Progrès de la recherche sur les symptômes non moteurs dans la phase prodromique de la maladie de Parkinson

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Parkinsonmaladieest une maladie neurodégénérative courante, et un diagnostic et une intervention précoces peuvent améliorer efficacement le pronostic des patients atteints de Parde kinsonmaladie. La Société internationale des troubles du mouvement en 2015 a souligné l'importance de la phase prodromique deParkinsonmaladie, dans lequel les patients ont développé des modifications neuropathologiques centrales ou périphériques, et les patients peuvent présenter des degrés divers de symptômes et de signes non moteurs, mais des mouvements limités. Les symptômes ne suffisent toujours pas à poser un diagnostic deParkinsonmaladie. Comprendre les caractéristiques actuelles des symptômes non moteurs et les biomarqueurs possibles au stade prodromique deParkinsonmaladieaidera les cliniciens à identifier les cas suspectsParkinsonmaladiepatients plus tôt. Les caractéristiques et les mécanismes possibles des symptômes moteurs (hyposmie, troubles du sommeil, déclin cognitif, symptômes neuropsychiatriques et dysfonctionnement autonome) et les articles connexes sont classés et décrits, afin d'améliorer la compréhension des cliniciens des symptômes non moteurs dans les maladies prodromiques.la maladie de Parkinson. Prêter attention et renforcer les études cliniques rétrospectives ou prospectives pertinentes.

Arrière plan

la maladie de Parkinson(MP) est l'une des maladies neurodégénératives à progression lente les plus courantes chez les personnes âgées. Le dépôt anormal dans le corps est le principal changement pathologique [1]. Les symptômes moteurs typiques de la MP(la maladie de Parkinson)sont les tremblements, la rigidité, la bradykinésie et les anomalies de la démarche posturale. Des études récentes ont montré que des changements pathologiques neurologiques caractéristiques se produisent des années ou plus d'une décennie avant l'apparition des symptômes moteurs typiques de la MP(la maladie de Parkinson)les patients. En plus des facteurs environnementaux et génétiques, de nombreux symptômes non moteurs se retrouvent également dans la phase prodromique de la MP(la maladie de Parkinson)patients, tels que l'hyposmie, les troubles du sommeil, le déclin cognitif, les troubles affectifs et le dysfonctionnement autonome [2]. Le diagnostic précoce de la MP est essentiel pour une intervention rapide et efficace dans la progression de la maladie [1]. En 2015, l'International Parkinson's and Movement Disorders Association a révisé les critères diagnostiques de la MP prodromique(la maladie de Parkinson), qui a particulièrement souligné l'importance des symptômes cliniques non moteurs comme marqueurs précoces de la MP(la maladie de Parkinson)[3]. Ce qui suit décrira principalement la corrélation entre la PD commune(la maladie de Parkinson)symptômes prodromiques non moteurs et MP(la maladie de Parkinson).

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Symptômes prodromiques non moteurs de la maladie de Parkinson

2.1 hyposmie

Le dysfonctionnement olfactif est l'une des manifestations non liées à l'exercice de la MP(la maladie de Parkinson). Un rapport d'étude transversale nationale a montré que 88． 43 pour cent de PD(la maladie de Parkinson)les patients auront une hyposmie [4]. Les informations olfactives pénètrent principalement dans le cortex olfactif primaire directement à partir du bulbe olfactif à travers le tractus olfactif, y compris le noyau olfactif antérieur, le cortex piriforme, le tubercule olfactif, la zone entorhinale, le cortex périamyg dala et l'amygdale médiale, et d'autres projets vers le cortex olfactif secondaire , comme Hippocampe, complexe amygdale [5]. Dans le même temps, la transmission de l'odorat implique la régulation de plusieurs transmetteurs tels que la dopamine, l'acétylcholine, la noradrénaline et la sérotonine. Selon la stadification classique de Braak, certaines études supposent que le dysfonctionnement olfactif prodromique dans la MP(la maladie de Parkinson)est principalement due à l'apparition d'une synapse dans les centres olfactifs primaires et secondaires et d'autres zones liées à l'olfaction avant que les nerfs périphériques, le mésencéphale, le cortex cérébral et d'autres parties ne soient impliqués. Dépôt pathologique de protéines nucléaires [6]. Dans le même temps, des études ont montré que le dysfonctionnement olfactif peut ne pas être complètement lié à la pathologie de la structure olfactive. La neurodégénérescence de l'amygdale et les changements fonctionnels des neurotransmetteurs liés à la maladie peuvent également conduire à l'émergence d'un dysfonctionnement olfactif dans la MP(la maladie de Parkinson) [6,7].

Le dysfonctionnement olfactif peut être divisé en trouble de reconnaissance des odeurs, trouble de discrimination olfactive et trouble de la mémoire olfactive, et les manifestations associées peuvent même apparaître des décennies avant la maladie de Parkinson.(la maladie de Parkinson)est diagnostiqué. Une étude prospective a rapporté que le dysfonctionnement olfactif était la première manifestation prodromique non motrice dans une population atteinte de troubles du sommeil à mouvements oculaires rapides sporadiques (iRBD), remontant à 22 ans avant l'apparition des symptômes moteurs typiques de la MP(la maladie de Parkinson) et la précision du diagnostic était élevée ({{0}}.889, IC à 95 % 0.825-0.954) [8]. Le dysfonctionnement olfactif est plus spécifique dans la MP(la maladie de Parkinson)par rapport aux autres manifestations non motrices de la MP(la maladie de Parkinson)phase prodromique. Une étude prospective sur des personnes de 1847 50- ans sans MP(la maladie de Parkinson)a montré que 60 % des patients diagnostiqués avec la MP(la maladie de Parkinson)après 5 ans de suivi avait une hyposmie au départ, contre seulement 29 pour cent de ceux sans diagnostic de MP(la maladie de Parkinson). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 ans avec un diagnostic de MP(la maladie de Parkinson)5 ans, et anosmie dans la MP(la maladie de Parkinson)et la démence à corps de Lewy (Dementia with Lewy Bodies, DLB) semble être une manifestation spécifique dans la phase prodromique, et il n'existe actuellement aucune preuve qu'il existe une anosmie dans la phase prodromique de la maladie de Huntington, une ataxie spinocérébelleuse ou une paralysie supranucléaire progressive [10 ]. Dans le même temps, certaines études ont montré qu'il existe un chevauchement partiel entre les modifications physiopathologiques de la dysfonction olfactive au stade prodromique de la MP(la maladie de Parkinson)et d'autres symptômes non moteurs, tels que les troubles cognitifs et les troubles du sommeil [11].

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2.2 Troubles du sommeil

80 pour cent de PD(la maladie de Parkinson)les patients ont des problèmes de sommeil [12]. En plus des symptômes moteurs et des symptômes non moteurs de la MP(la maladie de Parkinson), ce qui peut provoquer des troubles du sommeil chez les patients, certains PD(la maladie de Parkinson)les patients peuvent également avoir des troubles du sommeil comme principales manifestations cliniques dans la phase prodromique. Les symptômes courants sont liés à la MP(la maladie de Parkinson). Les troubles du sommeil comprennent principalement : l'insomnie, le syndrome des jambes sans repos, la RBD, la somnolence diurne excessive, l'apnée obstructive du sommeil et les troubles du rythme du sommeil [13]. Parmi eux, le RBD rapide a la sensibilité la plus élevée pour prédire l'apparition de la MP(la maladie de Parkinson), et les troubles du rythme du sommeil, l'apnée du sommeil et l'insomnie sont également des facteurs de risque possibles de MP(la maladie de Parkinson).

Le RBD se manifeste par une parasomnie liée à de mauvais rêves dans la phase de mouvements oculaires rapides (rem) pendant le sommeil [14]. La pathogenèse de la RBD se concentre principalement sur l'activation/la désactivation de la phase de sommeil rem dans le tronc cérébral et le bulbe rachidien. Le locus coeruleus, le noyau tegmental dorsolatéral, le noyau du pédoncule pontique, le noyau du raphé, le réticulum à cellules géantes du bulbe rachidien et le tractus réticulo-spinal ventrolatéral, qui sont impliqués dans la régulation du sommeil rem, peuvent tous causer la RBD. La survenue de la maladie est principalement diagnostiquée cliniquement par la polysomnographie [15, 16]. Les études actuelles suggèrent que l'iRBD est le stade précoce de la -synucléinopathie, et la plupart des patients atteints d'iRBD ont un dépôt anormal de -synucléine principalement situé dans le tronc cérébral (sublocus coeruleus et noyau à cellules géantes), le diencéphale, l'amygdale et le cerveau étendu. Néocortex [17]. De plus, les patients atteints d'iRBD présentent également des modifications pathologiques anormales de la -synucléine dans les nerfs périphériques, qui peuvent impliquer la chaîne sympathique paravertébrale, les ganglions du tissu adipeux épicardique et le plexus myentérique [17]. Avec la prolongation des symptômes de RBD, la probabilité de patients atteints de troubles cognitifs, de troubles autonomes et d'hyposmie augmente également progressivement, ce qui peut être lié au site de dépôt de la -synucléine [18]. Schenck et al. ont mené des études prospectives en 1996 et 2013, respectivement, et ont constaté que la proportion de patients iRBD qui ont développé la MP(la maladie de Parkinson)était de 38 pour cent après 4 ans de suivi, et la proportion de PD(la maladie de Parkinson)développé après 16 ans de suivi a augmenté à 44,5 pour cent . 8 % [19]. Une étude prospective récente de 174 patients iRBD avec un suivi moyen de 4 ans a montré que 65 patients ont développé des maladies neurodégénératives liées à la synucléine, dont 24 étaient des MP(la maladie de Parkinson)[18]. Bien que RBD, en tant que manifestation clinique importante de la MP(la maladie de Parkinson)stade prodromique, comment initier ou accélérer la MP(la maladie de Parkinson)la progression est encore incertaine, cliniquement, il est possible d'améliorer la prédiction de la MP future(la maladie de Parkinson)à travers les caractéristiques des cas des patients atteints d'iRBD, telles que l'âge avancé, le sexe masculin, la somnolence diurne et les comorbidités cliniques. Les patients souffrent d'hyposmie, de trouble de discrimination des couleurs, de dépression, de dysfonctionnement autonome et de troubles cognitifs, ou des caractéristiques d'imagerie d'un dépôt anormal de -synucléine dans le système nerveux central [15, 20].

En plus de la RBD, l'apnée nocturne du sommeil est un facteur de risque indépendant de MP(la maladie de Parkinson). Une étude portant sur 1 944 patients souffrant d'apnée du sommeil a montré que 0,0 % des patients ont développé la MP(la maladie de Parkinson)après 3 ans par rapport aux témoins normaux. Parmi eux, les hommes et les personnes souffrant d'apnée du sommeil de plus de 60 ans sont plus susceptibles de souffrir de MP(la maladie de Parkinson)[21]. Cela peut être lié au fait que le stress oxydatif chronique induit par l'hypoxie et la réponse inflammatoire causée par l'apnée nocturne du sommeil accélèrent les dommages des neurones dopaminergiques de la substantia nigra [15]. Certains chercheurs pensent que la baisse de la qualité du sommeil et les troubles du rythme du sommeil accompagnant le vieillissement sont également le facteur pathogène de la MP(la maladie de Parkinson). Des études ont montré que la diminution de l'activité du sommeil lent chez les personnes âgées est généralement associée à une atrophie de la substance grise préfrontale médiale, tandis que l'activité du sommeil lent reflète la densité synaptique ou la force des synapses corticales [15]. Une autre étude a montré que le déséquilibre du rythme du sommeil causé par le vieillissement affecte directement le système glutamatergique du système nerveux central pour éliminer les protéines anormales du liquide céphalo-rachidien, notamment la -synucléine, l'amyloïde (protéine bêta-amyloïde, A ), le TDP-43 et la protéine tau phosphorylée, etc., et le dépôt excessif de ces protéines est lié à l'apparition et au développement de la MP(la maladie de Parkinson)maladie [22]. De plus, les troubles du rythme du sommeil ou l'insomnie chronique causée par le travail ou le mode de vie sont également des facteurs de risque de MP prodromique.(la maladie de Parkinson). Une étude prospective a montré que les infirmières qui travaillent souvent de nuit ont un risque accru de MP(la maladie de Parkinson)par rapport aux infirmières qui ne travaillent pas de nuit. [23], les patients insomniaques chroniques de plus de 3 mois ont un risque plus élevé de développer la MP(la maladie de Parkinson)que les personnes normales, ce qui peut être lié à une concentration anormale de mélatonine causée par des changements du rythme circadien, tandis que les concentrations sériques de mélatonine et de cortisol dans la MP(la maladie de Parkinson)les patients sont plus élevés que ceux des personnes normales. La survenue de somnolence diurne dans la phase prodromique de la MP(la maladie de Parkinson)peut également être corrélé avec des changements du rythme circadien [15], mais le mécanisme spécifique doit encore être exploré dans des études sur de grands échantillons.

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2.3 Déclin cognitif

La recherche montre que 32,9 % des personnes nouvellement diagnostiquées de la maladie de Parkinson(la maladie de Parkinson)les patients ont une déficience cognitive légère (trouble cognitif léger, MCI) [24], et 83 % des patients PD-MCI évolueront vers la MP(la maladie de Parkinson)démence dans une étude de suivi jusqu'à 20 ans (démence de la maladie de Parkinson, TED) [25]. Troubles cognitifs liés à la MP(la maladie de Parkinson)se manifestent principalement dans des domaines cognitifs tels que l'attention, le pouvoir exécutif, le langage et l'orientation visuospatiale [26]. Des études ont montré que les patients PD-MCI présentant des lésions fonctionnelles plus graves liées au cortex postérieur sont comparés à des lésions du lobe frontal. Les patients PDMCI sévères sont plus susceptibles d'évoluer vers le TED [27]. Comparé à d'autres maladies dégénératives, le phénomène de troubles de la mémoire dans la MP(la maladie de Parkinson)les patients au stade précoce n'est pas important, et au stade PDD, sur la base des dommages au domaine cognitif mentionnés ci-dessus, il se développe davantage en mémoire visuelle et verbale, travail et apprentissage et mémoire. Les dégâts [28] ]. Les troubles cognitifs associés à la MP(la maladie de Parkinson)est principalement liée à la dégénérescence des neurones sous-corticaux et à l'atrophie des noyaux ou du cortex correspondants causée par un dépôt anormal de synucléine, qui n'implique généralement pas l'hippocampe [28, 29]. La dégénérescence des neurones sous-corticaux peut provoquer une sécrétion anormale d'une variété de neurotransmetteurs, parmi lesquels la diminution de la capacité des neurones cholinergiques à transmettre l'acétylcholine se manifeste de manière évidente dans le noyau basal de Meynert (nbM), tandis que le petit dépôt anormal de Lewis du corps est également très fréquent dans le nbM, et la dégénérescence neuronale du nbM est actuellement considérée comme l'un des indicateurs importants pour distinguer la MP(la maladie de Parkinson)de la maladie d'Alzheimer (MA) [30].

L'altération caractéristique du domaine cognitif est une manifestation clinique importante du stade prodromique de la MP(la maladie de Parkinson). Une étude prospective récente a confirmé que le pré-diagnostic moyen de la MP(la maladie de Parkinson)patients était de 5. En 6 ans, les scores du Mini-Mental State Examination (MMSE) avaient déjà montré une tendance à la baisse ; 7. Dans un délai d'un an, les patients présentaient un test de substitution lettre-chiffre (LDST) significativement altéré ; et des tâches de test de Stroop ont également été diagnostiquées dans la MP(la maladie de Parkinson)patients par rapport aux témoins normaux. L'ancienne moyenne 3. 8 à 6. Les différences se sont produites dans les 2 ans; et le déclin de la mémoire s'est produit avant la MP(la maladie de Parkinson)diagnostic 1. 5 y se manifeste progressivement [31]. Si la phase prodromique s'accompagne de troubles de l'équilibre postural, de somnolence diurne, de troubles autonomes ou de RBD chez les patients MCI, le risque de progression vers le TED est significativement augmenté [28, 32]. En plus des caractéristiques caractéristiques des dommages au domaine cognitif, les porteurs de l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E (ApoE), de la mutation du gène tau (protéine tau associée aux microtubules, MAPT), de l'haplotype H1/H2 et des mutations cérébrales du glucose dans le gène de la glucocérébrosidase (GBA) sont tous facteurs de risque de troubles cognitifs associés à la MP prodromique(la maladie de Parkinson)[28]. De plus, avec le développement de la technologie d'imagerie médicale chez les patients atteints de MP prodromique(la maladie de Parkinson)et les patients atteints de PD-MCI et PDD avec un diagnostic clair, il fournit également des éclaircissements pour les patients atteints de MCI au stade prodromique. Des études ont montré que l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et la tomographie par émission de positrons liée au métabolisme (tomographie par émission de positons, TEP) chez les patients atteints de MP présentant des troubles cognitifs sont plus sujettes à l'atrophie bilatérale du lobe frontal, du lobe occipital, du lobe pariétal et du noyau caudé et hypométabolisme [33,34], l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) a montré que les patients qui ont développé un TED étaient plus susceptibles d'avoir une diffusivité moyenne (DM) accrue dans la substance blanche centrale [35], et la TEP cholinergique a suggéré que les patients qui ont développé un TED étaient plus susceptibles susceptibles de développer un TED. L'activité cholinergique des cortex frontal et temporal est susceptible de diminuer [36]. De même, certains biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien peuvent également jouer un rôle dans la prédiction de la direction des troubles cognitifs dans la MP(la maladie de Parkinson), et des études ont montré que de faibles niveaux d'A 42, des niveaux élevés de protéine de liaison aux acides gras cardiaques et des niveaux élevés de -synucleus. Toutes les protéines peuvent jouer un rôle dans la prédiction de la tendance à la baisse de la fonction cognitive associée à la période prodromique de la MP(la maladie de Parkinson) [28].

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2.4 Symptômes neuropsychiatriques

30 pour cent de PD(la maladie de Parkinson)les patients présentent différents degrés de symptômes anxieux et dépressifs, dont les symptômes dépressifs sont les principales manifestations [37]. En plus des facteurs secondaires, les symptômes psychiatriques liés à la MP sont principalement liés au déséquilibre des neurotransmetteurs du système nerveux central. Les statistiques cliniques ont montré que la fenêtre de temps entre le premier apparition des symptômes dépressifs et le diagnostic de MP(la maladie de Parkinson)peut aller de 1 mois à 36 ans, avec une période prodromique moyenne de 10 ans [38]. En raison du manque de spécificité de l'incidence de la dépression dans la population [39], les simples symptômes dépressifs sont peu significatifs pour le diagnostic de MP prodromique.(la maladie de Parkinson)[40]. Des études prospectives ont montré que les patients présentant des symptômes d'anxiété et de dépression au stade prodromique de la MP(la maladie de Parkinson), par rapport au groupe témoin normal, n'ont pas de spécificité évidente dans la phase prodromique à l'exception d'une légère diminution des scores, uniquement dans la phase prodromique 2. Troubles affectifs dans la MP(la maladie de Parkinson)les patients ne deviennent significatifs qu'après environ 3 ans [31]. Cependant, des études de symptômes croisés suggèrent également que si les patients déprimés ont des antécédents familiaux de MP(la maladie de Parkinson), hyposmie, constipation, dyskinésie légère ou substance noire hyperéchogène, ce sont également des marqueurs cliniques potentiels de la progression vers la MP [40-43]. Des études récentes ont montré que les patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) et des symptômes concomitants ci-dessus ont une tendance significativement plus élevée à développer la MP(la maladie de Parkinson) [44].

2.5 Dysfonctionnement autonome

Le dysfonctionnement autonome est considéré comme l'une des manifestations non motrices de la MP(la maladie de Parkinson), même 10 à 20 ans avant la MP(la maladie de Parkinson)diagnostic [45]. Dans le même temps, le dysfonctionnement autonome associé à d'autres symptômes non moteurs, en particulier le RBD et l'hyposmie, revêt une grande importance pour le diagnostic différentiel des -synucléinopathies [8]. Une étude transversale a montré qu'environ 84 % des personnes atteintes de MP(la maladie de Parkinson)les patients avaient un dysfonctionnement autonome [46], et les dysfonctionnements du système cardiovasculaire, du système digestif, du système génito-urinaire et du mouvement pupillaire étaient plus fréquents. Ces manifestations peuvent être causées par une maladie neurodégénérative précoce impliquant le noyau moteur dorsal du nerf vague et la dégénérescence de l'alpha-synucléine dans les neurites de Lewy et les corps de Lewy des ganglions sympathiques avec le cœur, le tissu périadrénal, la vessie, la peau, le côlon et les ganglions sympathiques. causée par les dépôts [10]. Les symptômes cardiovasculaires sont les manifestations les plus couramment découvertes et étudiées du dysfonctionnement autonome, qui sont presque universelles dans la MP(la maladie de Parkinson)patients et peut précéder les symptômes moteurs, y compris l'hypotension orthostatique, l'hypotension et l'hypertension en décubitus dorsal. , mais il est fortement influencé par des facteurs tels que les médicaments, l'âge, l'environnement, le temps de mesure de la pression artérielle et les caractéristiques de l'échantillon. Il a été rapporté que la fréquence cardiaque au repos < 70="" bpm="" en="" décubitus="" dorsal="" et="" la="" réponse="" de="" la="" fréquence="" cardiaque="">< 10="" bpm="" après="" les="" changements="" posturaux="" sont="" étroitement="" liées="" à="" la="" transformation="" du="" phénotype="" pd/dlb="" après="" exclusion="" de="" la="" baisse="" de="" la="" pression="" artérielle="" [47,="" 48].="" les="" symptômes="" gastro-intestinaux="" comprennent="" principalement="" la="" constipation,="" la="" salivation="" et="" la="" difficulté="" à="" avaler.="" parmi="" eux,="" la="" constipation="" est="" une="" plainte="" fréquente="" à="" tous="" les="" stades="" de="" la="" mp="">(la maladie de Parkinson), et le taux d'incidence peut atteindre 70 % à 80 % avant la MP(la maladie de Parkinson)diagnostic, et il peut apparaître 10 à 16 ans avant les symptômes moteurs typiques de la MP(la maladie de Parkinson)apparaissent [8, 9]. Certaines études ont montré que la dysfonction érectile peut apparaître dans les 10 à 16 premières années de la période prodromique de la MP(la maladie de Parkinson), et il apparaît successivement avec une hypotension orthostatique. Les symptômes urinaires apparaissent principalement 7 à 9 ans avant la MP(la maladie de Parkinson)transformation phénotypique, symptômes relativement tardifs et légers [8].

Résumé et perspectives

En résumé, les symptômes non moteurs dans la phase prodromique des patients parkinsoniens jouent un rôle très important dans le développement physiopathologique de la MP(la maladie de Parkinson). La base pathologique de divers symptômes non moteurs et la dégénérescence neuronale correspondante, noyau synaptique. Le dépôt anormal de protéines est lié, mais cliniquement, à l'ordre des symptômes prodromiques non moteurs dans la MP.(la maladie de Parkinson)patients est toujours irrégulier. De plus, un grand nombre d'études ont confirmé que la survenue et le développement de symptômes non moteurs au stade prodromique de la MP(la maladie de Parkinson)se superposent et interagissent les uns avec les autres. La pathogenèse spécifique des dommages de chaque système au stade prodromique de la MP(la maladie de Parkinson)est encore incertaine et une étude prospective à grande échelle est encore nécessaire en pratique clinique. Observez les caractéristiques de l'apparition et du développement de divers symptômes non moteurs, utilisez le sérum, le liquide céphalo-rachidien, l'imagerie et d'autres biomarqueurs pour une analyse complète, et trouvez une combinaison de biomarqueurs avec une sensibilité et une spécificité extrêmement élevées pour faciliter le dépistage de la MP spécifique(la maladie de Parkinson)précurseurs. Pour mieux prédire la tendance de développement de la MP à long terme(la maladie de Parkinson), il est propice au diagnostic précoce et à l'intervention précoce des cliniciens, et atteint finalement l'objectif de bénéficier aux patients.

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