Progrès récents dans l’épigénétique des maladies rénales liées à l’âge

Abstrait:Le vieillissement rénal suscite une attention croissante dans la société vieillissante d'aujourd'hui, car les personnes âgées d'un âge avancé sont plus sensibles à diverstroubles rénauxcomme une lésion rénale aiguë(AKI) etmaladie rénale chronique(IRC). Il n’existe pas de mécanisme universel clair pour identifiermaladies rénales liées à l'âge, et par conséquent, ils posent un problème médical etdéfi de santé publique. L'épigénétique fait référence à l'étude des modifications héréditaires dans la régulation de l'expression des gènes qui ne nécessitent pas de modifications dans la séquence d'ADN génomique sous-jacente. Une variété de modificateurs épigénétiques tels que les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) et les inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase (DNMT) ont été proposés comme biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques dans de nombreux domaines, notammentmaladies cardiovasculaires, maladies du système immunitaire, maladies du système nerveux, et les néoplasmes. Les preuves accumulées ces dernières années indiquent que des modifications épigénétiques ont été impliquées dansvieillissement rénal. Cependant, aucune revue systématique n’a été réalisée pour généraliser systématiquement la relation entreépigénétique et maladies rénales liées à l’âge. Dans cette revue, nous visons à résumer les progrès récents dans les mécanismes épigénétiques des maladies rénales liées à l'âge ainsi qu'à discuter de l'application de modificateurs épigénétiques en tant que biomarqueurs potentiels et cibles thérapeutiques dans le domaine de lamaladies rénales liées à l'âge. En résumé, les principaux types de processus épigénétiques, notamment la méthylation de l'ADN, les modifications des histones et la modulation de l'ARN non codant (ARNnc), ont tous été impliqués dans la progression des maladies rénales liées à l'âge, et le ciblage thérapeutique de ces processus donnera lieu à de nouvelles stratégies thérapeutiques. pour la prévention et/ou le traitement des maladies rénales liées à l'âge.

Mots-clés : épigénétique ; modification des histones ; méthylation de l'ADN ; régulation de l'ARN non codant ;amaladies rénales liées à l'EG

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1. Introduction

Avec le développement rapide de l’économie sociale et l’amélioration des soins de santé, l’espérance de vie de la population générale a continué d’augmenter, ce qui a entraîné une augmentation significative de la proportion de personnes âgées [1]. Selon les statistiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), on estime qu’il y aura environ deux milliards de personnes de plus de 60 ans dans le monde d’ici 2050 [2-4]. Parmi tous les problèmes liés au vieillissement, le vieillissement rénal devient non négligeable. Bien que le processus de vieillissement ne provoque pas directement une maladie rénale, les reins vieillissants sont plus sensibles à divers facteurs indésirables tels que l'hypertension artérielle, le diabète, l'obésité ou les troubles rénaux primaires, qui peuvent contribuer au développement de pathologies rénales. Le vieillissement est associé à un déclin inévitable de la fonction rénale en fonction du temps [5,6]. Les principales caractéristiques pathologiques du rein âgé comprennent l'artériosclérose, la glomérulosclérose, l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle [7]. Plus précisément, de nombreuses études ont indiqué que le vieillissement est reconnu comme un contributeur majeur à l’incidence accrue d’insuffisance rénale aiguë (IRA) et d’insuffisance rénale chronique (IRC) dans l’ensemble de la population [7-9]. En outre, l’incidence des décès dus à une insuffisance rénale augmente à l’échelle mondiale parallèlement au vieillissement de la population. Cependant, les mécanismes sous-jacents du vieillissement rénal n’ont pas encore été clairement élucidés et restent au centre des recherches actuelles. Ainsi, pour relever judicieusement les défis du vieillissement de la population, il faut identifier les causes profondes de ce phénomène ainsi que résoudre efficacement les problèmes, ce qui apportera d’énormes avantages sociaux.

Jusqu'à présent, plusieurs mécanismes se sont révélés étroitement associés au déclin des fonctions organiques associé à l'âge, notamment l'instabilité du génome, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostase, la détection dérégulée des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire et l'épuisement des cellules souches. une communication intercellulaire altérée [6,10], parmi lesquelles les changements épigénétiques sont les marques nouvellement identifiées du vieillissement au cours de la dernière décennie [6,11]. L'épigénétique fait principalement référence à l'étude des processus moléculaires qui régulent l'expression des gènes ainsi que le phénotype sans modifier la séquence primaire de l'ADN, ce qui implique principalement la méthylation de l'ADN, les modifications post-traductionnelles des histones, le remodelage de la chromatine et la régulation par les ARN non codants (ARNnc). Ces dernières années, le rôle critique des altérations épigénétiques a fait l’objet d’une attention croissante en raison de leur implication dans divers processus pathologiques ainsi que dans les fonctions physiologiques normales. De plus, il est désormais généralement admis que la méthylation de l'ADN et la modification des histones sont imprimées au cours du développement embryonnaire et doivent être maintenues chez l'adulte pour des raisons de santé et de stabilité phénotypique (12). Parallèlement, de plus en plus de preuves suggèrent que le vieillissement cellulaire et corporel est étroitement lié à de profonds changements dans une série de modifications épigénétiques, conduisant à des modèles d'expression génique altérés [13,14]. En particulier, de plus en plus de preuves ont démontré que des altérations épigénétiques telles que la méthylation de l’ADN [15-18], les modifications des histones [19,20] et la régulation des ARNnc [21-23] sont impliquées dans l’initiation et le développement des processus de vieillissement rénal [24]. ]. Récemment, des modifications épigénétiques aberrantes, notamment la méthylation de l'ADN [11, 17], les modifications des histones [20, 25, 26] et la régulation des ARNnc [27, 28], ont également été de plus en plus impliquées dans les troubles rénaux liés à l'âge. Cependant, aucune revue systématique n’a été réalisée pour généraliser systématiquement la relation entre l’épigénétique et les maladies rénales liées à l’âge.

L'épigénétique est un domaine de recherche en croissance rapide et il existe un profond intérêt pour l'exploitation des phénomènes épigénétiques en tant que biomarqueurs diagnostiques ou cibles thérapeutiques des maladies liées au vieillissement (29). Dans cette revue, nous résumons la compréhension actuelle des rôles physiopathologiques de l'épigénétique, en nous concentrant particulièrement sur la méthylation de l'ADN, les modifications des histones et la modulation des ARNnc, dans les maladies rénales liées à l'âge. Parallèlement, nous nous concentrons sur l’utilisation prometteuse de ces altérations épigénétiques comme outils potentiels pour le diagnostic précoce, le traitement et la prévention des maladies rénales liées à l’âge. Dans l’ensemble, nous suggérons que l’épigénétique joue un rôle clé dans le processus de vieillissement et pourrait être utilisée comme cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la maladie rénale liée à l’âge, ce qui justifie des recherches plus approfondies pour faire progresser les connaissances pertinentes.

2. Le phénotype et le mécanisme du vieillissement rénal

2.1. Mécanismes moléculaires du vieillissement

Le vieillissement est associé à un déclin inévitable, dépendant du temps, des fonctions cellulaires, tissulaires et organiques [30], qui a attiré l'attention et la curiosité des chercheurs tout au long de l'histoire de l'humanité [6]. Bien que la théorie des radicaux libres sur le vieillissement ait été proposée dès 1956 par Denham Harman [31], ce n'est qu'en 1983, lorsque les premières souches à longue durée de vie ont été isolées de Caenorhabditis elegans, qu'une nouvelle ère dans la recherche sur le vieillissement a commencé [32]. ]. Actuellement, les mécanismes proposés qui contribuent au processus de vieillissement comprennent l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostase, la détection dérégulée des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire et l'épuisement des cellules souches ainsi qu'une communication intercellulaire altérée. De plus, le processus de vieillissement est également profondément influencé par des facteurs externes [33] tels que de mauvaises habitudes de vie et des facteurs environnementaux défavorables, qui sont également associés au vieillissement du corps [34,35]. En revanche, des habitudes de vie saines telles que de bonnes habitudes alimentaires et un exercice modéré peuvent retarder efficacement le vieillissement et améliorer la qualité de vie des populations vieillissantes [34,35]. Malgré les nombreuses théories proposées au cours des quatre dernières décennies pour expliquer le phénomène du processus de vieillissement, les mécanismes exacts à l’origine du processus fondamental du vieillissement ne sont pas encore entièrement compris [36,37].

Bien que le processus de vieillissement humain soit associé à un déclin progressif du fonctionnement de divers systèmes organiques, des variations substantielles existent entre les personnes du même groupe d'âge en raison d'une combinaison de facteurs génétiques et épigénétiques ainsi que de facteurs environnementaux (24). En tant que tel, il n’existe pas de référence pour déterminer ce qui constitue un vieillissement en bonne santé, et un seul biomarqueur ne peut pas non plus fournir une mesure valide et fiable du vieillissement biologique (38). Au cours des dernières décennies, une série de biomarqueurs candidats à haut potentiel du vieillissement ont été proposés et évalués, mais aucun d’entre eux ne s’est avéré universellement applicable [39-41]. De toute évidence, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour obtenir une compréhension systémique des mécanismes sous-jacents du processus de vieillissement afin de fournir une prévision précise du vieillissement et d'identifier les individus présentant un risque élevé de développer des maladies ou des handicaps liés à l'âge.

2.2. Caractéristiques pathologiques du vieillissement rénal

Le vieillissement est associé à un déclin inévitable de la fonction rénale et à une susceptibilité accrue à diverses maladies rénales aiguës ou chroniques [5,6], imposant un fardeau énorme aux systèmes de santé à l’échelle mondiale. Afin de découvrir des méthodes efficaces pour retarder le vieillissement rénal, il devient indispensable d’identifier les facteurs à l’origine des modifications rénales associées à l’âge [3,42]. La santé du rein dépend de divers facteurs, notamment le patrimoine génétique, le sexe, la race, le stress oxydatif et l'inflammation chronique, ainsi que de facteurs épigénétiques (par exemple, méthylation de l'ADN, modifications des histones), qui jouent tous un rôle clé dans le processus de vieillissement rénal. 43]. Bien que les données générées par des expériences cellulaires et animales indiquent de multiples voies potentiellement importantes pour le vieillissement rénal (Figure 1), les données étayant leur implication chez l'homme sont actuellement rares et des recherches supplémentaires sont justifiées.

Figure 1. Diagramme schématique des principaux mécanismes et phénotype du vieillissement rénal. Avec l’âge, des changements importants se produisent dans la fonction et la structure du rein. De multiples voies liées à l’âge contribuent à une altération des résultats rénaux chez les personnes âgées.

Avec l’âge, des altérations irréversibles du rein apparaissent aux niveaux microscopique et macroscopique ainsi qu’au niveau clinique et fonctionnel. Il a été rapporté que le poids rénal diminue entre la troisième et la huitième décennie de la vie, la baisse la plus prononcée se produisant après l'âge de 50 ans [44,45], mais l'analyse d'imagerie indique que le volume parenchymateux rénal reste inchangé [46]. Cela peut être attribué, en grande partie, à une hypertrophie compensatoire des néphrons non affectés en réponse à la perte de néphrons induite par la glomérulosclérose et l'atrophie tubulaire (47). Un certain nombre de changements structurels se produisent dans le rein avec le vieillissement, comme le montre la figure 1, notamment une réduction du nombre de néphrons, une diminution de la taille totale des néphrons, une épaisseur de la membrane basale glomérulaire (GBM), une glomérulosclérose, une fibrose interstitielle, une artériosclérose et une atrophie tubulaire. conduit finalement à une diminution du taux de plasma rénal (RPF) et du débit de filtration glomérulaire (DFG) [3,48]. De plus, les reins vieillissants présentent une vulnérabilité accrue à des conditions défavorables telles que le stress oxydatif, les médiateurs inflammatoires et les facteurs fibrotiques [49,50].

Collectivement, ces changements structurels et fonctionnels liés à l’âge dans les reins peuvent inévitablement prédisposer les reins à divers troubles rénaux aigus ou chroniques.

2.3. Dysfonctionnement rénal lié à l’âge

Pour mieux comprendre le processus de vieillissement et y intervenir efficacement, il est particulièrement important de distinguer le processus de vieillissement naturel des dysfonctionnements liés à l'âge [51]. Ce point est très pertinent pour diverses maladies liées à l’âge, mais il est particulièrement pertinent dans le contexte des maladies rénales. Bien que le vieillissement en lui-même ne provoque pas de maladie rénale, les changements structurels et fonctionnels liés à l'âge peuvent prédisposer les individus vieillissants à diverses maladies rénales [7]. Par exemple, dans des conditions défavorables telles qu'une lésion d'ischémie-reperfusion (IRI) et une néphrotoxicité causée par des toxines, les personnes âgées ont une susceptibilité accrue à l'AKI [42,52]. Plusieurs études ont démontré que l’incidence de l’IRC chez les personnes âgées est 3 à 13 fois plus élevée que chez les individus plus jeunes [53,54]. En outre, il existe des preuves que la sénescence cellulaire est impliquée dans la pathogenèse de la maladie rénale diabétique (DKD) et que l'hyperglycémie contribue également à la sénescence cellulaire dans la DKD [55,56]. Bien que la sénescence cellulaire rénale soit la cause sous-jacente de l’excrétion ou de la perte de cellules parenchymateuses glomérulaires ou tubulaires liées à l’âge, la sénescence cellulaire ne joue pas toujours un rôle indésirable dans toutes les maladies rénales. Par exemple, la maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD) est due à une prolifération incontrôlée de cellules épithéliales des tubes rénaux, et l'inhibiteur de CDK, la roscovitine, pourrait atténuer la progression de la PKRAD principalement en favorisant la sénescence cellulaire (57, 58). Actuellement, bien que les altérations caractéristiques du vieillissement rénal aient été bien décrites, la distinction entre le vieillissement normal et les maladies rénales liées à l’âge mérite d’être davantage élucidée. Comprendre les étiologies du vieillissement rénal et des maladies rénales liées à l'âge pourrait permettre le développement rationnel d'interventions prophylactiques ainsi que de nouvelles stratégies de traitement ciblées du dysfonctionnement rénal. Les résultats des études actuelles suggèrent que les changements épigénétiques induits par diverses étiologies (par exemple, urémie, sénescence cellulaire, troubles psychologiques, mode de vie et divers agents pathogènes) peuvent précipiter le développement de maladies rénales liées à l'âge (Figure 2) [24]. Parallèlement, il est de plus en plus reconnu que les modifications épigénétiques dans le développement rénal embryonnaire et adulte sont interconnectées et que la dérégulation influence les maladies rénales liées à l'âge (12). Ainsi, une meilleure compréhension de la régulation des modifications épigénétiques dans le développement rénal embryonnaire et adulte améliorera notre compréhension des mécanismes moléculaires des maladies rénales liées à l'âge et développera de nouveaux traitements contre ces maladies.

Dans l’ensemble, les études actuelles nous permettent de conclure que malgré de grands progrès réalisés dans la compréhension du processus de vieillissement rénal et du déclin associé de la fonction rénale, la pathogenèse des maladies rénales liées à l’âge reste toujours sans réponse et mérite des recherches plus approfondies.

Figure 2. Le paysage épigénétique médiatise l’interaction entre les étiologies et les dysfonctionnements rénaux liés à l’âge. Les étiologies exogènes et endogènes peuvent entraîner des changements dans le paysage épigénétique ayant un impact sur le vieillissement rénal et la physiologie.

3. Épigénétique et maladies rénales liées à l'âge

Actuellement, les mécanismes responsables du déclin de la fonction des organes lié à l'âge ne sont pas entièrement compris, mais de plus en plus de preuves suggèrent que les altérations épigénétiques, notamment la méthylation aberrante de l'ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et la régulation par les ARNnc, jouent un rôle important dans divers troubles humains liés à l'âge tels que les maladies neurodégénératives [59], les maladies cardiovasculaires [60] et la sténose vertébrale dégénérative [61] ainsi que diverses maladies rénales [24,62]. Dans les sections suivantes, nous résumerons les connaissances actuelles sur les implications de l'épigénétique dans les maladies rénales liées à l'âge.

3.1. Méthylation de l'ADN dans les maladies rénales liées à l'âge

Bien que des modifications covalentes des bases de l'ADN aient été décrites depuis 1948 par Hotchkiss [63], ce n'est qu'en 1969 que Griffith et Mahler ont proposé que ces modifications puissent impliquer la modulation de l'expression des gènes [64]. En particulier, la modification majeure de l’ADN des eucaryotes est la 5-méthylcytosine (5 mC) [65], qui se produit principalement à la cinquième position du cycle pyrimidine des cytosines. La méthylation de l'ADN, le premier mécanisme épigénétique identifié, qui se produit principalement au niveau des dinucléotides cytosine-phosphate-guanine (CpG) dans les régions promotrices du gène (66), est impliquée dans la régulation de l'expression des gènes en inhibant des facteurs de transcription spécifiques se liant à l'ADN ou en recrutant des médiateurs de la chromatine. remodelage (par exemple, enzymes modifiant les histones) [67–70]. Chez les mammifères, les modèles de méthylation de l'ADN sont régulièrement établis et maintenus par trois ADN méthyltransférases (DNMT) [70,71], dont DNMT1, DNMT3a et DNMT3b, tandis qu'en revanche, la déméthylation de l'ADN peut être obtenue par les dix-onze enzymes de translocation (TET). en convertissant 5 mC en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) [72,73].

La régulation dynamique de la méthylation et de la déméthylation de l’ADN est l’un des mécanismes de régulation épigénétique les plus importants dans les cellules eucaryotes, qui jusqu’à présent n’a pas été entièrement compris. De plus en plus de preuves ont démontré que la méthylation aberrante de l'ADN de sites CpG spécifiques peut servir de biomarqueurs sensibles pour identifier les individus à risque de maladies liées à l'âge (61,74). En particulier, les maladies rénales liées à l'âge telles que l'IRC et l'IRT constituent un problème de santé publique majeur dans le monde en raison de leur morbidité élevée parmi les populations vieillissantes. Plusieurs études ont bien exploré les associations entre les modèles de méthylation de l'ADN et les maladies rénales liées à l'âge (75-77). Par exemple, une étude récente a étudié les changements à l’échelle du génome dans la méthylation de l’ADN dans des échantillons de biopsie rénale obtenus auprès de 95 donneurs de rein en bonne santé âgés de 16 à 73 ans [11]. Un total de 92 778 sites de méthylation CpG ont été identifiés comme étant significativement associés à l'âge du donneur grâce à l'analyse des modifications de la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome (plus de 800 000 sites CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Bien que plusieurs études d'association à l'échelle du génome et des études d'association à l'échelle de l'épigénome aient identifié des changements significatifs dans la méthylation de l'ADN avec le vieillissement et les maladies rénales liées à l'âge, il manque actuellement encore des preuves directes indiquant que des altérations dans des modèles d'expression génique particuliers ainsi que dans des gènes La méthylation spécifique de l'ADN influence le vieillissement rénal [17,18]. Une étude plus récente a fourni des preuves solides de la découverte d'importantes caractéristiques épigénétiques du vieillissement rénal (17). Récemment, Gao et ses collègues ont rapporté qu'une injection chronique de reins vieillissants induits par le D-galactose (D-gal) ou de vieillissement naturel entraînait une inhibition significative de l'expression de KLOTHO et du facteur nucléaire anti-âge dérivé de l'érythroïde 2-like 2 (NRF2). , accompagnée d'une expression accrue des DNMT (sous-types de DNMT1, DNMT3a et DNMT3b) ainsi que d'une hyperméthylation du promoteur des gènes NRF2 et KLOTHO [17]. L'administration d'un agent déméthylant l'ADN, SGI-1027 et OLP, a efficacement réduit la méthylation de l'ADN des promoteurs NRF2 et KLOTHO et atténué les modifications structurelles et fonctionnelles liées au vieillissement induites par D-gal dans les reins de souris. Notamment, les effets anti-vieillissement rénaux du SGI-1027 chez les souris vieillissantes induites par D-gal ont été considérablement abolis en faisant taire KLOTHO in vivo. De cette étude, nous pouvons conclure que la dérégulation de DNMT1/3a/3b contribue de manière significative au processus de vieillissement rénal et qu'une intervention épigénétique avec des agents déméthylants de l'ADN peut atténuer les altérations du vieillissement rénal, ce qui suggère que l'altération de modèles d'expression génique particuliers et la méthylation de l'ADN génomique peuvent en effet influencent le processus de vieillissement rénal. Ainsi, le développement de stratégies thérapeutiques visant à inverser les changements épigénétiques indésirables associés à l’âge contribuera au développement de nouvelles interventions thérapeutiques pouvant retarder ou atténuer le vieillissement rénal et les troubles rénaux associés à l’âge.

D’après les recherches actuelles sur la méthylation de l’ADN dans les maladies rénales liées à l’âge (Tableau 1), nous pouvons conclure que la méthylation de l’ADN aurait pu exercer des fonctions régulatrices essentielles à la fois dans le vieillissement rénal normal et dans les maladies rénales liées à l’âge. Néanmoins, les présentes études sont loin d’être suffisantes pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents aux modifications de la méthylation de l’ADN dans les maladies rénales liées à l’âge. De plus, la plupart de ces recherches manquent de validation expérimentale in vivo. Par conséquent, des études plus systématiques axées sur les altérations de la méthylation de l’ADN dans les maladies rénales liées à l’âge et sur les applications cliniques sont nécessaires à l’avenir.

Tableau 1. Méthylation de l'ADN dansmaladies rénales liées à l’âge.