La pyroptose à la pointe de l’immunité anticancéreuse

Abstrait

La résistance tumorale à l'apoptose et le microenvironnement tumoral immunosuppresseur sont deux contributeurs majeurs aux mauvaises réponses thérapeutiques lors d'une intervention contre le cancer. La pyroptose, une voie de mort cellulaire programmée lytique et inflammatoire distincte de l'apoptose, a par la suite suscité un intérêt notable parmi les chercheurs en cancérologie pour son potentiel à être exploitée cliniquement et à résoudre ces problèmes. Des preuves récentes indiquent que l'induction de la pyroptose dans les cellules tumorales entraîne une réponse inflammatoire robuste et une régression tumorale marquée. À la base de son effet antitumoral, la pyroptose est médiée par des protéines gastrines porogènes qui facilitent l'activation et l'infiltration des cellules immunitaires grâce à leur libération de cytokines pro-inflammatoires et de matériel immunogène après la rupture cellulaire. Toutefois, compte tenu de sa nature inflammatoire, la pyroptose aberrante peut également être impliquée dans la formation d’un microenvironnement favorable à la tumeur, comme en témoigne la régulation positive des protéines de la gastrine dans certains cancers. Dans cette revue, les voies moléculaires menant à la pyroptose sont présentées, suivies d'un aperçu des liens apparemment intriqués entre la pyroptose et le cancer. Nous décrivons ce que l'on sait concernant l'impact de la pyroptose sur l'immunité anticancéreuse et donnons un aperçu du potentiel d'exploitation de la pyroptose en tant qu'outil et de son application à des stratégies anticancéreuses nouvelles ou existantes.

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Mots-clés : Pyroptose, Immunité antitumorale, Gasdermine, cancer, Le paysage immunitaire

Arrière-plan

Bien qu'elles aient longtemps échappé à la découverte, l'existence et la signification physiologique de voies de mort cellulaire programmée (PCD) distinctes de l'apoptose ont suscité un intérêt croissant ces dernières années, en partie en raison de la forte prévalence de la résistance à l'apoptose dans les tumeurs [1]. Parmi ces différentes formes, la pyroptose, une PCD nécrotique et lytique, se distingue des autres par sa capacité à induire une puissante réponse inflammatoire [2]. Semblable à la nécroptose, une forme programmée de nécrose, la pyroptose existerait principalement comme une défense contre les agents pathogènes en déclenchant une réponse antimicrobienne par la libération de contenu cellulaire immunogène, notamment des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) et des cytokines inflammatoires (3). Contrairement à la nécroptose, qui est médiée par la pseudokinase de type domaine kinase de lignée mixte (MLKL) et indépendante de la caspase [4], la pyroptose est médiée par les protéines de la famille de la gastrine (GSDM) et, comme l'apoptose, est largement dépendante de la caspase [5]. D'autres formes de nécrose régulée, telles que la ferroptose, sont également apparues récemment [6–10] et sont comparées aux nécroses et à l'apoptose dans le tableau 1.

La quête pour vaincre le cancer et ses graves conséquences mondiales nous a conduit à plusieurs reprises à faire face à la fraude de la mort et à la détection par les cellules cancéreuses. Bien qu'elle soit encore un processus relativement obscur, la pyroptose représente un moyen potentiellement exploitable et puissant non seulement pour contourner la résistance à l'apoptose, mais aussi pour activer l'immunité spécifique à la tumeur et/ou améliorer l'efficacité des thérapies existantes. Nous discutons ici des connaissances actuelles sur la pyroptose dans le contexte de l’immunité anticancéreuse afin de donner un aperçu de son potentiel dans la lutte contre le cancer.

Tableau 1 Comparaison de certaines formes de mort cellulaire

La pyroptose en un coup d'œil

La pyroptose a été décrite pour la première fois dans les années 1990 dans des macrophages infectés par S. enterica sérovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] et S. flexneri [12]. Bien qu'à l'origine on pensait qu'il s'agissait d'un processus d'apoptose, une étude plus approfondie a révélé que cette mort cellulaire induite par les bactéries dépendait fortement de la caspase-1 [13], une caspase qui n'est pas impliquée dans l'exécution de l'apoptose (c'est-à-dire la caspase{{6 }}). Peu de temps après, en 2001, cette PCD a été baptisée pyroptose, ou « chute ardente », pour décrire la libération de signaux pro-inflammatoires par les cellules mourantes. Les cellules pyroptoses partagent plusieurs caractéristiques avec les cellules apoptotiques, telles que la condensation de la chromatine et la fragmentation de l'ADN, mais se distinguent par leur noyau intact, la formation de pores, le gonflement cellulaire et la lyse osmotique (Tableau 1) [14]. Généralement, la rupture des cellules pyroptotiques est obtenue par l'activation médiée par la caspase de protéines GSDM porogènes suite à la liaison de DAMP ou de modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) (15). Ces mêmes caspases peuvent également contribuer directement ou indirectement à la maturation de cytokines pro-inflammatoires qui, aux côtés des DAMP, initient ou perpétuent une réponse inflammatoire lorsqu'elles sont libérées. Bien qu’elle joue un rôle protecteur important dans la résolution des agents pathogènes, la pyroptose a été impliquée comme facteur de complication dans plusieurs maladies humaines, telles que les maladies cardiovasculaires [16], les maladies neurodégénératives [17] et le VIH/SIDA [18]. Les troubles métaboliques comme le diabète peuvent également être favorisés par la pyroptose via une inflammation chronique et la production de cytokines interférant avec l'insuline (19). Dans le cancer, le rôle de la pyroptose semble être à double tranchant. D’une part, la pyroptose peut conduire rapidement à une régression tumorale et, d’autre part, elle peut faciliter le développement du microenvironnement tumoral. Par conséquent, les cellules cancéreuses peuvent supprimer ou inciter la pyroptose pour soutenir leur progression en fonction du contexte.

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Mécanismes moléculaires de la pyroptose

susceptible d'augmenter à l'avenir, il existe actuellement deux voies principales et plusieurs voies alternatives qui ont été élucidées à ce jour (Fig. 1). Dans les voies principales, la pyroptose est induite par la GSDMD et implique la caspase inflammatoire-1 (voie canonique) ou la caspase-4/5 (ou caspase de souris-11) (voie non canonique). Parmi les voies alternatives, la plus largement considérée est la pyroptose induite par le GSDME via la caspase -3 [5], bien que différentes voies impliquant d'autres membres de la famille GSDM et des caspases ou granzymes aient également été rapportées. Structurellement, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D et GSDME sont tous constitués d'un domaine porogène N-terminal et d'un domaine régulateur C-terminal qui sont reliés par une région de liaison (20). Dans des conditions normales, la région de liaison permet au domaine C-terminal de se replier sur le domaine N-terminal et d'inhiber fonctionnellement son activité mortelle. Le clivage au niveau du site de liaison par les caspases ou les granzymes abandonne cependant cette structure auto-inhibitrice et conduit à la translocation du fragment du domaine N-terminal dans le plasma et les membranes mitochondriales. Une fois lié, le domaine N-terminal s'oligomérise et forme des pores transmembranaires en tonneau qui facilitent la sécrétion de contenu pro-inflammatoire, comme l'interleukine (IL)- 1 et l'IL-18, et provoquent la lyse cellulaire à travers la barrière osmotique. perturbation [21]. Dans les sections suivantes, un résumé des étapes impliquées dans chacune des voies menant à la pyroptose est fourni.

Voie canonique de l'inflammatoire

Dans la voie canonique de l'inflammasome menant à la pyroptose, la reconnaissance des DAMP (par exemple, fibrinogène, protéines de choc thermique, ADN) et/ou des PAMP (par exemple, flagelline, glycanes, lipopolysaccharides (LPS)) par les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) conduit à l'activation de complexes de signalisation cytosoliques respectifs appelés inflammasomes, qui sont généralement composés d'une protéine capteur, d'un adaptateur et d'une caspase effectrice (22). Bien qu'une variété de PRR, comme les récepteurs de type NOD (NLR) et les récepteurs de type Toll (TLR), soient impliqués dans ce processus, seul un sous-ensemble d'entre eux est connu pour être capable d'assembler directement les inflammasomes et d'activer la caspase de la cystéine protéase. {3}} [23]. Plus précisément, les capteurs PRR/inflammasome de ce sous-ensemble comprennent le domaine de pyrine de la famille NLR contenant (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, absents dans le mélanome 2 (AIM2), et la pyrine. Après leur activation, la majorité de ces capteurs interagissent avec la protéine adaptatrice associée à l'apoptose contenant CARD (ASC), qui active la caspase -1 via le recrutement et le clivage de la procaspase -1. En plus de libérer et d'activer le domaine N-terminal mortel du GSDMD (GSDMD-N), la caspase-1 fait également mûrir le pro-IL-1 et le pro-IL-18 en IL{{22. }} et IL-18, qui sont libérés à travers les pores membranaires nécrotiques formés par GSDM DN [24].

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Voie inflammatoire non canonique

Contrairement à la voie canonique de l'inflammasome, la voie non canonique de l'inflammasome est indépendante de la caspase -1 et dépend plutôt de la caspase -4 et de -5 chez l'homme et de la caspase -11 chez la souris. [25]. L'activation de ces caspases se produit par la liaison directe du LPS aux pro-caspases respectives et contourne le besoin de capteurs d'inflammasome. Provenant de bactéries à Gram négatif, l'administration cytoplasmique de LPS peut se produire par le biais d'une infection ou de vésicules membranaires. Bien que ces caspases n'activent pas directement l'IL-1 et l'IL-18, leur déclenchement de la pyroptose par clivage GSDMD entraîne un efflux d'ions potassium qui active l'inflammasome NLRP3 et régule positivement l'action de la caspase{{11} } [26].

Fig. 1 Schéma des voies de signalisation de la pyroptose. La voie canonique de l'inflammasome vers la pyroptose est induite par divers stimuli et entraîne l'activation de la caspase -1, tandis que la voie non canonique est induite par le LPS et entraîne l'activation de la caspase -4/5. La caspase activée-1 et la caspase-4/5 clivent le GSDMD auto-inhibé au niveau de sa région de liaison pour libérer le domaine N-terminal du GSDMD (GSDMD-N) de son domaine C-terminal de répresseur (GSDMD-C) . Le GSDMD-N se déplace ensuite vers la membrane plasmique et subit une oligomérisation et une formation de pores, ce qui provoque une augmentation de la pression osmotique et éventuellement une lyse cellulaire. La formation de pores facilite également la libération du contenu intracellulaire et des cytokines inflammatoires IL-18 et IL-1 suite à leur activation par la caspase-1. Par des voies alternatives, GSDMD peut également être clivé par la caspase-8, similaire au GSDME, qui peut en outre être clivé par la caspase-3 et le granzyme B. De plus, GSDMD-N et GSDMB-N peuvent également activer respectivement NLRP3 ou caspase-4. Dans les autres voies alternatives, le GSDMB est clivé par la caspase -1 ou le granzyme A, tandis que le GSDMC est clivé par la caspase -8 et régulé positivement sur le plan transcriptionnel sous hypoxie via l'interaction de pSTAT3 avec le ligand mortel programmé 1. Les mécanismes du GSDMA -la pyroptose médiée n'a pas encore été élucidée. AIM2, absent dans le mélanome 2 ; DAMP, modèles moléculaires associés au danger ; FADD, protéine du domaine de mort associée à Fas ; GSDMA/B/C/D/E, gastrine A/B/C/D/E ; IL, interleukine; LPS, lipopolysaccharides ; NLRP1/3/4, domaine pyrine de la famille NLR contenant 1/3/4 ; PAMP, modèles moléculaires associés aux agents pathogènes ; RIPK1, sérine/thréonine-protéine kinase 1 interagissant avec les récepteurs ; pSTAT3, transducteur phospho-signal et activateur de la transcription 3 ; TAK1 (également connu sous le nom de MAP 3 K7), facteur de croissance transformant kinase 1 activée par la bêta

Voies alternatives

Il a été révélé que dans certains contextes, comme la chimiothérapie ou la thérapie ciblée contre le cancer, une voie allant de l'apoptose à la pyroptose peut être induite par la caspase- 3 [5]. Bien que principalement associées à l'exécution de l'apoptose et aux changements morphologiques, les caspases -3 peuvent médier la pyroptose via le clivage du GSDME, ce qui conduit de la même manière à la formation de pores de GSDME-N et à la perméabilisation de la membrane. Lorsque les niveaux de GSDME sont élevés, la pyroptose est rapidement déclenchée après l'activation de la caspase -3, mais lorsque les niveaux de GSDME sont faibles, l'apoptose est déclenchée à la place [5]. Considérant que la plupart des protéases impliquées dans la pyroptose peuvent également médier l'apoptose lorsque leur protéine GSDM respective est absente (27, 28), il est suggérant que l'équilibre entre la pyroptose et l'apoptose dépend largement des niveaux de protéine GSDM. Cette notion nécessite cependant des preuves supplémentaires, car elle est contredite par des études remettant en question le rôle du GSDME dans la pyroptose (29, 30). Plusieurs autres voies alternatives de pyroptose ont également été rapportées et, en bref, incluent le clivage du GSDMD par la caspase-8 [31], le clivage du GSDME par la caspase-8 [32] ou le granzyme B (GzmB) [33], Clivage du GSDMB par la caspase -1 [34] ou du granzyme A (GzmA) [35], clivage du GSDMC par la caspase - 8 et régulation positive de la transcription par le ligand mortel programmé 1 activé par l'hypoxie (PD-L1) et pSTAT3 [36], et la formation de pores GSDMA par un mécanisme inconnu [37].

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Pyroptose et ses constituants dans le cancer

Le rôle obscur de la pyroptose dans le cancer semble être contextuel et dépendant du type de cellule, de la génétique et de la durée de l'induction de la pyroptose. Suite à une expression aberrante et une activité prolongée, les GSDM, les inflammasomes et/ou les cytokines pro-inflammatoires peuvent contribuer à la pathologie tumorale en induisant des cellules immunosuppressives, en favorisant la transition épithéliale-mésenchymateuse et/ou en régulant positivement les métalloprotéinases matricielles pour le remodelage de la matrice extracellulaire (38). Récemment, il a été découvert que la pyroptose pouvait alimenter la progression tumorale dans le cancer colorectal (CCR) en augmentant l'expression de l'antigène nucléaire des cellules en prolifération grâce à la libération de la protéine 1 de la boîte de groupe à haute mobilité (HMGB1) (39). Dans les régions hypoxiques des xénogreffes MDA-MB -231 chez la souris nue, il a également été rapporté qu'un passage de l'apoptose à la pyroptose médiée par PD-L 1- facilite la nécrose tumorale chronique (36), ce qui peut favoriser la croissance tumorale. et entraver l’immunité antitumorale [40]. Cependant, en juxtaposant ces effets, la pyroptose peut également déclencher la suppression et l'exécution de la tumeur (5, 33, 41-43). Dans les cellules de carcinome hépatocellulaire (CHC), par exemple, l'induction de la pyroptose par l'activation de l'inflammasome NLRP3 a considérablement entravé le potentiel métastatique in vitro et la croissance tumorale in vivo dans un modèle de xénogreffe de souris (44). L'idée selon laquelle la suppression de la pyroptose confère un avantage sélectif dans les cellules HCC est en outre étayée par l'observation selon laquelle les niveaux d'ARNm et de protéines de caspase -1 sont activement régulés négativement dans les tissus et lignées cellulaires HCC humains (45).

Compte tenu du double rôle de la pyroptose, ses composants moléculaires sont, comme on pouvait s'y attendre, exprimés anormalement et différentiellement dans différents cancers (Tableau 2). Les GSDM, par exemple, sont dérégulés dans les cancers du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et du poumon, entre autres, et il a été démontré qu'ils contrôlent la prolifération, les métastases, la résistance thérapeutique et l'immunité antitumorale tout en agissant comme oncogènes ou suppresseurs de tumeurs (65, 66). . Dans le cancer gastrique (GC), l'expression de GSDMD était nettement diminuée et entraînait une prolifération tumorale accrue in vitro et in vivo, éventuellement en accélérant la transition cellulaire S/G2 (57). À l’inverse, les niveaux de protéine GSDMD étaient remarquablement augmentés dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) par rapport aux témoins adjacents et étaient associés à une plus grande taille de tumeur, à des stades de métastases ganglionnaires plus avancés et, dans l’adénocarcinome du poumon (LUAD), à un pronostic plus sombre (27). ]. De plus, l'inactivation du GSDMD dans les cellules NSCLC a atténué leur prolifération grâce à l'induction de l'apoptose et à l'inhibition de la signalisation EGFR/Akt. Semblable au GSDMD, l'expression du GSDME était également diminuée dans les GC, ainsi que dans le cancer du sein et le CCR (47, 59, 67). Dans le CCR en particulier, l'inactivation du GSDME a augmenté le caractère invasif cellulaire et le nombre de colonies, tandis que la surexpression du GSDME a diminué la croissance cellulaire et la formation de colonies (51). Lors de l'examen des échantillons chirurgicaux de GC primaires, l'expression de GSDMC n'a été observée que dans certains cas, bien que régulée à la hausse dans le CCR, où elle a favorisé la carcinogenèse et la prolifération in vitro et la croissance tumorale in vivo (50). Des niveaux plus élevés de GSDMB ont également été corrélés à des taux plus élevés de métastases et à des taux de survie plus faibles chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (46). Parmi les autres constituants de la pyroptose, l'expression de AIM2 était nettement diminuée ou absente dans la majorité des tumeurs CCR observées et liée à de mauvais résultats pour les patients (52). De faibles niveaux d’AIM2 étaient également corrélés à une progression tumorale plus avancée dans le CHC, alors que la surexpression d’AIM2 atténuait la prolifération et l’invasion cellulaires (61). Les niveaux de NLRP1 étaient également diminués dans les tissus tumoraux CCR et liés à une augmentation des métastases et à une faible survie (54). Néanmoins, NLRP1 a également été impliqué dans le soutien des tumeurs. Dans le mélanome, par exemple, NLRP1 s’est avéré contribuer à la résistance acquise aux médicaments [62], et dans le cancer du sein, il était surexprimé dans les tissus primaires et associé à des métastases ganglionnaires [49]. Chez la souris, NLRP1 a également favorisé la prolifération, l’invasion, les métastases et la tumorigénicité du cancer du sein (49). Ensuite, les niveaux d'ARNm de caspase-1 étaient significativement diminués dans les tissus cancéreux du sein des patientes [48], et la perte de caspase-1 était associée à la tumorigenèse de la prostate [64] et du CCR [53]. Malgré son rôle apparent dans la suppression des tumeurs dans ces cancers, l'expression de la caspase -1 a été nettement augmentée dans les tissus des gliomes humains et pourrait jouer un rôle clé dans la prolifération et la migration des cellules du gliome grâce à son contrôle de la pyroptose et à sa contribution ultérieure à la tumeur locale. microenvironnement [60].

Inutile de dire que l’élucidation de la relation entre la pyroptose et le cancer continuera de nécessiter des recherches approfondies. Compte tenu du manque de consensus entre les études, un défi notable sera de discerner et de reconstituer les rôles spécifiques à la tumeur et la régulation de chaque composant moléculaire pyroptotique. Avec plusieurs voies menant à la pyroptose et le chevauchement de plusieurs constituants, il est suggérant que caractériser l'effet global spécifique à la tumeur de chaque voie, plutôt que les effets individuels de chaque composant, pourrait être une stratégie plus efficace pour comprendre et/ou anticiper la modulation de la pyroptose par une tumeur. Néanmoins, alors que de nouvelles voies de pyroptose sont encore découvertes, des lacunes dans nos connaissances pourraient nous empêcher d'appréhender des thèmes modulateurs plus larges jusqu'à ce que toutes les voies de signalisation respectives soient élucidées et organisées en conséquence au sein du schéma actuel ou d'un nouveau.

Tableau 2 Expression de certains composants pyroptotiques dans les cancers et leurs conséquences associées

Tableau 2 Expression de certains composants pyroptotiques dans les cancers et leurs conséquences associées (suite)

Liens entre la pyroptose et l’immunité anticancéreuse

La capacité de la mort d'une cellule à provoquer une réponse immunitaire adaptative est connue sous le nom de mort cellulaire immunogène (ICD). En particulier, le potentiel immunogène d'une cellule cancéreuse mourante est défini par ses caractéristiques antigéniques et adjuvantes, telles que la présence d'antigènes associés à la tumeur et la libération de DAMP endogènes, respectivement (68, 69). Contrairement à l'apoptose, qui est fondamentalement un processus immuno-tolérant, la pyroptose possède la machinerie moléculaire nécessaire pour provoquer une réponse inflammatoire robuste et est suggérée comme étant une forme d'ICD dans certains cas (33). Bien que le lien entre la pyroptose et l’immunité anticancéreuse ne soit pas encore clair, un nombre croissant d’études démontrent que la clairance tumorale induite par la pyroptose est obtenue en amplifiant l’activation et la fonction immunitaire. De plus, en plus d'être déclenchée spontanément par différents facteurs de stress et commutateurs apoptose-pyroptose, la pyroptose des cellules tumorales peut être directement induite par certaines cellules immunitaires, ce qui suggère que la pyroptose pourrait participer à une boucle de rétroaction positive dans l'immunité antitumorale. Dans les sections suivantes, les recherches les plus récentes impliquant la pyroptose dans l'immunité anticancéreuse sont mises en évidence en fonction de la protéine GSDM impliquée.

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GSDMA (en anglais seulement)

borate (Phe-BF3) en combinaison avec l'administration de nanoparticules d'or (NP), Wang et al. ont rapporté avoir délivré avec succès une isoforme de souris de GSDMA, Gsdma3, de manière sélective dans des cellules cancéreuses humaines HeLa (cervicales), EMT6 de souris (mammaires) et 4 T1 de souris (mammaires), conduisant à une pyroptose dans 20 à 40 % des cellules en fonction de la cellule. ligne [70]. Lorsque ce système d'administration a été appliqué à des souris BALB/c implantées par voie sous-cutanée avec 4 cellules T1 ou EMT6 après deux semaines de croissance, trois cycles de traitement avec NP-Gsdma3 et Phe-BF3, par injection intraveineuse ou intratumorale, ont entraîné un rétrécissement marqué de la tumeur. ; et après 25 jours, la charge tumorale était négligeable. En comparaison, aucun rétrécissement de la tumeur n'a été observé lorsque NP – Gsdma3 ou Phe-BF3 ont été injectés seuls, ou lorsqu'un NP – Gsdma3 et Phe-BF3 mutants non porogènes ont été injectés ensemble, ce qui suggère que la fonction de Gsdma3 était nécessaire à l'effet antitumoral observé. . Fait intéressant, chez les souris BALB/c traitées avec NP – Gsdma3 et Phe-BF3, il a été constaté que la pyroptose dans moins de 15 % des cellules tumorales 4 T1 était suffisante pour éliminer la totalité du greffon tumoral mammaire. Cet effet de régression tumorale était absent chez les souris Nu/Nu dépourvues de cellules T matures, ce qui indique fortement que l'effet d'élimination de la tumeur de la pyroptose médiée par Gsdma3- dépendait, au moins en partie, du système immunitaire. En conséquence, une augmentation de l'infiltration des lymphocytes T CD3+, ainsi qu'une diminution des cellules régulatrices T CD4+ FOXP3+ chez les souris BALB/c, n'ont été observées que dans les 4 tumeurs T1. traités avec NP-Gsdma3 et Phe-BF3. De plus, l'épuisement des populations de cellules CD4+ et CD8+ dans ce modèle de traitement a empêché la régression tumorale, ce qui implique que les CTL et les cellules T auxiliaires CD4+ jouent un rôle indispensable au cours de la pyroptose induite par la pyroptose. clairance de la tumeur. Par rapport aux tumeurs T1 témoins 4 PBS, une analyse plus approfondie a également révélé que même si les populations de cellules CD4+, CD8+, de cellules tueuses naturelles (NK) et de macrophages M1 augmentaient dans les groupes NP– Gsdma3 et Phe-BF3 traités tumeurs, les populations de monocytes, de neutrophiles, de cellules suppressives d'origine myéloïde et de macrophages M2 ont diminué. En plus de l'augmentation des taux sériques et tumoraux d'IL-1, d'IL-18 et de HMGB1, de nombreux gènes effecteurs immunostimulateurs et antitumoraux (par exemple, Cd69, Gzma, Gzmb) se sont révélés être régulés positivement et divers gènes immunosuppresseurs et protumoraux gènes (par exemple, Csf1, Vegfa, Cd274) régulés négativement dans les 4 tumeurs T1 traitées avec NP – Gsdma3 et Phe-BF3 chez les souris BALB/c (70).

GSDMD

En concentrant leur attention sur les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), Xi et ses collègues ont examiné l'expression des gènes GSDM par les CTL en relation avec les marqueurs de lymphocytes T CD8+ dans LUAD, le carcinome épidermoïde du poumon (LUSC) et des échantillons de tumeurs de mélanome à l'aide de données. tiré de l’Atlas du génome du cancer (TCGA) [71]. Parmi les cinq membres du gène GSDM, seule l'expression de GSDMD a montré une corrélation positive avec les gènes marqueurs des lymphocytes T CD8+ (par exemple, CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB et IFNG) dans les CTL des trois cohortes de tumeurs. Une corrélation positive entre l'expression de GSDMD et CD8A, GZMB et IFNG dans les CTL a également été observée dans de nombreux autres types de tumeurs et dans 30 échantillons de tumeurs primaires provenant de patients atteints de CPNPC, confirmant ainsi les associations observées avec TCGA. Une étude plus approfondie a révélé que l'expression de GSDMD dans les CTL activés de souris OT-1 était significativement augmentée par rapport aux lymphocytes T naïfs. De même, les lymphocytes T CD8+ humains ont régulé positivement la GSDMD après leur activation, et dans les échantillons de tissus LUAD et LUSC, des niveaux élevés de protéine GSDMD ont été observés dans les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). Dans les cellules T CD8+ OT-1 et activées par l'homme, l'activation de la caspase-11 ou de la caspase-4 a été respectivement améliorée et leur ciblage avec un ARN en épingle à cheveux court a atténué le GSDMD clivage. Lorsque des cellules T OT-1 activées ont été co-cultivées avec des cellules de carcinome du poumon de Lewis exprimant l'ovalbumine (3LL-OVA), la colocalisation de GSDMD et de GzmB a été observée dans les CTL à proximité de leurs synapses immunitaires ; de plus, la cytotoxicité des CTL envers les cellules 3LL-OVA a été diminuée après l'inactivation du GSDMD. Des résultats similaires ont été enregistrés en utilisant des CTL humains et une lignée cellulaire H1299 NSCLC (71). Considérant que la libération de molécules cytotoxiques dans la synapse immunitaire qu'ils forment est l'un des moyens essentiels par lesquels les CTL tuent les cellules tumorales, il a été supposé que l'administration de GSDMD et de GzmB dans les cellules cancéreuses effectrices pourrait être le mécanisme sous-jacent à la cytotoxicité des CTL observée dans cette étude [71].

GSDMB (en anglais seulement)

Peu de temps après le rapport de Xi et ses collègues, un mécanisme de pyroptose des cellules tumorales induite par les NK et les CTL par la libération de granzymes a été renforcé par plusieurs études (33, 35, 72). Cependant, contrairement à Xi et al., Zhou et al., par exemple, ont impliqué l'implication de GzmA et GSDMB, plutôt que GzmB et GSDMD, dans les lignées cellulaires qu'ils ont examinées, confortant ainsi l'idée selon laquelle la réponse d'une cellule aux granzymes et aux GSDM est contextuel et dépend du type de cellule [35, 71]. Plus précisément, il a été constaté que l'expression forcée du GSDMB mais d'aucun autre membre du GSDM dans les cellules T du rein embryonnaire humain (HEK) - 293 dépourvues d'expression endogène des GSDM conférait la destruction pyroptotique de 293 cellules T par NK humaine co-cultivée {{10 }}Cellules MI [35]. Il est intéressant de noter que la destruction par les cellules NK induite par le GSDMB semble être indépendante de la caspase, le traitement avec un inhibiteur de la pan-caspase n'ayant aucun effet. Cependant, l'inhibition des granzymes ou de la dégranulation des cellules NK et de la perforine a non seulement bloqué la pyroptose induite par les cellules NK, mais également le clivage du GSDMB dans 293 cellules T. Parmi les cinq granzymes humains dans les cellules HEK-293F, il a été constaté que seul GzmA clivait rapidement le GSDMB selon un schéma similaire à celui observé dans les tests de destruction des cellules NK. Lorsque GzmA a été électroporé dans des cellules T 293 reconstituées par GSDMB, il en a résulté un clivage étendu du GSDMB et une destruction pyroptotique; mais lorsqu'un mutant GzmA S212A déficient en protéase était électroporé ou qu'un mutant GSDMB K244A non clivable ou un double mutant K229A/K244A était exprimé, l'induction de la pyroptose était significativement diminuée. De même, le clivage du GSDMB médié par GzmA était nécessaire dans des conditions physiologiques pour la destruction pyroptotique des cellules NK de 293 cellules T, et toute perturbation du clivage, telle que l'expression du mutant GSDMB, a orienté les cellules 293 T vers la résistance à la pyroptose. Dans les lignées de cellules cancéreuses humaines exprimant de manière endogène le GSDMB, en particulier OE19 (carcinome de l'œsophage), SW837 (CRC) et SKCO1 (CRC), il a en outre été démontré que l'administration de GzmA par électroporation ou par perforine était suffisante pour induire une pyroptose médiée par le GSDMB (35).

Notamment, d'autres lignées de cellules cancéreuses présentant des niveaux de GSDMB inappréciables, telles que OE33 (cellules de carcinome de l'œsophage) et HCC1954 (cellules de cancer du sein), pourraient être induites par transcription pour augmenter l'expression de GSDMB par l'exposition à des cytokines généralement libérées par des lymphocytes cytotoxiques activés, comme l'interféron gamma. (IFN-) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) [35]. À son tour, l’amorçage par l’IFN a considérablement amélioré la mort cellulaire pyroptotique dans un certain nombre de ces lignées cellulaires, bien que cet effet dépende en fin de compte de GzmA. Semblable à leur incubation avec des cellules NK-92MI, 293 cellules T exprimant CD19 et GSDMB se sont avérées subir un clivage et une pyroptose du GSDMB en réponse à l'incubation avec des cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) anti-CD19 humain. Cependant, cette induction de clivage et de pyroptose ne s'est pas produite lorsqu'une version non clivable de GSDMB était exprimée dans 293 cellules T ou lorsque GZMA était inhibé dans les cellules CAR-T. À l’avenir, le groupe a démontré que, bien que le GSDMB ne possède aucun orthologue chez la souris, les CTL générés à partir de souris transgéniques OT-1 peuvent utiliser le GzmA (mGzmA) de souris pour cliver le GSDMB humain et induire la pyroptose dans les cellules CRC MC38 de souris exprimant le GSDMB humain. En appliquant ces connaissances à un modèle in vivo, le groupe n'a trouvé aucune différence appréciable dans la croissance des cellules CT26 CRC de souris greffées chez les souris BALB/c, que le GSDMB humain ait été reconstitué dans les cellules ou non. Il a ensuite été avancé que la reconnaissance des cellules tumorales CT26 par les CTL dans le modèle pourrait avoir été entravée par l'interaction protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) – ligand de mort programmée 1 (PD-L1), ainsi, empêcher l'administration par CTL de mGzmA dans les cellules CT26 cibles et l'induction de la pyroptose des cellules CT26. Remarquablement, en bloquant la liaison PD-1-PD-L1 dans le modèle via l'injection d'anticorps PD-1, le groupe a pu réduire légèrement la croissance des tumeurs CT26 témoins et supprimer presque entièrement la croissance du GSDMB humain. exprimant des tumeurs CT26. Une inhibition partielle de la croissance tumorale a également été observée dans les tumeurs CT26 exprimant la forme double mutante résistante à GzmA de GSDMB sous la condition d'anticorps PD -1, mais seulement dans une mesure proche de celle des tumeurs témoins. Le groupe a également rapporté des résultats similaires en utilisant un modèle de tumeur de mélanome B16-F10 plus agressif chez des souris C57BL/6 (35). Pris ensemble, ces résultats ont non seulement démontré que la pyroptose médiée par le GSDMB agit en aval de GzmA, mais que les lymphocytes cytotoxiques peuvent délivrer GzmA dans les cellules cancéreuses exprimant le GSDMB pour faciliter l'immunité antitumorale.

GSDME

Zhang et coll. ont également rapporté ce même mécanisme d'induction de la pyroptose par les lymphocytes cytotoxiques mais ont souligné l'implication du GSDME et du GzmB [33]. Menant à ces découvertes, il a été démontré que l'expression ectopique du GSDME de souris (mGSDME) dans des cellules murines de cancer du sein 4T1E greffées sur des souris BALB/c immunocompétentes inhibait de manière significative la croissance tumorale 4T1E et conduisait à une augmentation de l'infiltration de cellules NK et de macrophages associés à la tumeur. (TAM) [33]. De plus, l'expression des cellules NK et CD8+ TIL de GzmB et de la perforine dans ces tumeurs a augmenté, ainsi que la production CD8+ TIL d'IFN- et de TNF lorsqu'elle est stimulée par le phorbol 12- myristate { {11}}acétate et ionomycine. À l’inverse, l’expression de versions non fonctionnelles ou non clivables du mGSDME dans les cellules 4T1E a atténué de manière significative ces effets, tandis que l’inactivation du mGSDME dans les tumeurs EMT6 a eu les effets opposés. Lorsque des cellules tumorales 4T1E exprimant la protéine fluorescente verte améliorée (eGFP) ont été implantées chez ces souris, le nombre de CD8+ TIL positifs pour l'eGFP s'est avéré nettement plus élevé lorsque les cellules 4T1E surexprimaient également le mGSDME. Les TIL eGFP-positifs dans les tumeurs surexprimant mGSDME présentaient également une expression de perforine et une production de cytokines plus élevées secondaires à la coloration GFP ; et un doublement des TAM eGFP-positifs dans ces tumeurs par rapport aux témoins indiquaient fortement une plus grande phagocytose des cellules tumorales, ce qui aurait pu contribuer à promouvoir l'immunité adaptative antitumorale. Pour sonder le lien entre la suppression tumorale médiée par le GSDME et la réponse immunitaire, des souris NSG dépourvues de lymphocytes matures et des souris BALB/c déficientes en perforine ont été utilisées séparément par le groupe pour révéler que l'effet antitumoral du GSDME était à la fois lymphocytaire et perforine. dépendants et impliqués dans l’implication des lymphocytes T NK et CD8+. Grâce à des recherches plus approfondies, il a été démontré que la lignée cellulaire NK humaine YT peut activer la pyroptose dans les cellules HeLa exprimant le GSDME et a spéculé, à partir d'expériences utilisant la lignée cellulaire SH-SY5Y de neuroblastome humain, que cette induction avait été obtenue via GzmB, qui non seulement clive le GSDME à le même site que la caspase-3 mais active indirectement la caspase-3. Les expériences de vaccination/provocation ont également fortement indiqué que la pyroptose était une forme de DCI, ce qui est cohérent avec l'infiltration accrue et l'amélioration de la fonction des cellules immunitaires observées lors d'expériences antérieures avec des cellules surexprimant le mGSDME (33).

Ces résultats sont conformes à ceux de Liu et al., qui suggèrent que les cellules CAR-T peuvent induire une pyroptose des cellules tumorales médiée par le GSDME dans les cellules leucémiques et tumorales solides B via la libération de perforine et de GzmB (72). Il a également été démontré que GzmB clive rapidement le GSDMB et active la caspase -3 dans les cellules Luc-Raji et NALM - 6, bien que sa libération et son potentiel à induire la pyroptose des cellules de mélanome B16 de souris dépendent du CAR-T. l'affinité de l'antigène tumoral cellulaire et les domaines de co-signalisation ou leur quantité lorsqu'ils sont libérés, respectivement. Le traitement des macrophages d'origine humaine avec les surnageants de cellules CD19-CAR-T et de cellules cancéreuses co-cultivées (NALM-6, Raji ou cellules leucémiques primaires B) a provoqué l'activation des macrophages de la caspase{{14} }, clivage de GSDMD et libération de IL-6 et IL-1 . Ces observations, cependant, n'ont pas été observées si les cellules cancéreuses co-cultivées étaient déficientes en GSDME ou en macrophages en caspase-1, GSDMD ou NLRP3. Il a également été révélé que l'ATP et le HMGB1 dans les surnageants pyroptotiques co-cultivés étaient respectivement suffisants pour favoriser la sécrétion et la régulation positive de l'IL-6 des macrophages. Dans l'ensemble, ces résultats préfiguraient ceux observés dans un modèle murin de syndrome de libération de cytokines (CRS) induit par les cellules CAR-T de leucémie (utilisant des cellules Raji ou NALM -6 chez des souris beiges immunodéficientes combinées sévères), qui indiquaient que CAR-T la thérapie cellulaire a provoqué un SRC grâce à la pyroptose facilitée par le GSDME. Cette notion a été renforcée lorsque les cellules leucémiques B primaires de patients avant le traitement par cellules CD19-CAR T ont été analysées et ont montré une augmentation des taux de GSDME associée à un SRC plus sévère (72).

En outre, il convient de mentionner que dans une étude distincte, la pyroptose induite par le traitement dans les cellules de mélanome via le GSDME et la caspase -3 a en conséquence favorisé la libération de HMGB1 et était directement liée à l'infiltration des cellules T associées à la tumeur et des cellules dendritiques activées. [73]. Le groupe a donc suggéré que les DAMP, comme HMGB1, pourraient activer les cellules dendritiques qui, à leur tour, provoqueraient la prolifération et la maturation des lymphocytes T et contribueraient aux réponses immunitaires antitumorales (73).

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Perspectives de la pyroptose en thérapie anticancéreuse

Ces dernières années, un nombre croissant d'études ont illustré la faisabilité et le potentiel thérapeutique de l'exploitation de la pyroptose pour activer l'immunité antitumorale grâce à diverses méthodes de ciblage et d'administration (Fig. 2). En utilisant par exemple des microparticules dérivées de cellules tumorales (TMP), Gao et al. ont administré du méthotrexate dans des cellules de cholangiocarcinome (CCA) pour induire une pyroptose médiée par le GSDME, conduisant à l'activation des macrophages dérivés du patient et au recrutement de neutrophiles sur le site tumoral pour la destruction tumorale dirigée par le médicament (74). De plus, lorsque ce système d'administration de méthotrexate-TMP a été perfusé dans la lumière des voies biliaires de patients atteints d'ACC extrahépatique, l'activation des neutrophiles et la résolution de l'obstruction biliaire ont été observées chez 25 % des patients (74). Il a également été constaté que la pyroptose médiée par le GSDME était provoquée dans le mélanome par une combinaison d'inhibiteurs de BRAF et de MEK, provoquant une infiltration/activation des cellules immunitaires et une régression du mélanome (73). Dans une autre stratégie, la metformine, le médicament le plus couramment utilisé pour traiter le diabète de type 2, a été utilisée pour inhiber la prolifération des cellules cancéreuses en activant indirectement la pyroptose via la caspase-3 [75]. Plus précisément, la metformine a contribué au dysfonctionnement mitochondrial et a activé la voie AMPK/SIRT1/NF-κB, favorisant l'accumulation de Bax et la libération du cytochrome c, ce qui, à son tour, a conduit à l'activation de la caspase-3 et au clivage du GSDME (75). Il a également été découvert qu'une gamme d'inhibiteurs de petites molécules ciblant les cancers du poumon mutants KRAS, EGFR ou ALK induisaient la mort pyroptotique par le clivage médié par la caspase -3- du GSDME après l'activation de la voie de l'apoptose intrinsèque des mitochondries (43). Les résultats du groupe suggèrent que ces deux voies PCD se régulent mutuellement et que la pyroptose pourrait être utilisée pour augmenter l'efficacité des thérapies anticancéreuses ciblées, bien que cet effet soit réduit lorsque la fonction apoptotique est intacte (43). Dans les cellules cancéreuses du sein, le traitement avec un agoniste RIG - 1 a déclenché la voie de l'apoptose extrinsèque et la pyroptose, activant STAT1 et NF-κB et régulant positivement les chimiokines recrutant les lymphocytes (76). En conséquence, une diminution des métastases du cancer du sein et de la croissance tumorale s'est accompagnée d'une augmentation des lymphocytes tumoraux après l'activation de RIG-1 chez la souris (76). Bien que le passage de l’apoptose à la pyroptose n’ait pas encore été entièrement élucidé, il a été découvert qu’un inhibiteur de NF-κB récemment synthétisé, le 13d, arrêtait les cellules cancéreuses en phase G2/M et favorisait ce changement (77). Le traitement au 13d a également produit un effet antitumoral robuste in vivo tout en présentant une faible toxicité (77), similaire au L61H10, un autre composé signalé pour induire un passage de l'apoptose à la pyroptose, également probablement par inhibition du NF-κB (78).

Un obstacle notable au développement de stratégies anticancéreuses basées sur la pyroptose est le fait que de nombreux cancers régulent considérablement négativement leur expression des protéines GSDM ou en expriment des formes mutées et non fonctionnelles (33). Heureusement, ce dilemme a suscité l’intérêt de nombreux chercheurs qui ont commencé à développer des solutions intelligentes, comme Fan et al., qui ont abordé le problème par le biais du ciblage épigénétique (79). En utilisant la décitabine pour déméthyler le GSDME en combinaison avec des nanolipo somes transportant des médicaments de chimiothérapie qui activent la caspase-3, le groupe a efficacement inversé le silençage du GSDME dans les cellules tumorales et induit la pyroptose. En plus de supprimer la croissance tumorale, les métastases et la récidive, ce régime a également stimulé les réponses immunitaires via la libération de cytokines induite par la pyroptose (79). Considérant que 91 % des mutations GSDME liées au cancer évaluées par Zhang et al. ont été observés comme provoquant une perte de fonction [33], cependant, il est suggéré que le ciblage épigénétique pourrait ne pas être une méthode efficace pour induire la pyroptose chez certains patients. La délivrance ciblée de protéines GSDM fonctionnelles directement aux cellules cancéreuses via la nanotechnologie [70] pourrait cependant constituer un moyen fiable et efficace de contourner ce dilemme. Un autre obstacle majeur auquel sont confrontées presque toutes les stratégies immunothérapeutiques anticancéreuses est la dérégulation provenant du microenvironnement tumoral immunosuppresseur, par exemple via des récepteurs inhibiteurs comme PD-1. Pour résoudre ce problème, Lu et al. cellules NK92 modifiées contenant un récepteur de conversion costimulatoire (CAR) chimérique qui convertit le signal inhibiteur PD -1 en un signal d'activation, améliorant efficacement l'activité antitumorale des cellules contre les cellules de cancer du poumon H1299 (80). In vitro, les cellules CR NK92 ont rapidement tué les cellules H1299 par pyroptose médiée par le GSDME et, in vivo, ont inhibé de manière significative la croissance tumorale (80). Parallèlement aux observations de Liu et de ses collègues sur la pyroptose induite par les cellules CAR-T (72), il semble que l'exploration future des thérapies basées sur la CAR, bien que difficile, sera particulièrement intéressante. De plus, le nombre passionnant et croissant de rapports selon lesquels l'induction de la pyroptose est en synergie avec les inhibiteurs de la PD-1 pour rendre les tumeurs « froides » « chaudes » suggèrent que nous commençons seulement à comprendre le potentiel combinatoire de la pyroptose (Fig. 2) [35 , 70].

Fig. 2 La pyroptose réchauffe l'immunité anticancéreuse. « Tumeur froide » : les cellules tumorales créent un microenvironnement immunotolérant et évitent la détection et la destruction du système immunitaire en recrutant des cellules immunosuppressives, en augmentant les protéines du point de contrôle immunitaire, en empêchant la présentation des antigènes et en libérant des facteurs inhibiteurs immunitaires. « Réchauffement de la tumeur » : diverses stratégies sont utilisées pour induire une pyroptose des cellules tumorales et des tumeurs « chauffantes » à partir d'états immunitaires silencieux. « Tumeur chaude » : les cellules tumorales pyroptotiques libèrent des cytokines pro-inflammatoires et du matériel immunogène qui déclenchent l'activation et le recrutement des cellules immunitaires. « Tumeur chaude » : les cellules immunitaires infiltrées reconnaissent et tuent les cellules tumorales, et cette destruction peut participer à une boucle de rétroaction positive qui renforce l'immunité spécifique à la tumeur. L'élimination de la tumeur peut être encore augmentée grâce à des stratégies thérapeutiques combinatoires. CAR-T, cellule T du récepteur d'antigène chimérique ; CR-NK, cellule tueuse naturelle du récepteur de conversion co-stimulateur chimérique ; DC, cellule dendritique ; GSDM, protéines gastrines ; HMGB1, protéine de boîte de groupe à haute mobilité 1 ; IFN-, interféron gamma ; IL, interleukine; MDSC, cellules suppressives d'origine myéloïde ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; NK, cellule tueuse naturelle ; NP, nanoparticule ; PD-L1, ligand mortel programmé 1 ; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1 ; TNF-, facteur de nécrose tumorale alpha ; Tregs, cellules T régulatrices

Conclusions et perspectives d'avenir

En tant que mode de mort cellulaire inflammatoire, la pyroptose joue un rôle important dans la suppression des tumeurs en galvanisant les réponses immunitaires antitumorales. Dans certains cas, il semble que l'induction de la pyroptose à elle seule puisse suffire à entraver la croissance tumorale, bien que la variabilité de son efficacité et les effets indésirables associés (par exemple, le SRC dans la thérapie cellulaire CAR-T) suggèrent que son utilisation clinique sera probablement plus efficace lorsque utilisé en combinaison avec d’autres modalités anticancéreuses et adapté à chaque patient et à chaque cancer. L'un des plus grands défis auxquels est confronté l'emploi thérapeutique de la pyroptose semble être l'irrégularité de l'expression et de la fonction des composants liés à la pyroptose, non seulement entre différents cancers, mais également au sein de ceux-ci. Néanmoins, les progrès dans les systèmes de ciblage/administration moléculaires, génétiques et épigénétiques, ainsi que la médecine de précision et personnalisée, laissent espérer que nous pourrons bientôt posséder les outils et les connaissances nécessaires pour exploiter ces puissants mécanismes comme armes contre le cancer.

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