Progrès de la recherche sur l'intervention de la médecine chinoise dans le vieillissement des cellules souches mésenchymateuses

Mots cléscellules souches mésenchymateuses;vieillissement; Médecine traditionnelle chinoiseLes cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont des cellules souches pluripotentes dérivées du mésoderme qui peuvent se différencier en une variété de types de cellules dans des conditions appropriées pour remplacer les cellules endommagées. Les tissus et les cellules maintiennent des fonctions normales et l'homéostasie du corps. Cependant, les CSM eux-mêmes subissent également la sénescence. Wagner et al. [1] ont systématiquement signalé lephénomène vieillissant des MSCPour la première fois, soulignant que les CSM subiront une sénescence réplicative pendant le passage in vitro, qui se manifeste comme une morphologie cellulaire plate et large, une diminution des capacités de prolifération et de migration, un arrêt du cycle cellulaire et des-galactolipides. Augmentation de l'activité de la glycosidase, etc.

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Vieillissement MSCnon seulementaffecte considérablement leur propre fonction régénérative, mais entraîne également une réduction des réserves de cellules souches, réduisant ainsi la capacité du corps à réparer les tissus endommagés et à accélérer leprocessus de vieillissement humain.Par conséquent, des recherches approfondies sur le mécanisme de vieillissement de la MSC sont d'une grande signification clinique.

La recherche actuelle [2] montre que le mécanisme de vieillissement en MSC implique de multiples voies de signalisation. La médecine traditionnelle chinoise a les caractéristiques de multi-composants et multi-cibles, et peut jouer un rôle dans l'amélioration de l'autophagie, l'antioxydant, l'anti-inflammation, le maintien de la longueur des télomères, etc. en régulant les voies de signalisation pertinentes, atténuant ainsi efficacement le vieillissement MSC [3]. à présent
La plupart des recherches se concentrent sur les ingrédients actifs des médicaments traditionnels chinois, dont la plupart sont des médicaments traditionnels chinois traditionnels à tonifier les reins, à activer le sang et à tonifier le sang en améliorant l'autophagie, l'antioxydant, l'anti-inflammatoire et d'autres effets et la régulation des voies de signalisation connexes. Cet article vise à résumer le mécanisme de la médecine traditionnelle chinoise interférant avec le vieillissement MSC afin de fournir une base pour le développement de nouvelles stratégies de traitement anti-âge.

1 mécanisme de vieillissement MSC et voies de signalisation impliquées

Les études actuelles [2] montrent que le mécanisme de vieillissement en MSC implique le raccourcissement des télomères, les dommages à l'ADN, les troubles épigénétiques, les troubles microenvironnementaux, le stress oxydatif, les troubles de l'homéostasie des protéines et les troubles de détection des nutriments. À mesure que le nombre de divisions augmente, les télomères MSC se raccourciront à une longueur critique, ce qui entrave la réplication de l'ADN et l'induction du vieillissement. Dans le même temps, les MSC proliférantes à long terme perdront la capacité de reconnaître et de réparer les dommages à l'ADN, exacerbant le processus de vieillissement [4].
La régulation épigénétique, telle que la modification des histones, la méthylation de l'ADN, la réorganisation de la chromatine et la modification de la RNase, affecte l'expression des gènes et favorise le vieillissement cellulaire [5]. Les cellules sénescentes sécrètent les phénotypes sécrétoires associés à la sénescence (SASP), tels que les facteurs inflammatoires, les chimiokines, les facteurs de croissance et les métalloprotéinases matricielles (MMPS), conduisant à une inflammation chronique, affectant le microenvironnement cellulaire et accélérant l'aménagement du MSC [6]. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) produites par les lésions du stress oxydatif peuvent provoquer des dommages à l'ADN et un dysfonctionnement mitochondrial, conduisant directement à un vieillissement MSC ou à accélérer [7]. Les troubles de l'homéostasie des protéines, en particulier l'autophagie et la dysfonctionnement de l'ubiquitination, sont des facteurs clés conduisant au vieillissement du MSC [8-9]. L'hyperglycémie et les environnements riches en matières grasses accélèrent le vieillissement de la MSC par des troubles de détection des nutriments [10-11]. Ces mécanismes sont entrelacés et favorisent conjointement le processus de vieillissement de la MSC.

Les mécanismes de vieillissement cellulaire susmentionnés impliquent de multiples voies de signalisation. Les voies p53 / p21 et p16 inhibent l'activité des kinases dépendant du cycle cellulaire, bloquant ainsi le cycle cellulaire. Les deux sont souvent utilisés comme marqueurs biologiques du vieillissement. La voie Sirtuin 1 (Siｒt1) inhibe les voies p53 / p21 et p16, augmente l'activité de la télomérase et la longueur des télomères et réduit les dommages à l'ADN, retardant ainsi le vieillissement en MSC [12]. Un autre membre de la famille, SIｒT6, participe à la régulation épigénétique par désacétylation, maintient la stabilité du génome et empêche le déclin du MSC [13]. La cible des mammifères de la voie de rapamycine (mTOR) est régulée par la protéine kinase B du facteur en amont (AKT). L'intervention de la voie PI3K / AKT / MTOR peut activer l'autophagie et améliorer le vieillissement cellulaire [8]. Un environnement de glucose élevé peut activer la voie mTOR et induire la sénescence cellulaire [10]. La voie de la protéine kinase activée par AMP (AMPK) régule non seulement la réponse au stress oxydative et retarde le vieillissement en MSC en favorisant la fusion mitochondriale et en réduisant la fission mitochondriale [14], mais inhibe également la voie mTOR pour activer l'autophagie et inhiber l'agging MSC [15].

Le silence du ligand IHH dans la voie de signalisation du hérisson peut réduire la sécrétion SASP des CSM et inhiber le vieillissement [16]. La voie du facteur de croissance de type insuline / insuline (IIS) affecte l'activité de la télomérase et favorise le vieillissement de la MSC par le facteur de croissance de l'insuline et de l'insuline (IGF) et sa signalisation récepteur (IGFR) [17]. L'inhibition de la voie Wnt / -Caténine peut réduire la génération de ROS et inverser le phénotype de vieillissement médié p 53- [18], tandis que la suractivation favorise la génération de ROS et accélère le vieillissement MSC [19]. De plus, le déclin de la voie Wnt s'accompagne souvent d'un remodelage de la chromatine et d'une modification anormale des histones, qui à son tour affecte la fonction des CSM [13]. Une activité transcriptionnelle réduite du facteur nucléaire érythroïde 2- Le facteur 2 (NｒF2) peut entraîner l'accumulation de stress oxydatif chronique et favoriser le vieillissement MSC; L'activation de la voie NｒF2 peut inverser le vieillissement et restaurer la viabilité cellulaire [7]. P38MAPK dans la voie de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) peut activer la voie p53 / p21 et accélérer le vieillissement MSC, tandis que la mélatonine peut inhiber la voie P53 / P38 MAPK et le vieillissement MSC inversé [20]. L'activation de la voie du facteur nucléaire-κB (NFκB) peut augmenter la sécrétion de SASP et favoriser les dommages à l'ADN, accélérant le vieillissement en MSC [6]; Cependant, certaines études [21] ont montré que son activation peut améliorer l'expression du gène lié aux télomères TINF2 et retarder le vieillissement MSC. Le transducteur Janus kinase 2 / signal et l'activateur de la voie de la transcription 3 (JAK2 / STAT3) peuvent être activés dans des conditions de carence en œstrogènes, favorisant la sécrétion de SASP et exacerbant le vieillissement du MSC [22], mais la surexpression de STAT3 peut protéger la fonction mitochondriale, réduire les niveaux de ROS et améliorer la capacité anti-âge des cellules [23]. L'expression de la protéine associée à YES (YAP) et du coactivateur de transcription avec le motif de liaison PDZ (TAZ) dans la voie HIPPO diminue dans les CSM vieillis. L'activité YAP améliorée aide à réparer les dommages à l'ADN et à ralentir le vieillissement réplicatif des cellules; Inversement, l'inhibition de l'expression de YAP restaure le dysfonctionnement mitochondrial et améliore le vieillissement MSC [24]. Le mécanisme de vieillissement en MSC et les voies de signalisation impliqués sont illustrés à la figure 1.