Relation entre les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale et l'apoptose cellulaire

Le cerveau est l'un des organes les plus importants du corps humain. Au cours des dernières années, avec l'augmentation continue de l'incidence des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, cette maladie ainsi que les maladies cardiaques et les tumeurs malignes constituent les trois principales maladies mortelles. L'ischémie cérébrale est la principale cause de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, qui peuvent endommager le tissu cérébral local et sa fonction, et le degré de dommage est lié à la durée de l'ischémie et à la quantité de flux sanguin résiduel.

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Une fois que l'ischémie cérébrale a rétabli l'apport sanguin dans un certain délai, la fonction cérébrale ne se rétablit pas et une altération neurologique plus grave de la fonction cérébrale se produit. Ce phénomène est appelé lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale[1][2]. Le mécanisme pathogène de la lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale est principalement lié à divers effets tels que la toxicité des acides aminés excitateurs, la formation excessive de radicaux libres et la réponse inflammatoire, et après une ischémie cérébrale, un grand nombre de neurones autour de la zone de lésion de reperfusion apparaîtra Mort apoptotique , c'est-à-dire que la lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale est étroitement liée à l'apoptose. Cet article décrit les progrès actuels de la recherche.

Relation entre les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale et l'apoptose neuronale

Des études ont montré qu'il existe deux formes de mort cellulaire causées par une lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale : la nécrose et l'apoptose. La durée de la lésion ischémique et la distance entre les cellules nerveuses et le centre ischémique déterminent conjointement la forme de la mort cellulaire : lorsque la durée de l'ischémie est plus longue, c'est-à-dire lorsque les cellules sont insuffisamment alimentées en oxygène pendant une longue période en raison d'une ischémie sévère et sont situés dans le centre ischémique, Une forte baisse du débit sanguin provoque généralement une nécrose cellulaire; une ischémie de courte durée ne provoque qu'une ischémie hypoxique légère à modérée, et les cellules nerveuses situées dans la pénombre de la zone centrale ischémique, c'est-à-dire les cellules nerveuses autour de la zone centrale ischémique, sont pour la plupart apoptotiques.

Lorsque la cellule meurt [3], le volume de la cellule rétrécit et la connexion avec les cellules environnantes disparaît, elle sera donc séparée des cellules environnantes, la densité du cytoplasme de la cellule augmentera, le potentiel de la membrane mitochondriale disparaissent, puis la perméabilité va changer, libérant le cytochrome C atteint le cytoplasme, le nucléoplasme est condensé, la membrane nucléaire et le nucléole sont brisés, l'ADN est dégradé en fragments et forme finalement des corps apoptotiques, qui sont phagocytés par des cellules ou des phagocytes adjacents [4].

Voies d'apoptose des cellules neuronales causées par une lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale

2.1 Voie d'apoptose médiée par les mitochondries endogènes

Lorsque les cellules nerveuses sont stimulées par l'ischémie, la voie apoptotique mitochondriale à l'intérieur des cellules nerveuses peut être activée, entraînant la dépolarisation de la membrane mitochondriale et la diminution du potentiel membranaire, augmentant la perméabilité de la membrane mitochondriale externe et la libération de cytochrome C à partir des mitochondries.

Une fois le cytochrome C libéré dans la cellule, il interagit avec Apaf-1 pour former un complexe apoptotique avec l'aide de l'ATP et du dATP. Le complexe apoptotique recrute et active la Pro-Caspase 9 pour former une holoenzyme Caspase 9, et l'holoenzyme Caspase 9 active davantage l'effecteur Caspase3 et Caspase7, en démarrant la réaction en cascade de la caspase, et coupe plus de 100 types de substrats dans les cellules, tels que - tubuline, Actine, PARPA, Lamin, etc., provoquant ainsi l'apoptose des cellules nerveuses [5].

2.2 Voie d'apoptose médiée par le réticulum endoplasmique endogène

Le réticulum endoplasmique est le principal site de traitement pour la synthèse des protéines et un entrepôt de Ca2 plus. Une lésion d'ischémie-reperfusion cérébrale peut entraîner un trouble du niveau de Ca2 plus intracellulaire, provoquant ainsi la réponse au stress du réticulum endoplasmique. Le stress du réticulum endoplasmique peut réduire la synthèse des protéines dans les cellules, augmenter le repliement des protéines et maintenir l'homéostasie du Ca2 plus, mais un stress excessif peut perturber l'homéostasie du Ca2 plus dans le réticulum endoplasmique et une grande quantité de Ca2 plus entrera dans la cellule à l'intérieur et à l'intérieur des mitochondries, d'une part, il va affecter l'activité des mitochondries et des protéines de la famille Bcl-2, faisant passer les cellules en apoptose, et d'autre part, activer la cystéine endopeptidase neutre intracellulaire Calpaïne. La calpaïne activée peut activer les réactions Caspase Cascade qui affectent l'apoptose [6][7].

2.3 Voie des récepteurs de mort exogènes

La famille des récepteurs de la mort (DR) à la surface des cellules nerveuses appartient à la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR). Le domaine de mort (DD) est composé de résidus et a pour fonction d'hydrolyser les protéines. Lorsque le récepteur de mort se lie à un ligand de mort spécifique, il reçoit un signal de mort extracellulaire, active le mécanisme d'apoptose intracellulaire et induit l'apoptose.

Actuellement, les ligands connus des récepteurs de la mort comprennent principalement Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL et DR3-TL1A. Les voies de signalisation des récepteurs de mort bien étudiées sont Fas, TNFR1 et TRAIL [8]. Initiation de l'apoptose médiée par Fas-FasL dans la voie externe du récepteur de la mort lorsque le complexe homotrimère FasL se lie à Fas ; La liaison du trimère de TNF à TNFR1 induit le domaine de mort de TNFR1 pour rassembler les protéines adaptatrices TRADD, les molécules de signalisation TRADD telles que TRAF2, RIP et FADD peuvent être recrutées.

TRAF2 et RIP peuvent activer les voies de signalisation NF-κB et JNK/AP, tandis que FADD peut activer la réaction en cascade Caspase. La différence de recrutement des molécules de signalisation par la protéine adaptatrice TRADD détermine la survie ou la survie des cellules. Décès; TRAILR1 et TRAILR2 sont fortement exprimés dans les cellules cancéreuses.

Après s'être liés au ligand TRAIL, ils se lient à FADD via le domaine de la mort, recrutent la pro-caspase8 et forment DISC. La pro-caspase8 dans DISC s'auto-clive en Caspase8 active, et Caspase8 active la Caspase3 via une voie Caspase similaire à Fas et une voie dépendante des mitochondries, médiant ainsi l'apoptose [9].

Résumé

La lésion causée par l'ischémie-reperfusion cérébrale est formée par une variété de mécanismes complexes. Cet article ne traite que d'une petite partie de l'apoptose neuronale. À l'heure actuelle, il existe de nombreuses études sur les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrales au pays et à l'étranger, y compris l'utilisation de la médecine traditionnelle chinoise ou des points d'acupuncture pour réguler les protéines et les voies de signalisation apparentées de multiples façons pour réparer les cellules nerveuses et provoquer des lésions cérébrales. effet protecteur [10]. Cependant, le mécanisme d'action des méthodes de traitement concernées n'est toujours pas clair et un grand nombre d'études cliniques sont encore nécessaires pour obtenir de nouveaux résultats dans les meilleurs délais au profit des patients.

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Des études ont montré que Cistanche peut protéger contre les lésions d'ischémie-reperfusion en inhibant le stress oxydatif, l'inflammation et l'apoptose. Pour ce faire, il augmente l'activité des enzymes antioxydantes telles que la catalase, la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase tout en réduisant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la peroxydation des lipides.

De plus, Cistanche peut supprimer l'expression de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-, IL-1 et IL-6, et réduire le recrutement de neutrophiles et de macrophages sur le site de la lésion. En modulant la réponse immunitaire, Cistanche peut prévenir d'autres lésions tissulaires et favoriser la réparation des tissus. Dans l'ensemble, Cistanche exerce ses effets bénéfiques sur les lésions d'ischémie-reperfusion par le biais de multiples mécanismes, ce qui en fait un candidat prometteur pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour cette affection.

Les références

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Progrès de la recherche sur le mécanisme de l'ischémie cérébrale/lésion de reperfusion [J]. Revue médicale, 2011,17(24) :3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Progrès de la recherche sur le mécanisme de l'apoptose dans les lésions cérébrales d'ischémie-reperfusion [J]. Journal chinois de médecine traditionnelle chinoise, 2017,35(08) :1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Progrès de la recherche sur l'apoptose dans les lésions cérébrales d'ischémie-reperfusion [J]. Journal de médecine pratique, 2009,25(03) :487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Cibles moléculaires dans l'ischémie cérébrale pour développer de nouvelles thérapies［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1) : 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG． Mécanismes apoptotiques après ischémie cérébrale［J］． Accident vasculaire cérébral, 2009, 40(5) : e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Nécrose programmée médiée par l'AIF : une façon hautement réglementée de mourir［J］． Cycle cellulaire J, 2007, 6(2) :2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Effet anti-apoptotique du facteur de stimulation des colonies de granulocytes après ischémie cérébrale focale chez le rat. Neurosciences, 2006, 143(4) : 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Un double rôle de la voie NF-kappaB dans les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques néonatales［J］． Accident vasculaire cérébral, 2008, 39(9) : 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-activation induite de la voie classique NF-κB[J].The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Progrès de la recherche de l'intervention de la médecine traditionnelle chinoise sur l'autophagie pour protéger les lésions cérébrales d'ischémie-reperfusion [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09) : 191-194.