Progrès de la recherche sur la testostérone et l'hyperlipidémie, le déséquilibre du métabolisme énergétique et l'obésité

【Résumé】Testostéroneest un règlement réglementaire essentiel. Son déséquilibre peut entraîner un métabolisme normal des lipides sanguins, un déséquilibre du métabolisme énergétique et l'obésité.

Tous les deuxdéficit masculin en testostéroneethyperandrogénémie féminines'accompagnent de degrés divers de dyslipidémie et de métabolisme énergétique. Cet article traite principalement des effets de la testostérone douce sur l'hyperlipidémie,troubles du métabolisme énergétique, et l'obésité.

【Mots clés】Testostérone; Hyperlipidémie; Déséquilibre du métabolisme énergétique ; Obésité

Hyperlipidémie, le déséquilibre du métabolisme énergétique et l'obésité sont des maladies chroniques courantes dans la société d'aujourd'hui, et les trois apparaissent souvent l'une après l'autre et sont étroitement liées à l'hypertension, aux maladies coronariennes, aux accidents vasculaires cérébraux et à d'autres troubles métaboliques [1]. Une variété de facteurs tels que l'alimentation et la génétique peuvent affecter son apparition et sa progression, et la testostérone s'est également avérée être liée à sa maladie. Plusieurs études épidémiologiques ont montré quetestostéroneles niveaux sont significativement négativement corrélés avec l'obésité, et la corrélation entre les deux est indépendante de l'impact du syndrome métabolique [2]. Une étude rétrospective portant sur 2 906 hommes argentins (âgés de 45-70 ans) atteints d'un cancer de la prostate a révélé queniveaux de testostérone totaleétaient inversement associés à l'indice de masse corporelle, au tour de taille, à la glycémie à jeun et aux triglycérides (TG), et étaient associés au cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) étaient positivement corrélés [3]. La testostérone est une hormone stéroïde synthétisée dans les gonades et les glandes surrénales et est un agoniste des récepteurs aux androgènes. Le récepteur aux androgènes est un récepteur nucléaire, et lors de la liaison à son ligand, le récepteur aux androgènes est libéré, homodimérisé, phosphorylé et transloqué dans le noyau, où il se fixe à l'ADN cible, recrutant ainsi une série d'activateurs ou de répresseurs transcriptionnels, affectant le expression du gène cible [4]. La testostérone régule la composition corporelle, l'érythropoïèse et l'ostéoporose, et est impliquée dans la régulation du métabolisme des acides gras, la régulation de la glycémie et l'homéostasie énergétique.Déficit en testostéronepeut se manifester par une diminution de la masse musculaire et de la force,métabolisme anormal de la glycémie et des lipides, augmentation de la masse graisseuse viscérale, ostéoporose, léthargie, manque d'énergie et changements d'humeur [5].

Cette revue se concentre sur les effets detestostéroneet la signalisation androgénique surhyperlipidémie, troubles du métabolisme énergétique, et l'obésité.

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1 Testostérone et hyperlipidémie

1.1 Preuve épidémiologique

Hyperlipidémiefait référence à des taux sériques élevés de TG, de cholestérol total (TC) et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et à de faibles taux de HDL-C. Aux États-Unis, la prévalence d'un faible taux de HDL-C chez les hommes adultes est trois fois plus élevée que chez les femmes. Les niveaux de TC des hommes et des femmes jeunes et d'âge moyen étaient similaires [6]. Cependant, pour les adultes âgés de 60 ans et plus, la prévalence de TC élevé chez les femmes était 2,5 fois plus élevée que chez les hommes. Plusieurs études transversales ciblant différentes populations au pays et à l'étranger ont montré que les niveaux de testostérone totale chez l'homme sont négativement corrélés avec TC, TG et LDL-C, et positivement corrélés avec HDL-C [7,8]. Les taux sériques de TC et de LDL-C ont été significativement réduits après un traitement de remplacement de la testostérone chez les patients masculins hypogonadiques [9]. Dans le même temps, la lipoprotéine a [Lp(a)], qui est indépendamment associée à une maladie coronarienne, s'est également avérée significativement diminuée après un traitement de remplacement de la testostérone [10]. Ces résultats suggèrent que de faibles niveaux de testostérone chez les hommes sont associés à un métabolisme anormal des lipides.

1.2 Mécanisme moléculaire

1.2.1 L'effet de la testostérone sur le métabolisme du cholestérol :

Les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets de la testostérone sur le métabolisme du cholestérol sont inconnus. Des études ont montré que la régulation du métabolisme du cholestérol par la testostérone peut être liée aux modifications du récepteur piégeur B1 (SR-B1) et de la lipase hépatique. Les phospholipides à la surface du HDL-C favorisent la captation sélective du HDL-C par le SR-B1, favorisant ainsi le transport inverse du cholestérol pour jouer un effet anti-athéroscléreux [11]. De plus, une étude ciblant la déficience en testostérone et les modifications du métabolisme du cholestérol porcin

Une étude variable a révélé que la carence en testostérone provoquait une diminution de l'expression de l'ARNm du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) dans le foie des porcs. Le LDLR est un régulateur important des taux sériques de LDL-C chez les humains et les animaux, et une diminution du niveau d'expression du LDLR entraînera une augmentation des taux sériques de LDL-C. Parallèlement, dans le foie de porcs déficients en testostérone, il a également été observé

Le niveau d'expression de PCSK9 a été augmenté. PCSK9 peut réguler le métabolisme du cholestérol en améliorant la dégradation du LDLR hépatique, entraînant une augmentation de la concentration sérique de LDL-C [12].

1.2.2 L'effet de la testostérone sur le métabolisme des TG :

Les TG dans le foie sont conditionnés sous forme de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et pénètrent dans le système circulatoire. Une production excessive de VLDL riches en TG (VLDL-TG) peut entraîner une hyperTGémie. De nombreux gènes sont impliqués dans l'assemblage et la sécrétion des VLDL-TG, tels que la protéine microsomale de transfert de TG (MTP) et l'apolipoprotéine AV (ApoA-V). niveau [13]. Des études ont montré que la testostérone peut réguler l'expression du MTP dans le foie des rats et des souris, et le manque de testostérone peut entraîner une diminution de l'expression du MTP [14]. Des études récentes ont montré que l'expression de l'ApoA-V est réduite chez les sujets obèses. De plus, le traitement des cellules HepG2 avec de l'insuline a diminué l'expression de l'ApoA-V [15]. La carence en testostérone est associée à l'obésité et à la résistance à l'insuline. Par conséquent, une carence en testostérone peut affecter les taux sériques de TG en modifiant l'expression de gènes impliqués dans l'assemblage et la sécrétion des lipoprotéines.

2 L'effet de la testostérone sur le métabolisme énergétique

2.1 Preuve épidémiologique

La testostérone peut affecter l'homéostasie du métabolisme énergétique en régulant le métabolisme du sucre, des protéines et des graisses, affectant ainsi l'apparition et la progression de diverses maladies métaboliques telles que le diabète, l'obésité et le syndrome métabolique. Dans une méta-analyse de 28 études transversales et prospectives, Ding et al. [16] ont découvert que le sucre

Les niveaux totaux de testostérone chez les hommes atteints de diabète étaient systématiquement inférieurs à ceux des témoins non diabétiques, et des niveaux de testostérone plus élevés étaient associés à un risque plus faible de développer un diabète.

En outre, la même méta-analyse des effets métaboliques de la thérapie de remplacement de la testostérone a révélé que la thérapie par la testostérone était associée à une réduction significative de la glycémie à jeun, de l'hémoglobine glyquée, de la masse grasse et des TG chez les hommes [17]. Corona et al [18] ont découvert que la thérapie de remplacement de la testostérone peut améliorer l'obésité centrale et les troubles du métabolisme du glucose chez les patients atteints du syndrome métabolique et du diabète de type 2.

2.2 Mécanisme moléculaire

2.2.1 L'effet de la testostérone sur le métabolisme du glucose :

L'insuline est un régulateur important pour maintenir l'équilibre du métabolisme du glucose, et une carence en testostérone est associée à une résistance à l'insuline.

se passe environ. La testostérone agit principalement en se liant aux récepteurs androgènes, et une étude sur des souris mâles déficientes en récepteurs androgènes des cellules bêta pancréatiques a révélé que la signalisation androgène fonctionne en amplifiant l'effet incrétine du peptide de type glucagon -1 pour améliorer la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les cellules [19]. La résistance à l'insuline causée par une carence en testostérone entraîne une diminution de l'absorption musculaire du glucose et une diminution de la synthèse hépatique du glycogène, ce qui entraîne à son tour des troubles du métabolisme du glucose.

2.2.2 L'effet de la testostérone sur le métabolisme des protéines :

Les acides aminés produits par la protéolyse sont principalement utilisés pour la synthèse de nouvelles protéines, remplaçant les protéines du corps entier environ tous les 160 jours [20]. Environ 20% des acides aminés sont perdus lors de l'oxydation, qui est une perte irréversible de protéines et une caractéristique du catabolisme. La testostérone peut réduire le taux d'oxydation des protéines et favoriser la réutilisation des acides aminés, favorisant ainsi l'augmentation des protéines musculaires, favorisant ainsi l'augmentation de la masse musculaire [21]. Des études ont montré qu'il existe une certaine corrélation entre les niveaux de testostérone sérique chez l'homme et la masse musculaire [22]. Une carence en testostérone peut entraîner une diminution de la masse musculaire chez les hommes d'âge moyen et âgés [23].

La masse corporelle maigre est le déterminant le plus important de la dépense énergétique au repos. La quantité de masse musculaire est liée à la masse corporelle maigre. La diminution de la masse musculaire causée par un déficit en testostérone est liée à la diminution de la dépense énergétique au repos [24].

2.2.3 L'effet de la testostérone sur le métabolisme des graisses :

La leptine est un régulateur important qui affecte le métabolisme des graisses, et la testostérone peut affecter la régulation du métabolisme des lipides par la leptine en se liant aux récepteurs androgènes. Le récepteur aux androgènes est fortement exprimé dans divers noyaux hypothalamiques, qui expriment également le récepteur de la leptine de forme longue. Chez les souris mâles déficientes en récepteurs aux androgènes, la leptine ne favorise pas la localisation nucléaire de l'activateur de la transcription 3 (STAT3) dans les neurones du noyau arqué, ce qui entraîne une augmentation de l'apport alimentaire qui, en présence d'obésité, ne sera pas supprimé [25]. Une étude sur des souris mâles déficientes en récepteurs androgènes systémiques a révélé qu'en l'absence d'un apport énergétique accru, ces souris développaient une obésité, associée à une activité physique réduite et à une dépense énergétique moindre. Dans le même temps, ces souris ont également montré une réduction de la production de chaleur du tissu adipeux brun, entraînant une réduction de la dépense énergétique [26].

3 Testostérone et obésité

3.1 Relation bidirectionnelle entre testostérone et obésité

L'impact du déficit en testostérone sur l'obésité viscérale, la résistance à l'insuline et le développement du syndrome métabolique chez l'homme est bien établi. De plus en plus de preuves suggèrent une association inverse entre la testostérone et l'obésité, mais la relation causale entre les deux reste controversée. Une augmentation de la quantité de tissu adipeux viscéral a été observée chez les patients présentant un déficit en testostérone, notamment un hypogonadisme chez les hommes âgés, un déficit héréditaire en testostérone dans le syndrome de Klinefelter et un déficit en androgènes pendant le traitement du cancer de la prostate, ce qui suggère que le déficit en testostérone est une fonction de l'obésité. raisons [27, 28]. Cependant, les preuves issues de méta-analyses suggèrent que la perte de poids résultant d'un régime alimentaire, d'exercices physiques ou d'une chirurgie bariatrique peut augmenter de manière significative les niveaux de testostérone chez les hommes, suggérant que dans cette relation, un faible taux de testostérone peut simplement être une conséquence de l'obésité [29]. Actuellement, l'opinion la plus courante est que la relation entre un faible taux de testostérone et l'obésité est bidirectionnelle.

3.2 L'effet de l'obésité sur les taux sériques de testostérone

Les cellules graisseuses expriment fortement l'aromatase, qui favorise la conversion de la testostérone en estradiol,réduire la testostérone circulanteniveaux. Dans le même temps, les œstrogènes peuvent agir sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, inhibant ainsi la libération de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et de l'hormone lutéinisante (LH) subséquente, et entraînant finalement une diminution de la libération de testostérone [30]. Par conséquent, l'obésité affecte directement les niveaux de testostérone. En plus de l'inhibition de l'axe hypothalamo-hypophysaire par les œstrogènes, les facteurs inflammatoires sécrétés par les adipocytes, tels que le facteur de nécrose tumorale et l'interleukine -6, ont également des effets inhibiteurs similaires, qui peuvent inhiber la sécrétion de GnRH dans l'hypothalamus. En revanche, la leptine, une hormone dérivée du tissu adipeux qui régule le poids corporel et l'apport alimentaire, stimule également les neurones à GnRH dans l'hypothalamus pour induire la libération de LH, qui à son tour régule la sécrétion de testostérone. Cependant, chez les patients obèses, la prise de poids peut entraîner une augmentation substantielle des taux de leptine, qui à son tour induit une résistance à la leptine dans l'hypothalamus, entraînant une diminution de la stimulation de la rétroaction de la production de testostérone [31].

3.3 L'effet de la testostérone sur le tissu adipeux

3.3.1 Régulation de la testostérone sur l'absorption des lipides : la lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme importante impliquée dans l'absorption des lipides, et son activité anormale est liée à la pathogenèse de l'obésité. La LPL réside sur la surface extracellulaire des adipocytes et hydrolyse les lipoprotéines riches en TG circulantes en acides gras, qui sont absorbés dans les adipocytes puis estérifiés en TG pour le stockage [32]. L'activité LPL du tissu adipeux abdominal était significativement corrélée négativement avec les niveaux plasmatiques de testostérone biodisponible chez les hommes obèses. Des doses thérapeutiques de testostérone peuvent réduire de manière significative l'activité de la LPL dans le tissu adipeux abdominal chez les hommes d'âge moyen en 6 semaines [33]. Une étude de traitement à long terme a montré que 9 mois de thérapie de remplacement de la testostérone chez les hommes hypogonadiques réduisaient l'activité de la LPL et l'absorption des TG dans le tissu adipeux abdominal sous-cutané [34].

3.3.2 Régulation de la testostérone sur la dégradation des lipides :

Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que la testostérone peut réguler le catabolisme des lipides. Des études ont montré que la dégradation des graisses basales est réduite chez les hamsters mâles après la castration [35]. Des études sur des adipocytes isolés de rats mâles normaux ont montré que la testostérone favorise la lipolyse stimulée par la noradrénaline, un mécanisme qui pourrait être lié à une augmentation du nombre de récepteurs -adrénergiques [36]. Chez les souris déficientes en récepteurs aux androgènes, il a été constaté que la diminution de la capacité de lipolyse induite par les androgènes est la principale cause de l'augmentation de la graisse viscérale et du retard de l'obésité [37].

3.3.3 Régulation de la testostérone sur l'adipogenèse :

L'adipogenèse fait référence au processus par lequel les cellules progénitrices mésenchymateuses se différencient en adipocytes matures. la testostérone inhibe

Influencer le processus d'adipogenèse en contrôlant la différenciation et la formation de nouveaux adipocytes. Dans des cellules souches murines pluripotentes cultivées, Singh et al. [38] ont démontré que la testostérone stimule le développement des cellules de la lignée myocytaire mais pas des adipocytes, et qu'un déficit en testostérone favorise le développement des adipocytes. Cet effet sur la différenciation s'est accompagné d'une diminution de l'expression du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR ), une molécule de signalisation connue pour réguler le dimorphisme adipogénique et le métabolisme des lipides [39]. De plus, les androgènes régulent également la transcription de plusieurs microARN non codants impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes, affectant ainsi l'adipogenèse. en plusieurs articles

Dans les études, une régulation à la hausse induite par les androgènes de miR-21 peut être observée, et la régulation à la hausse de miR-21 peut favoriser la transformation des cellules souches mésenchymateuses en adipocytes en régulant la voie ERK-MAPK4 [ 40].

4 Résumé et perspectives

L'hyperlipidémie, le déséquilibre du métabolisme énergétique et l'obésité sont des incidences élevées de maladies métaboliques dans la société d'aujourd'hui, et ces maladies sont souvent accompagnées de maladies cardiovasculaires et de troubles endocriniens plus graves. À l'heure actuelle, les raisons d'un métabolisme anormal des lipides et de l'énergie ne sont pas entièrement comprises, mais de plus en plus de preuves montrent que la testostérone peut réguler le métabolisme des lipides sanguins, l'homéostasie énergétique et l'apparition et la progression de l'obésité. Il a été constaté que la thérapie de remplacement de la testostérone régule dans une certaine mesure la distribution de la graisse corporelle et prévient l'obésité et les maladies cardiovasculaires. Cependant, il existe toujours une controverse au sujet de la thérapie de remplacement de la testostérone. Par conséquent, comprendre le mécanisme de régulation de la testostérone sur les lipides et l'énergie est plus utile pour la pratique clinique de la thérapie de remplacement de la testostérone.

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