Repenser le blocage des points de contrôle immunitaire : « Au-delà des cellules T »

ABSTRAIT

Le succès clinique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a mis en évidence le rôle central du système immunitaire dans la lutte contre le cancer. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent revigorer l’immunité anticancéreuse et constituent désormais la norme de soins pour plusieurs tumeurs malignes. Cependant, la recherche sur le blocage des points de contrôle immunitaires a été largement encadrée par le dogme central selon lequel les thérapies par points de contrôle ciblent intrinsèquement les lymphocytes T, déclenchant le potentiel tumoricide du système immunitaire adaptatif. Bien que les lymphocytes T restent sans aucun doute un élément essentiel de l’histoire, de plus en plus de preuves, examinées ici, indiquent qu’une grande partie de l’efficacité des thérapies par points de contrôle peut être attribuée au système immunitaire inné. Des recherches émergentes suggèrent que les anticorps de point de contrôle dirigés vers les lymphocytes T, tels que la protéine de mort cellulaire antiprogrammée-1 (PD-1) ou le ligand de mort programmé-1 (PD-L1), peuvent avoir un impact sur l'immunité innée à la fois. voies directes et indirectes, qui peuvent finalement façonner l’efficacité clinique. Cependant, les mécanismes et les impacts de ces activités doivent encore être entièrement élucidés, et les thérapies par points de contrôle ont des effets potentiellement bénéfiques et néfastes sur l’immunité antitumorale innée. Des recherches plus approfondies sur le rôle des sous-ensembles innés lors du blocage des points de contrôle pourraient être essentielles au développement de thérapies combinées permettant de surmonter la résistance aux points de contrôle. Le potentiel des thérapies par points de contrôle pour amplifier l’immunité antitumorale innée représente un nouveau domaine prometteur qui peut se traduire par des immunothérapies innovantes pour les patients luttant contre des tumeurs malignes réfractaires.

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INTRODUCTION

La recherche sur le cancer a été transformée avec la découverte que le dysfonctionnement des lymphocytes T spécifiques à la tumeur était réversible avec le blocage des points de contrôle immunitaire.1 Anticorps antagonistes ciblant la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et la protéine de mort cellulaire programmée{{7 }} (PD-1) ​​ou le deathligand programmé-1 (PD-L1) stimulent l'immunité antitumorale et sont désormais des thérapies approuvées dans de nombreux types de cancer, notamment le mélanome métastatique et le cancer du poumon non à petites cellules. 2 Ces succès cliniques mettent en évidence l’immense potentiel de l’immunothérapie dirigée contre les lymphocytes T dans le traitement du cancer ; cependant, nous commençons tout juste à comprendre l’activité moléculaire complète de ces agents. Les réalisations remarquables de ces thérapies en clinique ont élevé les lymphocytes T au-dessus de toutes les autres lignées immunitaires dans le domaine de l’immunité antitumorale. Ainsi, la portée de la recherche sur le blocage des points de contrôle immunitaire pourrait avoir été limitée par le « centrisme des lymphocytes T ». De plus en plus de preuves, examinées ci-dessous, mettent en évidence la nouvelle appréciation selon laquelle les cellules immunitaires innées interviennent dans des aspects clés de la biologie de la thérapie par points de contrôle. Malgré de nombreux succès cliniques, de nombreux patients ne répondent pas aux thérapies par points de contrôle et certains types de cancer sont presque entièrement résistants. Une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels fonctionnent les inhibiteurs de points de contrôle actuels permettra aux cliniciens d'élargir les avantages de ces traitements à un plus grand nombre de patients.

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Contrôler les lymphocytes T

PD-1 et ses ligands jouent un rôle central dans la régulation de l'inflammation et de la tolérance périphérique. Les souris nulles PD-1- développent spontanément un syndrome de type lupus dû en partie à la prolifération incontrôlée de cellules T autoréactives.3 PD-1 restreint l'activité des cellules T lorsqu'elles sont engagées par ses ligands, PD-L1 et PD-. L'expression de L2.4 PD-L1 est inductible dans divers types de cellules, notamment les cellules immunitaires adaptatives et innées, les cellules mésenchymateuses et les cellules cancéreuses.4 En revanche, l'expression de PD-L2 est limitée aux cellules présentatrices d'antigènes (APC) et un sous-ensemble plus petit de types de cellules tumorales.4 La signalisation PD-1/PD-L1 module profondément la sécrétion de cytokines des lymphocytes T, atténue la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) et raccourcit l'engagement synaptique entre les lymphocytes T et les APC, entraînant une altération de l'activité antitumorale. immunité.5 Le blocage de PD-1/PD-L1 inverse partiellement ces effets négatifs, augmentant la prolifération des lymphocytes T, l’infiltration tumorale et la cytotoxicité.4

CTLA-4 est un autre récepteur co-inhibiteur crucial des lymphocytes T, qui est régulé positivement dans les lymphocytes T activés et exprimé de manière native par les lymphocytes T régulateurs (Tregs).6 Dans les lymphocytes T au repos, CTLA-4 est stocké dans les endosomes cytosoliques. 6 Après l'engagement du TCR et la signalisation co-stimulatrice via CD28, les molécules CTLA-4 se déplacent vers la surface cellulaire, où elles supplantent le CD28 pour ses ligands, B7.1 et B7.2, exprimés dans les APC, limitant la prolifération et l'activation des cellules T. .6 CTLA-4 a un rôle immunosuppresseur non redondant ; Les souris déficientes en CTLA-4- meurent à l'âge d'un mois à la suite d'un trouble lymphoprolifératif mortel.7 Dans plusieurs modèles, le blocage du CTLA-4 entraîne un rejet de la tumeur médié par les lymphocytes T.1 Ces résultats ont stimulé les essais cliniques qui ont démontré l'efficacité des anti-CTLA-4 dans plusieurs cancers en monothérapie ou en association avec des anti-PD-1.

Figure 1 Régulation directe et indirecte des sous-ensembles immunitaires innés par blocage de PD-1. La régulation des cellules immunitaires innées par le blocage de PD-1 est divisée en voies directes (à gauche) et indirectes (à droite). Dans la voie directe, le blocage de PD-1 remodèle les phénotypes et les fonctions des sous-ensembles immunitaires innés, tels que les TAM, les DC, les MDSC, les cellules NK et les ILC2, exprimant PD-1 (à gauche). Dans la voie indirecte, les cellules T activées par l'anti-PD-1 sécrètent l'IFN-y, qui à son tour polarise phénotypiquement les cellules myéloïdes au sein du TME (à droite). Les flèches en gras indiquent les interactions. DC, cellules dendritiques ; IFN-y, interféron gamma ; ILC, cellules lymphoïdes innées ; MDSC, cellules suppressives d'origine myéloïde : NK, cellules tueuses naturelles ; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1 ; TAM, macrophages associés aux tumeurs ; TEM, microenvironnement tumoral.

L’impact des inhibiteurs de points de contrôle sur les cellules immunitaires innées

Au cours des deux dernières décennies, la recherche sur les inhibiteurs de points de contrôle s'est concentrée sur les lymphocytes T comme cible thérapeutique principale ; cependant, des études récentes ont mis en évidence les effets significatifs des inhibiteurs de points de contrôle sur les cellules immunitaires innées. Le blocage des points de contrôle a un impact à la fois direct et indirect sur les lignées immunitaires innées (figure 1). Dans la voie indirecte, l'anti-PD-1/PD-L1 ou l'anti-CTLA-4 revigorent l'immunité des cellules T, qui, à leur tour, façonne ou polarise phénotypiquement les réponses des cellules immunitaires innées au sein du microenvironnement tumoral (TME ). Dans la voie directe, les cellules immunitaires innées sont des cibles directes du blocage des points de contrôle immunitaires, car des sous-types de cellules myéloïdes et de lymphocytes innés expriment PD-1 et/ou PD-L1. Cette interaction très nuancée des types de cellules après la thérapie par points de contrôle témoigne de l’importance d’étudier comment la biologie des points de contrôle affecte les populations immunitaires innées.

Macrophages associés à une tumeur et autres cellules myéloïdes dans le blocage du point de contrôle PD-1/PD-L1

Régulation indirecte

La fonction des macrophages est orchestrée par les lymphocytes T activés.8 Les cytokines associées aux lymphocytes T telles que l'interféron gamma (IFN-) stimulent les macrophages pour augmenter l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), des récepteurs costimulateurs et du Th1-polarisant. cytokine IL-12.9 En conséquence, les cellules T activées par le blocage des points de contrôle modifient considérablement les phénotypes des macrophages associés aux tumeurs (TAM) et des monocytes. Gubin et ses collègues ont utilisé le séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) et la cytométrie de masse pour évaluer les changements transcriptionnels et fonctionnels dans les cellules myéloïdes infiltrant la tumeur après un traitement par anti-PD-1.10 Blocage de la PD-1 a entraîné une réduction des TAM CD206+ et une augmentation des TAM inductibles de l'oxyde nitrique synthase+ (iNOS+).10 Ce cluster INOS+ TAM a été enrichi pour les gènes impliqués dans la signalisation IFN, l'activité glycolytique élevée et l'activité NF-κB, suggérant un potentiel antitumoral.10 De plus, lors de la neutralisation de l'IFN, la repolarisation médiée par l'anti-PD-1- des TAM/monocytes était significativement diminuée.10 Ces résultats démontrent le potentiel des lymphocytes T activés par un point de contrôle à sécréter des facteurs, tels que l'IFN. - , qui remodèlent le TME vers un environnement hostile aux tumeurs, riche en iNOS+ TAMS, qui sont associés à de meilleurs résultats dans de nombreux modèles de tumeurs. Ainsi, les anti-PD-1 peuvent être ajoutés à une liste croissante de thérapies visant à « repolariser » les TAM loin d'un phénotype permissif pour les tumeurs.

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Régulation directe

Les cellules myéloïdes affichent des niveaux de PD-1 détectables.11 Il a été démontré que les TAM exprimant PD-1 favorisent la progression tumorale dans plusieurs cancers, notamment le cancer gastrique,12 les cancers colorectaux13 et le cancer du poumon.14 L'apparition de PD{ {6}} chez les progéniteurs myéloïdes est un événement précoce dans la progression tumorale, car le récepteur peut être induit par des conditions inflammatoires.15 En effet, les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM) régulent rapidement positivement la PD-1 après le récepteur Toll-like ( TLR)−2 engagement16 ; en conséquence, PD-1 a été régulée positivement par les macrophages dans un modèle murin de sepsis.17 La signalisation en aval de PD-1 dans les macrophages est controversée et peut dépendre du contexte. Les BMDM nuls PD-1- expriment plus d'IL-6 et de CCL2 (MCP-1) 4 heures après la stimulation du TLR2, suggérant un rôle anti-inflammatoire de la PD-1.16 En revanche, des preuves in vivo ont révélé l’effet inverse. Les souris septiques PD-1-nulles présentent une diminution des niveaux de CCL2 péritonéal, de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-) et d'IL-1, une observation qui a été abrogée en cas d'épuisement des macrophages péritonéaux.17 Ces données in vivo suggèrent que l'expression de PD-1 sur les macrophages augmente l'inflammation systémique. Malgré l'absence de voie de signalisation claire en aval de la PD-1 dans les macrophages, il existe un lien clair entre la PD-1 exprimée par TAM et l'inflammation associée au cancer. Dans les modèles de cancer, des effets antitumoraux synergiques ont été observés avec la combinaison du blocage de PD-1/PD-L1 et de la neutralisation de l'IL-618 ou de l'IL-1, 19 indiquant que le ciblage du TME inflammatoire pourrait amplifier l'efficacité du blocage de la PD-1. Cet effet implique probablement la PD-1 exprimée par les macrophages, car les auteurs ont découvert que l'agonisme de la PD-1 supprimait la production d'IL-6 par les TAM porteurs de PD-1-, alors que les anti-PD -L1 a amélioré la production d'IL-6.18 Ainsi, des thérapies anti-inflammatoires peuvent être nécessaires pour maximiser les avantages du blocage des points de contrôle. Ces données suggèrent un rôle complexe de la signalisation intrinsèque myéloïde de la PD-1 et soulignent la nécessité de délimiter les différences mécanistiques entre le blocage de la PD-1 et la suppression de la PD-1. De nouveaux systèmes modèles ont permis d’étudier les effets spécifiques aux myéloïdes du blocage des points de contrôle. Strauss et al ont généré un modèle de souris dans lequel PD-1 a été supprimé sélectivement dans les cellules myéloïdes.15 Les auteurs ont utilisé ces souris pour disséquer la contribution relative de la signalisation myéloïde par rapport à la signalisation PD-1 des lymphocytes T dans le cancer du côlon. 11 Il est intéressant de noter que la suppression de PD-1 spécifique aux myéloïdes était aussi efficace pour limiter la croissance tumorale que la suppression globale de PD-1, et plus efficace que l'ablation sélective de PD-1 dans les cellules T.15 Une mise en garde à ces études est que les approches génétiques pour interrompre la signalisation PD-1/PDL-1 peuvent ne pas modéliser avec précision les thérapies thérapeutiques antagonistes. Cependant, les auteurs ont traité des souris nulles dépourvues de cellules T et B avec des anti-PD-1 et ont tout de même observé une réduction significative de la croissance tumorale,15 soulignant une fois de plus l'importance cruciale du système immunitaire inné. pour le blocus des points de contrôle.

L'engagement de PD-1 sur les cellules myéloïdes affecte l'infiltration, la différenciation, la fonction effectrice et le métabolisme cellulaire. Certaines de ces voies et résultats sont mis en évidence dans la figure 2. L'engagement PD-1 déplace le métabolisme des monocytes humains activés vers la phosphorylation oxydative. Le blocage de PD-1/PD-L1 est capable de sauver la glycolyse, qui est corrélée à une phagocytose accrue dépendante des anticorps.20 Les cellules myéloïdes déficientes en PD-1- présentent un développement altéré par rapport aux progéniteurs myéloïdes communs, avec une accumulation réduite de granulocytes. /progéniteurs de macrophages dans la moelle osseuse et expansion accrue des monocytes Ly6C+ et des cellules dendritiques (DC) dans la tumeur.15 Ces données suggèrent que la signalisation PD-1 dans les progéniteurs myéloïdes peut diriger la myélopoïèse vers la lignée granulocytaire, entraînant un plus grand nombre de MDSC granulocytaires immunosuppressives. Ces résultats suggèrent que les thérapies par points de contrôle pourraient bénéficier de combinaisons de médicaments limitant l’infiltration tumorale par des sous-ensembles myéloïdes. Concernant la fonction effectrice, les TAM exprimant PD-1 démontrent des niveaux élevés de CD206, d'arginase 1 (ARG1) et d'IL-10, qui atténuent les réponses immunitaires antitumorales. 13 En revanche, le déficit en PD-1 dans les TAM déplace leur phénotype vers un profil antitumoral, avec des niveaux plus élevés de TNF, d'iNOS et de MHCII.21 Dans plusieurs modèles de cancer, l'infiltration de TAM est biaisée vers CD206+, ARG1 macrophages élevés22 ; cependant, le traitement anti-PD-1 inverse cette tendance, en augmentant l'expression d'iNOS, de TNF- et d'IL-6, ce qui peut augmenter l'immunité antitumorale.14 Ces résultats corroborent les résultats de scRNA-seq de Gubin et al et soulignent de manière frappante qu'au niveau transcriptomique, la thérapie par points de contrôle a un impact concomitant, sinon plus important, sur le phénotype TAM que sur le phénotype des lymphocytes T. Ensemble, ces données suggèrent que le blocage de PD-1 reprogramme les TAM vers un phénotype antitumoral.

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Effets myéloïdes spécifiques du blocage de PD-L1

Canoniquement, PD-L1 interagit avec son récepteur PD-1 sur les cellules T spécifiques de la tumeur et limite leur activité antitumorale. 23 La thérapie anti-PD-L1 bloque cette interaction, revigorant ainsi la prolifération des lymphocytes T et les fonctions effectrices telles que la sécrétion d'IFN.24 Cependant, comme l'anti-PD-1, le blocage de PD-L1 peut également moduler directement et indirectement les cellules myéloïdes. fonction. Il a été démontré que l'anti-PD-L1 repolarise indirectement les TAM vers un phénotype pro-inflammatoire, dans un processus médié par l'IFN- -dépendant des lymphocytes T.25 Ces TAM traités par l'anti-PD-L1-présentent une expression diminuée. d'ARG1 et une expression améliorée d'iNOS, MHCII et CD40, indiquant un phénotype antitumoral.25 Dans la voie directe, les TAM peuvent interagir avec les lymphocytes T activés exprimant PD-L1. Le lymphocyte T PD-L1 se lie à la PD-1 exprimée par TAM et induit un phénotype tolérogène.26 Ces résultats indiquent que l'anti-PD-L1 peut perturber plusieurs axes d'engagement de la PD-1 pour restaurer le potentiel antitumoral des TAM. .

Figure 2 Voies de signalisation directes et indirectes en aval du blocage de PD-1 dans les cellules myéloïdes. Le blocage de PD-1 entraîne des résultats de signalisation directs (à gauche) et indirects (à droite). Le blocage direct de PD-1 dans les cellules myéloïdes exprimant PD-1- active les voies de signalisation NF-κB et pSTAT1 et reprogramme le glycométabolisme (à gauche). Dans la voie indirecte, les cellules T activées par anti-PD-1 sécrètent l'IFN-y qui déclenche les voies de signalisation NF-κB et pSTAT1 dans les cellules myéloïdes (à droite). Les flèches indiquent les résultats en aval du blocage de PD-1. IFN-, interféron gamma ; PD-1, protéine de mort cellulaire programmée 1.

La majeure partie des recherches sur la thérapie anti-PD-L1 mettent l'accent sur l'interaction perturbée entre la PD-L1 exprimée par la tumeur et la PD exprimée par les lymphocytes T-1. Cependant, PD-L1 est largement inductible sur les sous-ensembles immunitaires, les cellules tumorales et même les cellules endothéliales, dans un processus dépendant de l'IFN- -.27 Ainsi, la tumeur et la PD-L1 de l'hôte sont intimement impliquées dans le blocage des points de contrôle.28 Dans Dans certaines tumeurs malignes telles que le cancer du côlon, les infiltrats immunitaires tumoraux expriment PD-L1 à des niveaux significativement plus élevés que les cellules tumorales.29 Il est donc essentiel d'étudier le rôle de PD-L1 extrinsèque à la tumeur. En effet, les APC résidant dans les ganglions lymphatiques exprimant PD-L1 peuvent inhiber l'activation des lymphocytes T et empêcher le recrutement de lymphocytes T amorcés dans le TME.30 Il a été démontré que les neutrophiles PD-L1+ altèrent l'immunité des lymphocytes T dans le carcinome hépatocellulaire.31 Dans certains modèles, l’expression de PD-L1 par les cellules cancéreuses est indispensable à l’efficacité anti-PD-L1. 28 30 32 L'efficacité du blocage de PD-L1 a été conservée dans un modèle d'adénocarcinome du côlon déficient en PD-L1-.30 Cependant, l'efficacité a été perdue si la moelle osseuse de souris nulles en PD-L1- était transplantés chez des souris porteuses de tumeurs, indiquant qu'une cellule hématopoïétique était responsable de la réponse.30 L'efficacité a de nouveau été perdue après l'épuisement des cellules CD11b+ PD-L1+, probablement en raison d'une absence de PD-L{{46} } exprimant les APC.30 Ces données confirment le rôle essentiel des cellules myéloïdes PD-L 1+ dans le traitement anti-PD-L1. D'autres auteurs ont contesté le caractère superflu du PD-L1 exprimé par la tumeur et ont démontré que le PD-L1 exprimé par la tumeur et l'APC sont impliqués dans des aspects critiques mais distincts du blocage de PD-1/PD-L1.{{62 }} Ces résultats ont de larges implications pour l'utilisation de PD-L1 comme biomarqueur pour l'efficacité des points de contrôle. Les patients peuvent bénéficier d’une quantification séparée de l’expression de PD-L1 dans la tumeur et dans l’infiltrat immunitaire tumoral, et différents types de cancer peuvent avoir une biologie divergente ici. Le portrait de l’engagement myéloïde de PD-L1 est encore compliqué par les preuves in vitro selon lesquelles PD-L1 peut avoir sa propre signalisation intrinsèque. Lorsqu'elle est engagée, PD-L1 peut induire la prolifération, l'expression de molécules co-stimulatrices, la production de cytokines et la signalisation mTOR dans les macrophages.33 Il est à noter que les TAM peuvent exprimer à la fois PD-L1 et ses ligands PD-1 et B7.1 (CD80 ), qui ont une affinité suffisante pour interagir en cis.34 Les preuves présentées ci-dessus suggèrent que les inhibiteurs de PD-L1 peuvent avoir des effets intrinsèques sur les cellules myéloïdes en empêchant l'engagement direct dans les interactions trans ou en perturbant les interactions cis. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider le mode principal d’efficacité anti-PD-L1 spécifique des myéloïdes. Les modalités potentielles incluent l'inhibition de l'engagement de PD-1 sur les cellules myéloïdes, la perturbation de l'engagement de PD-L1 myéloïde avec la PD des lymphocytes T-1 ou l'inhibition de la signalisation directe via PD-L1 myéloïde. Quelle que soit la modalité principale, il est de plus en plus admis que le blocage de PD-L1 peut avoir un résultat très différent de celui du blocage de PD-1. En effet, dans un modèle de cancer du pancréas, la combinaison de PD-1 et PD-L1 confère un bénéfice synergique par rapport à l'une ou l'autre thérapie seule.35 Basé sur le rôle essentiel de PD-1/PD-L1 dans le cancer myéloïde. cellules, il est probable que le succès de la thérapie combinée antiPD-L1 et anti-PD-1 repose à la fois sur la perturbation de la diaphonie immunosuppressive des cellules TAM-T et sur la refonte directe du phénotype TAM vers un profil antitumoral.

Liaison du blocus PD-1/PD-L1 et de la fonction DC

Régulation indirecte

L'efficacité du blocage de la PD-1 peut dépendre de l'activation indirecte des CD infiltrant la tumeur. Les lymphocytes T activés par l'anti-PD-1- sécrètent l'IFN-, qui à son tour déclenche un changement transcriptomique spectaculaire dans le phénotype DC, car ils expriment un mécanisme de présentation de l'antigène, régulant positivement l'IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 et TLR-4.36 37 CCR7 permet le trafic des DC vers les ganglions lymphatiques drainant la tumeur, où les DC amorcent les réponses des lymphocytes T CD8 et CD4 via les CMH de classe I et II et le molécules co-stimulatrices CD80/CD86.36 37 La signalisation via CD40 et les TLR augmente encore la production d'IL-12, qui active les lymphocytes T CD8 et polarise les lymphocytes T CD4 amorcés vers le sous-ensemble Th1, qui à son tour sécrètent de l'IFN- supplémentaire dans une boucle à action directe.36–38 En résumé, les CD stimulées par l'IFN- -sont des APC très efficaces, spécialisées pour amorcer les réponses des lymphocytes T in vivo. Des études récentes ont démontré que les CD sont également nécessaires à l'efficacité anti-PD-1. Dans un modèle de fibrosarcome, la régression tumorale médiée par les anti-PD-1- était perdue lorsque les CD étaient épuisées ou lorsque l'IL-12 était neutralisée.38 De plus, des souris porteuses de tumeurs avec des CD exprimant une mutation conditionnelle dans l'IFN- Le récepteur démontre une production d'IL -12 profondément déprimée et perd la réactivité du point de contrôle.38 Il est intéressant de noter que ces CD d'IL -12+ sont enrichies en composants non canoniques de la voie de signalisation NF-κB, tels que CD40, Nfkb2 et Relb. 38 En effet, l'inactivation de la voie non canonique NF-κB annule également l'efficacité des points de contrôle.38 Ces observations ont motivé les chercheurs à combiner les agonistes du CD40 avec le blocage de PD-1/PD-L1 en raison d'une synergie potentielle.38 Améliorer les cellules T La diaphonie DC via la signalisation non canonique NF-κB offre la possibilité convaincante de convertir le TME d'un état immunologiquement froid à un état sensible aux points de contrôle.

Régulation directe

Bien que la régulation indirecte des CD par les anti-PD-1 soit bien établie, des preuves d'une régulation directe continuent d'émerger. Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire39 et d'un cancer de l'ovaire40 présentent un nombre accru de CD portant PD1-, ce qui suggère que l'expression de PD-1 par les DC peut dépendre du contexte. De nouvelles preuves indiquent que la signalisation PD-1 dans les CD peut inhiber la survie41 et diminuer la sécrétion d'IL-12 et de TNF-, supprimant ainsi le potentiel antitumoral des cellules T CD8+.42 PD{{13} } la signalisation dans les CD engage également la voie canonique NF-κB et supprime la machinerie de présentation de l'antigène en bloquant l'expression de surface du MHCI.40 43 Les modèles in vivo de carcinome hépatocellulaire soutiennent un rôle immunosuppresseur de la PD-1 dans les CD. L'ablation spécifique de PD-1 sur les CD intratumorales a entraîné une amélioration de l'amorçage des cellules T CD8 spécifiques à la tumeur, qui ont présenté une expression accrue des molécules cytolytiques perforine et granzyme-B.39 De plus, l'inhibition de PD-1 augmente les CD. expression des molécules co-stimulatrices, CD40, CD80 et CD86,43 qui peuvent être dues à une augmentation de la signalisation MAPK.41 Les études ci-dessus démontrent que PD-1 régule la fonction DC à la fois directement et indirectement au sein du système inflammatoire. TME. Dans certains modèles, l'efficacité anti-PD-1 nécessite indirectement des composants de la voie non canonique NF-κB, et dans d'autres, l'anti-PD-1 entraîne directement la régulation positive de composants tels que le CD40. Ainsi, plusieurs éléments de preuve suggèrent la combinaison d'agonistes du CD40 et d'anti-PD-1 comme moyen d'améliorer l'immunité antitumorale et de surmonter la résistance aux points de contrôle.

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Effets spécifiques au DC du blocage de PD-L1

La thérapie anti-PD-L1 est désormais utilisée pour traiter de nombreux types de tumeurs solides ; cependant, le mécanisme d’action reste encore débattu. Un indice de ce mécanisme est l'observation récente selon laquelle l'expression de PD-L1 par un infiltrat immunitaire intratumoral est mieux corrélée à la réponse clinique anti-PD-L1 que la tumeur exprimée par PD-L1.4444. Il est intéressant de noter qu'une signature transcriptomique spécifique aux DC, calculée à partir de les niveaux d'expression de XCR1, BATF3, IRF8 et Flt3, stratifiés anti-PD-L1-carcinome à cellules rénales et patients atteints d'un cancer du poumon chez les survivants à long terme et à court terme, suggérant que PD-L1 exprimé par DC pourrait être une cible principale d’un traitement anti-PD-L1 réussi. 45 PD-L1 est largement exprimé dans les sous-ensembles de DC, avec une expression accrue dans le contexte de l'inflammation et du cancer. 45 46 PD-L1 exprimé par les DC agit comme un contrôle homéostatique de l'auto-immunité et restreint directement les réponses des lymphocytes T hautement actifs.47 Dans deux publications récentes, les chercheurs ont cherché à étudier la contribution des DC à la thérapie anti-PD-L1 en supprimant PD-L1.48 49 Dans les deux cas, l'ablation sélective de PD-L1 sur les CD a restreint la croissance tumorale aussi efficacement que les souris knock-out systémiques de PD-L1, indiquant que les CD sont probablement essentielles à la réponse revigorée des lymphocytes T après anti -Immunothérapie PD-L1. 48 49 À des moments précoces, la suppression de PD-L1 spécifique aux DC a entraîné une infiltration tumorale accrue des lymphocytes T CD effecteurs8+, mais pas une prolifération, ce qui indique qu'il pourrait y avoir une augmentation du recrutement des lymphocytes T.48 Ces résultats mettent en évidence que les patients sensibles aux points de contrôle peuvent être mieux identifiés en mesurant l'expression DC de PD-L1 plutôt que l'expression tumorale.

Outre l'axe classique PD-1/PD-L1, PD-L1 exprimé par APC peut également se lier à la molécule co-stimulatrice B7.1 (CD80) en cis avec une affinité plus élevée que le récepteur canonique co-stimulateur des lymphocytes T CD28.34. Par conséquent , l'immunité des lymphocytes T peut être supprimée par les axes PD-L1−B7.1 et PD-L1−PD1, soit en atténuant directement la signalisation du TCR, soit en limitant un signal costimulatoire nécessaire.50 Dans deux publications récentes, les chercheurs sont parvenus à des conclusions divergentes. quant à savoir si le blocage de l'interaction cis de PD-L1 améliore la signalisation CD28.45 48 La perturbation de l'interaction PD-L1−B7.1 peut en fait accélérer la croissance tumorale en permettant l'engagement PD-L1/PD-1 ; cependant, cette observation s'est accompagnée d'une augmentation significative du nombre de lymphocytes T intratumoraux, indiquant qu'une amorçage amélioré via CD28-B7.1 aurait également pu se produire.48 Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle du cis PD-L1− Liaison B7.1 sur les DC et si PD-L1 spécifique aux DC engage la PD -1 exprimée par d'autres sous-ensembles myéloïdes tels que les TAM. Les DC sont des APC particulièrement spécialisées qui amorcent efficacement les réponses naïves des lymphocytes T.51 Les preuves ci-dessus démontrent que les DC sont essentielles à l’efficacité anti-PD-L1. Ainsi, le blocage de PD-L1 peut offrir une approche ciblée pour améliorer l’amorçage des réponses antitumorales des lymphocytes T par les DC, à la fois en libérant B7.1 et en désinhibant l’activation du TCR en aval.

Le rôle complexe des MDSC dans le blocage de PD-1/PD-L1

Les MDSC sont un groupe hétérogène de cellules myéloïdes relativement immatures, qui peuvent jouer un rôle immunosuppresseur dans plusieurs cancers.52 53 Les effets du blocage PD-1/PD-L1 sur les MDSC ont de multiples facettes et représentent une approche à double tranchant. épée car ils peuvent simultanément induire une immunité antitumorale et promouvoir la tolérance.

Régulation indirecte

Bien que les thérapies anti-PD-1/PD-L1 aient montré le potentiel d'induire une activité myéloïde antitumorale, elles peuvent également avoir des résultats protumorigènes complexes, tels que le recrutement de MDSC immunosuppressives.54 Les MDSC circulantes sont associées à une faible survie chez les patients atteints de mélanome. qui ont reçu un traitement par point de contrôle.53 La fréquence des MDSC infiltrant la tumeur est significativement élevée dans les biopsies de mélanome métastatique obtenues chez des patients recevant un traitement anti-PD-1. 55 Ce recrutement peut être piloté par des lymphocytes T activés par les anti-PD -1- sécrétant de l'IFN-, qui déclenche partiellement l'inflammasome NLRP3 intrinsèque à la tumeur.54 L'activité de NLRP3 entraîne le recrutement médié par CXCL 5- de MDSC granulocytaires.54 Ainsi , la thérapie anti-PD-1 peut conduire à une résistance aux anti-PD-1, dans une boucle de rétroaction apparemment négative. En plus de l'IFN-, les lymphocytes T CD8+ activés par un point de contrôle sécrètent davantage de TNF-, ce qui conduit tous deux à la production tumorale de CSF1. Le CSF1, à son tour, induit la différenciation et la survie des TAM et MDSC protumorigènes, amplifiant ainsi la résistance aux points de contrôle.56 Sur la base de ces données, une stratégie claire pour améliorer l'efficacité des points de contrôle consiste à limiter l'infiltration des MDSC. En effet, dans les modèles de cancer du pancréas, de cancer du côlon et de cancer du sein, le blocage de CXCR2 supprime le recrutement de MDSC, déclenchant l'immunité antitumorale, augmentant le nombre de lymphocytes T et sensibilisant les tumeurs au traitement antiPD-1. 57 Les études ci-dessus démontrent clairement que le blocage des points de contrôle PD-1/PD-L1 peut indirectement stimuler la résistance aux points de contrôle en élargissant et en recrutant des MDSC. Le traitement de plusieurs tumeurs solides peut bénéficier de la combinaison d’une thérapie par points de contrôle avec des stratégies ciblées pour limiter la chimiotaxie MDSC.

Régulation directe

Les MDSC peuvent exprimer à la fois PD-1 et PD-L1, ce qui peut conduire à une inversion de l'immunosuppression liée aux MDSC lorsqu'elles sont ciblées par un blocage de point de contrôle.58–60 Comme pour d'autres lignées myéloïdes, l'expression MDSC de PD-1 et PD-L1 est inductible dans les contextes inflammatoires.58 Les lymphocytes T activés peuvent favoriser l'expression MDSC de PD-L1 via l'axe IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC avec une expression élevée de PD-1/PD-L1 démontrent des taux de prolifération élevés, conduisant à leur expansion robuste dans le TME de nombreux cancers.58 L'expression conjointe de PD-1 et PD-L1 par les MDSC suggère que les anti-PD-1 et les antiPD-L1 doivent être évalués pour leur potentiel de remodelage MDSC. En effet, dans un modèle de myélome multiple, une thérapie conjointe avec des anti-PD-1 et des anti-PD-L1 a empêché la promotion du cancer médiée par les MDSC dans une plus grande mesure que l'un ou l'autre seul.60 Contrairement aux cancers tels que le mélanome, la tête et le carcinome épidermoïde du cou (HNSCC) démontre une infiltration réduite de MDSC granulocytaire après le blocage de PD-1/PD-L1.61 Il n'est pas clair si ce modèle implique différents mécanismes de recrutement de MDSC ou si le blocage direct de PD{{40 }} inhibe la prolifération des MDSC. Il a été démontré que l'antagonisme de PD-L1 dans les MDSC réduit la polarisation immunosuppressive des cellules T. Dans les expériences de coculture, le traitement des MDSC avec l'antiPD-L1 a entraîné une augmentation des taux de prolifération des lymphocytes T et de production d'IFN, ce qui peut être le résultat d'une production réduite d'IL6 et d'IL10.62 63 Les études discutées ci-dessus mettent en évidence les aspects nuancés et complexes. effets de la thérapie par points de contrôle sur les MDSC. Le blocage PD-1/PD-L1 peut améliorer les résultats via une inversion directe de l'immunosuppression liée au MDSC, tout en stimulant de manière synchrone la résistance aux points de contrôle via le recrutement du MDSC.

Lymphocytes innés et blocage PD-1/PD-L1

Des études récentes ont identifié les lymphocytes innés comme de nouvelles cibles des inhibiteurs de points de contrôle.64 65 Les lymphocytes innés sont divisés en deux grandes branches : les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules lymphoïdes innées (ILC). Les ILC sont ensuite divisées en cellules ILC1, ILC2, ILC3 et cellules inductrices de tissu lymphoïde (LTi).66 Les cellules NK reflètent fonctionnellement les cellules T CD8+ car elles présentent une activité cytotoxique antitumorale. En comparaison, les sous-ensembles ILC sont des populations résidant dans les tissus avec des rôles analogues à ceux des sous-ensembles de cellules CD 4+ T helper (Th). Les ILC1 produisent de l'IFN- pour contrôler les agents pathogènes intracellulaires, les ILC2 produisent de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-13 pour cibler les parasites, et les ILC3 sécrètent de l'IL-17 et de l'IL{{16. }} pour se défendre contre les bactéries extracellulaires et les champignons.67 Les cellules LTi sont essentielles à la formation de tissus lymphoïdes secondaires.67

Cellules NK

Les tumeurs solides, telles que le carcinome rénal, peuvent être fortement infiltrées par les cellules NK.66 Ces lymphocytes innés sont régulés par des récepteurs activateurs et inhibiteurs exprimés de manière constitutive, qui reconnaissent les ligands induits par le stress et divers motifs conservés sur les molécules de classe I et non canoniques du CMH. .68 Il existe des rapports contradictoires quant à savoir si les cellules NK expriment des niveaux significatifs de PD-1. Certains groupes suggèrent que ni les cellules NK de souris ni les cellules NK humaines n'expriment la PD-1 ;69 cependant, d'autres groupes ont signalé la PD-1-exprimant des cellules NK dans plusieurs types de cancer.70 Il est probable que la PD-1 est exprimé par les cellules NK dans certaines conditions inflammatoires. Les cellules NK instruites par la tumeur régulent positivement PD-1, qui, lorsqu'elle est engagée par PD-L1, atténue l'immunité antitumorale médiée par les cellules NK. 71 De nouvelles preuves suggèrent que le blocage de PD-1/PD-L1 augmente à la fois le recrutement des cellules NK et la cytotoxicité contre les cellules de myélome multiple.64 De plus, la thérapie anti-PD-1 est capable de déclencher l'activation des cellules NK et la production de IFN-. 72 Pour compliquer davantage les choses, les cellules NK peuvent exprimer PD-L1, ce qui induit une fonctionnalité antitumorale améliorée lorsqu'elles sont angoissées.73 Des études in vivo suggèrent que l'utilisation d'antiPD-L1 bloque non seulement l'engagement négatif de PD-1 sur les cellules NK, mais également active les cellules NK PD-L1+, conduisant à un rejet accru de la tumeur.73 Bien que les cellules NK représentent probablement une cible supplémentaire du blocage PD-1/PD-L1, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les cellules NK- le blocage spécifique de PD-1/PD-L1 est cliniquement pertinent dans les tumeurs solides et s'il existe un rôle physiologique pour la signalisation PD-L1 dans ces cellules immunitaires innées.

Cellules lymphoïdes innées

Les inhibiteurs de points de contrôle sont également capables de remodeler les réponses ILC dans des conditions pathologiques telles que le cancer.74 Bien que l'expression élevée de PD-1 sur les progéniteurs ILC soit perdue lors de la différenciation, les niveaux de PD-1 peuvent être régulés positivement en réponse à des facteurs spécifiques aux tissus. des indices. PD-1 est régulée positivement dans les ILC2 résidant dans les tissus dans le contexte de l'inflammation pulmonaire.75 L'épuisement des ILC2 hautement effectrices PD1 réduit l'inflammation lors de l'exposition à la grippe et aux allergènes.75 L'expression de PD1 sur les ILC est également pertinente pour l'immunité antitumorale. Les ILC2 infiltrant les tumeurs (TILC2) sont prédictifs de la survie à long terme chez les patients atteints d'un cancer du pancréas.76 Les TILC2 expriment des niveaux significatifs de PD-1, et la densité de TILC2 augmente après le traitement anti-PD-1. 76 Dans un modèle orthotopique de cancer du pancréas, les TILC2 transférés de manière adoptive chez des hôtes déficients en ILC2- étaient en partie responsables de la réduction de la charge tumorale après le traitement anti-PD-1.76 En plus des ILC2, les ILC3 sont également affectés par les thérapies aux points de contrôle. Les ILC3 expriment PD-1 dans les tumeurs primaires et métastatiques65, et l'axe PD-1/PD-L1 dans les ILC3 régule la sécrétion de cytokines et la tolérance immunitaire.77 Bien qu'elle en soit encore à ses débuts, la recherche sur le rôle de Les ILC pendant la thérapie aux points de contrôle représentent un nouveau domaine prometteur pour l’immunothérapie du cancer.

L'impact du blocage du CTLA-4 sur les cellules immunitaires innées

Bien que l'expression de CTLA-4 soit largement limitée aux lignées de lymphocytes T et à certains cancers, le traitement anti-CTLA-4 a de nombreux effets indirects sur les sous-ensembles immunitaires innés. Le blocage des anti-CTLA-4 réduit le nombre de MDSC infiltrant la tumeur et de TAM protumorigènes dans un modèle spontané de HNSCC.78 De plus, les patients atteints d'un mélanome avancé traités avec des anti-CTLA-4 présentent une diminution du nombre de MDSC intratumorales. avec une inversion de leurs profils tolérogènes.79 Comme mentionné précédemment, Gubin et al ont démontré la capacité du blocage des points de contrôle, y compris la thérapie anti-CTLA-4, à remodeler le compartiment myéloïde.10 La thérapie anti-CTLA-4 polarise indirectement les TAM, dans un processus dépendant de l'IFN- -, vers un phénotype antitumoral caractérisé par l'expression accrue de gènes liés au NF-κB.10 Il convient de noter qu'une publication récente a démontré que l'efficacité des anti-CTLA humains{{ 20}} était partiellement attribuable à la partie Fc de l'anticorps et à son affinité pour les récepteurs Fc tels que CD32a, exprimés par plusieurs sous-ensembles innés.80 Le traitement par anti-CTLA-4 a entraîné une déplétion de CTLA{{26} } exprimant les Treg, soulignant le rôle supplémentaire des sous-ensembles innés responsables de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps lors du blocage des points de contrôle.80 Cependant, ces effets peuvent être fortement dépendants de la classe IgG de l'anticorps ciblant CTLA-4. Il existe des preuves plus limitées de l'engagement direct du CTLA-4 sur les lignées immunitaires innées. Des sous-ensembles de cellules NK infiltrant les tumeurs expriment CTLA-4 et CD28, et le blocage de CTLA-4 s'est avéré inhiber la libération d'IFN par les cellules NK lors de cocultures avec des CD matures.81 En résumé, comme les anti-PD1/ Les thérapies PD-L1, la thérapie anti-CTLA-4, sont capables d'induire des changements globaux dans les sous-ensembles immunitaires innés infiltrant les tumeurs. Les rapports sur l'expression de CTLA-4 et de CD28 dans les cellules NK infiltrant les tumeurs suggèrent que des efforts supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si les effets spécifiques aux cellules NK du blocage anti-CTLA-4 ont été attribués à tort aux cellules T. .

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Inhibiteurs émergents des points de contrôle et leur impact sur les cellules immunitaires innées

Le succès clinique des thérapies par points de contrôle ciblant PD-1/PD-L1 et CTLA-4 a suscité un intérêt intense pour l'identification de récepteurs co-inhibiteurs et costimulateurs supplémentaires en tant que cibles thérapeutiques potentielles. Après PD-1 et CTLA-4, le gène d'activation lymphocytaire 3 (LAG3) était le troisième récepteur inhibiteur à être cliniquement ciblé.82 Dans les lignées lymphoïdes, LAG3 est fortement exprimé dans les cellules T activées, les Treg et Cellules NK.82 Dans les sous-ensembles myéloïdes, LAG3 se trouve dans les CD plasmacytoïdes (pDC), qui sont essentielles au développement des réponses antivirales,83 et dans les TAM dans certaines affections spécifiques au cancer, telles que le lymphome à cellules B.84. Il est intéressant de noter que LAG{{ 17}}les souris nulles ont un nombre accru de macrophages, de granulocytes et de pDC ; ainsi, le récepteur peut jouer un rôle dans la régulation de l'hématopoïèse.83 Une population de Tregs coexprimant LAG3 et une molécule contenant un domaine d'immunoglobuline et de mucine de lymphocytes T-3 (TIM3) supprime l'activation proinflammatoire des macrophages,85 suggérant que le blocage de LAG3 pourrait entrer en synergie avec les effets indirects des thérapies anti-PD-1/PD-L1 et/ou anti-CTLA-4, qui déplacent le phénotype TAM vers un état antitumoral. Malgré le rôle immunosuppresseur connu de LAG3 dans les cellules T, la recherche sur la régulation des sous-ensembles myéloïdes par LAG3 est encore limitée.

Comme LAG3, les domaines TIGIT (T-cell-immunoreceptor-with-Ig-and-ITIM) sont un récepteur co-inhibiteur exprimé principalement dans les cellules T et les cellules NK. TIGIT interagit avec une variété de molécules de type nectine exprimées dans les APC et divers cancers, entraînant une altération de la prolifération des cellules T et NK et de la production d'IFN.86 Il est intéressant de noter que la suppression des cellules NK médiée par MDSC peut être partiellement dépendante de TIGIT. car un anticorps anti-TIGIT était capable d'inverser le dysfonctionnement des cellules NK dans les expériences de coculture de MDSC.87 Le mécanisme sous-jacent à cette découverte pourrait impliquer une diminution de l'expression de Arg1 dans les MDSC, comme cela a été rapporté dans le contexte des cellules T.88 Comme pour la PD{{16 }} souris nulles, les souris TIGIT-null ont réduit la croissance tumorale dans divers modèles de cancer,89 et les cellules NK isolées de ces souris démontrent une sécrétion accrue d'IFN-y lorsqu'elles sont activées par les cellules cibles.90 Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les effets indirects des anti-inflammatoires. -Blocage du TIGIT sur les sous-ensembles myéloïdes. Contrairement à TIGIT et LAG3, TIM3 est largement exprimé et régule directement les sous-ensembles immunitaires innés et adaptatifs.91 Plus précisément, TIM3 se trouve dans les cellules T, les cellules NK, les macrophages, les TAM, les DC et les mastocytes.91 L'agonisme de TIM3 réduit la signalisation inflammatoire dans les deux types de cellules adaptatives et innées et, à ce titre, constituent une cible attrayante pour les futures immunothérapies.92 Dans les cellules T, le blocage de TIM3 augmente la prolifération des Th1 et la production d'IFN.93 Des découvertes récentes soulignent que la cytotoxicité des cellules NK est également atténuée par l'expression de TIM3, ce qui peut jouent un rôle dans la tolérance materno-fœtale.91 Dans les macrophages, la signalisation TIM3 atténue l'inflammation et limite la capacité phagocytaire.91 De plus, le blocage de TIM3 réduit le recrutement des MDSC et ralentit la croissance tumorale dans un modèle de HNSCC.94 Dans la lignée DC, TIM3 est principalement exprimé par les DC CD8+ /CD103+, qui sont spécialisées dans l'amorçage des réponses des lymphocytes T CD8+ par présentation croisée.91 Le résultat de la signalisation TIM3 dans les DC est varié et peut avoir à la fois effets immunosuppresseurs et protumorigènes. Le traitement d'une lignée cellulaire DC avec un lipopolysaccharide et la galectine du ligand TIM3 -9 a augmenté de manière significative la production de TNF.95 Cependant, il a également été démontré que TIM3 atténue l'inflammation en interférant avec l'engagement des TLR spécifiques de l'ADN.96 Le blocage de TIM3 améliore l'action antitumorale. Diaphonie des cellules DC-T en améliorant la présentation croisée par les CD103+ DC91 et en augmentant l'expression des DC de CXCL9, un chimioattractant des lymphocytes T.97 Fait intéressant, dans un modèle de fibrosarcome, les DC étaient nécessaires pour l'anti-TIM{{61 }}efficacité améliorée de la chimiothérapie. Ces résultats suggèrent que TIM3 pourrait inhiber l'activation des DC, la présentation de l'antigène et la diaphonie des DC dans le contexte de la mort cellulaire immunogène induite par la chimiothérapie.96 Pris ensemble, la large expression de TIM3 dans des sous-ensembles innés et adaptatifs, et son rôle démontré dans la diaphonie entre les deux , mettent en évidence TIM3 comme une cible immunothérapeutique prometteuse. L’émergence de nouveaux récepteurs co-inhibiteurs nécessitera une évaluation minutieuse des cibles qui entreront en synergie avec les thérapies de point de contrôle existantes et amélioreront largement l’immunité antitumorale dans les compartiments inné et adaptatif.

CONCLUSIONS

Les études présentées dans cette revue dressent un tableau complexe de la relation entre le blocage des points de contrôle et l’immunité innée. Les cellules myéloïdes et les lymphocytes innés contribuent à la fois à l’efficacité et à la résistance des points de contrôle, par des mécanismes directs et indirects. Le défi pour les chercheurs et les cliniciens est d’équilibrer les effets variés, et parfois opposés, des thérapies par points de contrôle, afin qu’ils puissent utiliser et combiner intelligemment les immunothérapies dans la lutte contre le cancer. Déplacer l'attention du blocage des points de contrôle du « centrisme des lymphocytes T » vers une vision plus holistique du TME complexe et interconnecté pourrait révéler de nouvelles opportunités d'élargir les avantages du blocage des points de contrôle aux nombreux patients ayant besoin de thérapies modifiant le pronostic.

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