Pyroptose : une nouvelle frontière dans les maladies rénales, partie 2

4.4. Maladie rénale inflammatoire. La néphrite lupique (LN) est une complication fréquente du lupus érythémateux disséminé (LES). Cliniquement, environ 50 pour cent des patients peuvent avoir des complications LN. La pathogenèse de la LN est principalement liée à l'infiltration de cellules inflammatoires, à l'activation du facteur de coagulation sanguine et à la libération de médiateurs inflammatoires causée par le dépôt de complexes immuns dans les glomérules. Les patients atteints de maladie interstitielle rénale et de maladie vasculaire présentent généralement des lésions rénales beaucoup plus graves et un pronostic sombre.

Auparavant, l'inflammationle médiateur IL-18 étaitsupposé jouer un rôle important dans LN. Le NLRP3-La voie de signalisation ASC-caspase-1 a joué un rôle crucialdans les lésions rénales du LES [79, 80]. Le rôle de P2X7 dans lela voie de pyroptose non canonique s'est avérée êtreliés à l'activation de la caspase-1. En 2013, Zhaoet coll. [81] ont trouvé que l'inhibition de P2X7/NLRP3/caspase-1 voie de signalisation efficacementLN amélioré. UNétude détaillée réalisée en 2017 confirméeque l'inflammatoirecorps NLRP3 a été activé chez les patients etsouris atteintes de LN, entraînant des lésions des cellules de Sertoli et de gravesalbuminurie [82]. Ces résultats suggèrent l'importancedele NLRP3 inflammatoirecorps en LN. La pipérine a été retrouvéepour soulager LN en inhibant le modèle de souris SLE etpyroptose des cellules épithéliales tubulaires rénales proches de l'extrémité humaine,suggérant un rôle possible de la pyroptose dans la progressionde LN [83]. Au cours de l'apparition et de la progression de LN,la relation entre NLRP3 et la pyroptose n'est pasclair. Si NLRP3 clive SGDMD, unsousstrate pour la pyroptose, reste également à étudier.

La néphropathie à IgA (IgAN) est la pri la plus fréquentemary maladie glomérulaire, ce qui signifie principalement IgA ou IgAdépôt dans la région mésangiale des glomérules, et estaccompagnée de la présence ou de l'absence d'autres IgA. C'estestimé que 20 pour cent–40 % des patients atteints d'IgAN développerontmaladies rénales en phase terminale en 20 ans [84]. Par conséquent, unenquête sur la pathogenèse et les facteurs évolutifsde la maladie rénale à IgA peut fournir des informations importantespour le traitement de la maladie.

Une étude réalisée en 1997 a rapporté la participation del'inflammatoireIL moyen-1 dans la progression deIgAN, suggérant le rôle important de l'inflammationdansIgAN [85]. Il a été rapporté récemment que l'expressionde NLRP3 était significativementaugmentation des tubules rénauxdes patients avec IgAN [86, 87].

4.5. Autre.À l'heure actuelle, l'apparition et la progression dede nombreuses maladies rénales sont liées à la pyroptose. Cependant,comme il n'est pas bien étudié, cela n'a pas été confirmé. CalLa néphropathie à l'oxalate de cium (CaOx) est causée principalement par laaccumulation excessive de CaOx dans le rein, éventuellementconduisant à une maladie rénale terminale. Il s'est avéré queLes cristaux de CaOx pourraient initier l'IL-1 -inné dépendantimmunité en activant la signalisation NLRP3/ASC/caspase-1voie des phagocytes mononucléaires rénaux, provoquantlésions tubulaires rénales chez la souris et favorisant la progressionde la néphropathie CaOx [88, 89]. De même, l'accélérateur NLRP3sclérose glomérulaire aiguë chez une souris atteinte de néphropathie au CaOxmodèle et conduit à une insuffisance rénale progressive parmédiation d'un inflammatoireréaction [90]. Pendant ce temps, leil a été prouvé que l'ARN à codage long LINC00339 induisait des troubles rénauxpyroptose des cellules épithéliales tubulaires chez les patients atteints de CaOxnéphropathie en activant NLRP3 via miR-22-3p [91].De multiples complications peuvent survenir au stade précocetransplantation rénale. De plus, il a été montré quela transplantation rénale pourrait entraîner une inflammation des reins et des lésions hépatiques à distance chez les rats. Les marqueurs liés àla pyroptose a nettement augmenté, mais la corrélation entrecomplications résultant de la transplantation rénale etla pyroptose nécessite des investigations plus approfondies [92]. La physiopathologiemécanismes du VIH et des reins liés au VIHla maladie et les lésions rénales induites par les particules sont égalementétroitement lié à la pyroptose [93, 94]. Cesrésultatspeutfournir une justification théorique à la découverte de nouvelles thérapiescibles et les altérations physiopathologiquesdiverses maladies rénales.

5. Médicaments potentiels pour la pyroptose dansMaladies rénales

Dans le cadre des études concernant la pyroptose dans lechampde gosseney, plusieurs se sont concentrés sur les protéines liées à lavoie de signalisation de la pyroptose, c'est-à-dire NLRP3, caspase-1,et l'inhibiteur ou l'activateur de GSDMD (tableau 2). Quercél'étain, la curcumine et l'allopurinol se sont tous avérés exercer une action anti-hyperuricémiqueet des fonctions antihyperlipidémiques et pour réduirela libération des inflammatoiresfacteurs en inhibant l'activation de l'inflammatoireNLRP3 du corps dans les cellules rénales,retarder la progression de la DKD [95, 96]. Il a également été trouvéce CP-456,773, un spécifiqueinhibiteur de NLRP3, pourrait retarderla progression de l'insuffisance rénale de la sourisfibroseen raison de son stade précoceeffet inhibiteur[97]. Une étude récente a montré que l'artela misinine, un anti-inflammatoiremédicament, pourrait soulager le rattubule rénal interstitielfibroseen régulant à la baisse NLRP3[98]. Trois réactifs ciblant les inflammatoiresmaladies rénalesse sont avérés inhiber directement l'activation de NLRP3.L'épigallocatéchine-3-gallate (EGCG) et le laurier11-7082 pourraientatténuer largement les modifications pathologiques du lupus néphropaton, et icariin, unflflavonoïde de la phytothérapie chinoise,Épimédium Herba, effectivementrésiste aux inflammatoiresréactionchez le rat avec IgAN [99–101]. De plus, certains médicamentsinhibent indirectement l'activation de NLRP3. Divi-1,la protéine 1 liée à la dynamique (DRP1), atténue les symptômesdes souris AKI en protégeant la fonction mitochondriale et inhimordre l'activation de NLRP3 [102]. De plus, la pipérine considérablementinhibe l'activation du NLRP3 inflammatoirecorps et réduit la libération de pro-inflammatoirescytokines et la pyroptose du tubule rénal de souris en ciblantAMPK pour inhiber le développement de LN [83]. Zhen-wutang est une formule de phytothérapie chinoise bien connue quiinhibe l'activation de NLRP3 et retarde la réductionde la fonction rénale chez les rats IgAN en augmentant la sécrétiondes exosomes rénaux [103].

La caspase-1 est un lien crucial dans la voie de la pyroptose ; ceest, l'inhibiteur de la caspase -1 inhibe également l'apparition etprogression de la pyroptose. Les résultats ont montré que la régulation à la baissede -l'hydroxybutyrate et l'expression des pro-inflammatoiresles cytokines pourraient atténuer les lésions pathologiques dans l'IRAsouris en inhibant la pyroptose [104]. La mizoribine pourrait égalementinhiber l'inflammationréaction dans le rein du reinfibroserats en inhibant la caspase-1 et en atténuant les symptômesd'hypertension [105].

En tant que spécifiquesubstrat de la pyroptose, GSDMD est une clécible pour la régulation de la pyroptose rénale. Cela a été trouvéque le butyrate de sodium soulageait la pyroptose des glomérulescellules endothéliales vasculaires lar chez les souris DKD, fournissant unnouvelle cible pour le traitement de la DKD [69]. Des études récentesont rapporté que Catalpol et Geniposide pourraient atténuer lesymptômes des souris DKD en inhibant la pyroptoseprotéines, telles que GSDMD et GSDMD-N. Bien sûr,il existe de nombreux médicaments potentiels pour les maladies rénalesen résistant à la pyroptose [107, 108]. Riboflavineest considéréun anti-inflammatoirevitamine en raison de son antioxydantactivité. Riboflflavin s'est avéré retarder la pyroptose et laversion d'IL-1 et IL-18 en inhibant l'activation deAIM2 et autres inflammasomes. A l'heure actuelle, les études concernantLes inhibiteurs d'AIM2 et la pyroptose sont limités àcancer. Si les inhibiteurs d'AIM2 pourraient fonctionner en inhibantla pyroptose nécessite une enquête plus approfondie. Ainsi, plusla recherche sur le sujet est fortement encouragée [108]. Global,les présentes études ont leurs propres limites et nécessitentconfirmation supplémentaire.

6. Perspectives et synthèse

En résumé, la pyroptose est principalement régulée par la caspase-1- avoie canonique médiée et la caspase-4/5/11-medivoie non canonique. L'apparition et la progressiondes maladies rénales sont plus ou moins liées à la pyroptose, etl'inflammatoirecorps NLRP3 est le plus étudié. Ceexamen examine l'importancede la pyroptose dans la pathogenèsed'insuffisance rénale aiguë, de rein diabétique, d'insuffisance rénalefibrose, et inflammatoiremaladie du rein. Le rôle de la pyroptose en tant quecible clé pour le traitement des maladies rénales est égalementSouligné. Cependant, de nombreux problèmes restent à résoudreabordée dans le corps de la recherche.

À l'heure actuelle, l'étude de la pyroptose en est encore à ses balbutiements;il y a beaucoup de questions sans réponse. Par exemple,bien que la famille des protéines caspases joue un rôle crucial danspyroptose, indépendamment de la forme canonique et non canoniquevoies, ce sont aussi les protéines clés régulant le milieuet stades tardifs de l'apoptose. Là, quand est la relationentre pyroptose et apoptose ? La pyroptose est-elle indépendantemode de mort cellulaire, ou s'accompagne-t-il d'autres modesde la mort cellulaire ? DansFLl'ammation est un processus clé médiant le pyroptosis, et le stress oxydatif est un facteur fréquemment observé dans lesréactions. Le stress oxydatif peut-il agir directementpyroptose ? Les études sur la pyroptose se sont concentrées principalementsur deux protéines marqueurs, GSDMD et GSDME. De nombreuses étudesont eu tendance à exposer les terminaux NT de ces deux proteins et étudié la pyroptose déclenchée par les oligomères.Cependant, aucune étude n'a jamais rapporté la gratuité médiée par le terminal NT.pyroptose. De telles questions doivent encore être prouvéespar de nombreuses études.

La pyroptose est en fait une épée à double tranchant. Quand pyrl'optose se produit dans les cellules normales des tissus rénaux, c'est-à-dire Sertolicellules et cellules épithéliales des tubules rénaux, dont beaucoup sont liées aux reinsdes maladies surviendront. Une majorité d'études liées à la pyroptoseet les maladies rénales se sont concentrées sur cet aspect. Entre-temps,la pyroptose modérée est une réponse immunitaire importante ducorps qui joue un rôle très important dans la résistance aux infectionset les facteurs de risque endogènes. Par exemple, la suppression decellules lésées oufibroblastesdans les tissus rénaux par pyroptoSis atténuer le degré de maladies rénales? Peu d'étudesjamais abordé ce problème. Par conséquent, une étude plus approfondie estobligé de confirmercette hypothèse.

À l'heure actuelle, de nombreux médicaments fonctionnenten régulant la voie de la pyroptose. Cependant, des études ontlargement axé sur lachampdu traitement du cancer. La rechercheet le développement de médicaments pour le traitement des affections rénalesles maladies sont en cours. À l'avenir, les médicaments goudronobtenir une pyroptose pour le traitement d'une autre maladie peut êtretestés sur les maladies liées aux reins, et de nouveaux médicaments pourle traitement des maladies liées aux reins peut être conçu pourpyroptose cible. Cela fournira une bien meilleure directionpour le développement de médicaments pour les troubles rénauxmaladies.

Abréviations

BUT2 : Absence de mélanome 2

AKI : lésion rénale aiguë

AMP K :Adénosine 5′-monophosphate- (AMP-)protéine kinase activée

ASC : protéine de type speck associée à l'apoptosecontenant une CARTE

ATP : Adénosine triphosphate

boîte : zincdoigtdomaine

CaOx : oxalate de calcium

CARD : Domaine d'activation et de recrutement de Caspase

CC :Un domaine enroulé

CHOP : protéine homologue C/EBP

MRC : maladie rénale chronique

DAMP : modèles moléculaires associés aux dommages

DN :Néphropathie diabétique

ADN : Acide désoxyribonucléique

DRP1 : Protéine liée à la dynamique 1

EGCG : épigallocatéchine-3-gallate

ESRD : Insuffisance rénale terminale

GSDMD : Gasdermine D

GSDME : Gasdermin E

VIH : Immunodéficience humainevirus

HMGB1 : Protéine de la boîte de groupe 1 à haute mobilité

IgAN : néphropathie à IgA

IL-1  : Interleukine-1  

IL-18 : Interleukine-18

IRI :Lésion d'ischémie-reperfusion

NL :Néphrite lupique

lncARN : longs non codants

ARNLPS :Lipopolysaccharide

LRR : répétitions riches en leucine

LT :Toxine mortelle de l'anthrax

MALAT1 : Adénocarcinome pulmonaire associé à des métastasestranscription 1

miR : MicroARN

MLKL : protéine de type domaine de kinase de lignée mixte

NAIP : famille NLR, protéine inhibitrice de l'apoptose

NCCD : Comité de nomenclature sur la mort cellulaire

NEAT1 : lncRNA-Neat 1