. (b) Pourcentage de test de sonde des temps de natation du quadrant cible. Dans ce test de rappel, DA4-JC était supérieur en termes de consolidation de la mémoire et de rappel au liraglutide.

Des exemples de pistes de natation sont présentés ci-dessous. (c) Quantification des charges de plaque bêta-amyloïde dans le néocortex. DA4-JC était plus efficace pour réduire la charge amyloïde par rapport au liraglutide. Les micrographies d'échantillon sont présentées : A=WT ; B=APP/PS1 Salaire ; C=lire APP/PS1 ; D=APP/PS1 DA4-JC. Barre d'échelle=50 μm. (d) Quantification des cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau. DA4-JC était plus efficace pour réduire la réponse inflammatoire chronique. *P < 0,05 ; Des exemples de bandes sont affichés. Adapté de (Maskery et al., 2020).

22|LES DOUBLE RÉCEPTORAGONISTES GLP-1/GIP SONT PROTECTEURS DANS LES MODÈLES ANIMAUX D'AVC ET D'ÉPILEPSIE

Nous avons testé le double agoniste DA1-JC dans le modèle de ratreperfusion MCAO et l'avons comparé à l'analogue du GLP-1 Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Les groupes traités par le médicament ont montré une réduction des scores de dysfonctionnement neurologique, de la taille de l'infarctus cérébral et du pourcentage de neurones apoptotiques dans le cerveau.

De plus, les niveaux du marqueur mitophagymarker Bax et du marqueur d'inflammation iNOS ont été réduits, tandis que les niveaux du marqueur mitogenèse Bcl-2 ont été significativement augmentés. DA1-JC était plus efficace pour protéger contre la neurodégénérescence que Val(8)-GLP-1(glu-PAL), car les mesures du dysfonctionnement neurologique, de la taille de l'infarctus cérébral et de l'expression de Bcl-2 ont été améliorées. , alors que le pourcentage de neurones apoptotiques et les niveaux de Bax et d'iNOS étaient plus faibles dans le groupe DA1-JC (Han et al., 2016).

Dans le modèle de rat d'épileptogenèse induite par la pilocarpine, DA3-CH a réduit l'activation des microglies et des astrocytes et la libération associée des cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau.

De plus, DA3-CH a réduit les niveaux de la protéine mitochondriale pro-apoptotique Bax tout en augmentant les niveaux de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. DA3-CH a protégé les neurones de la neurotoxicité dans la zone CA1 de l'hippocampe, évaluée par quantification du nombre de neurones.

Ces résultats dans deux modèles différents de troubles neurodégénératifs démontrent que les agonistes doubles du GLP-1/GIP ont des propriétés neuroprotectrices génériques qui suggèrent que ces médicaments peuvent être protecteurs dans le traitement de ces affections.

23|CONCLUSION

Il existe de bonnes preuves précliniques selon lesquelles les agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP sont neuroprotecteurs dans une gamme de troubles neurodégénératifs.

L’observation selon laquelle ils réduisent la réponse inflammatoire chronique, normalisent la signalisation de l’insuline et d’autres facteurs de croissance, améliorent l’utilisation de l’énergie et protègent les mitochondries peut expliquer pourquoi ces médicaments ont des effets protecteurs dans un large éventail de troubles neurodégénératifs qui partagent tous ces caractéristiques pathologiques.

Les agonistes des récepteurs doubles GLP-1/GIP peuvent être plus efficaces que les agonistes d'un seul récepteur et la capacité à traverser la BHE est un paramètre clé qui détermine leur puissance.

Les premiers résultats d'essais cliniques menés auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson testant les agonistes des récepteurs du GLP-1 montrent des effets protecteurs évidents et constituent une preuve de concept que cette stratégie de recherche est viable.

Les médicaments améliorés conçus pour traiter les maladies du SNC et capables de traverser la BBB à un meilleur rythme que les agonistes des récepteurs du GLP-1 qui ont été développés pour rester dans la circulation sanguine plus longtemps afin de traiter le diabète sucré de type 2 promettent d'être plus efficaces dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. ou la maladie de Parkinson.

Les récepteurs doubles conçus pour traverser la BHE sont actuellement les meilleurs candidats disponibles pour de nouveaux traitements contre ces troubles neurodégénératifs.

23.1|Nomenclature des cibles et des ligands

Les cibles et ligands protéiques clés de cet article sont liés par des hyperliens aux entrées correspondantes du Guide IUPHAR/BPS de PHARMACOLOGIE http://www.guidetopharmacology.org et sont archivés en permanence dans le Guide concis de PHARMACOLOGIE 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019 ; Alexander, Fabbro et coll., 2019 ; Alexander, Mathie et coll., 2019).

CONFLIT D'INTÉRÊTS

L'auteur est un inventeur nommé sur les brevets et les demandes de brevet qui couvrent l'utilisation du GLP-1, du GIP et des agonistes des récepteurs doubles GLP-1/GIP comme traitements des troubles neurodégénératifs. Les brevets appartiennent à l'Université d'Ulster et à l'Université de Lancaster, au Royaume-Uni. Il est le CSO de la société Kariya Pharmaceuticals.

DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES

Il s'agit d'une revue et toutes les données incluses dans cet article ont été publiées ailleurs.

RÉFÉRENCES

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A. et Khalifa, MMA (2018). Le lixisénatide, un nouvel analogue du GLP-1, protège contre les lésions de cérébralischémie/reperfusion chez les rats diabétiques. Archives de pharmacologie de Naunyn-Schmiedeberg, 391(7), 705-717.

2.Airaksinen, MS et Saarma, M. (2002). La famille GDNF : signalisation, fonctions biologiques et valeur thérapeutique. Nature Reviews Neuroscience,3(5), 383-394.

3. Aisen, PS (2002). Le potentiel des médicaments anti-inflammatoires pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Lancet Neurologie, 1(5), 279-284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S. et Kobayashi, D. (2020) . Médicaments antidiabétiques pour le risque de maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de diabète de type 2 utilisant FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR,… Wyss-Coray, T. (2000 ). Inflammations et maladie d'Alzheimer. Neurobiologie du vieillissement,21(3), 383-421.

6. Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U. et Erbas, O. (2017). Effets neuroprotecteurs de l'exénatide dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson induit par la roténone. Le Journal américain des sciences médicales, 354(3), 319-324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA et collaborateurs du CGTP. (2019). LE GUIDE CONCIS DE PHARMACOLOGIE 2019/20 : Récepteurs couplés aux protéines G. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S21-S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA et collaborateurs du CGTP. (2019). LE GUIDE CONCIS DE PHARMACOLOGIE 2019/20 : Récepteurs catalytiques. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S247 – S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA et collaborateurs du CGTP. (2019).LE GUIDE CONCIS DE PHARMACOLOGIE 2019/20 : Canaux ioniques.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142-S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU et Patel, NK (2013). GDNF, NGF et BDNF comme options thérapeutiques pour la neurodégénérescence. Pharmacologie et thérapeutique, 138(2), 155-175.

For more information:1950477648nn@gmail.com