Examen des tests génétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale : rendement diagnostique des variantes de nucléotides uniques et variations du nombre de copies évaluées entre et au sein des groupes de phénotypes rénaux

AbstraitMaladie rénale génétiquecomprend un groupe diversifié de troubles. Celles-ci peuvent être grossièrement divisées en groupes phénotypiques : anomalies congénitales dureins et voies urinaires, ciliopathies, glomérulopathies, troubles des calculs, maladie rénale tubulo-interstitielle et tubulopathies. De nombreuses étiologies peuvent conduire à une maladie rénale chronique pouvant évoluer vers une maladie rénale terminale. Bien que chaque maladie soit rare, ces troubles génétiques représentent ensemble une grande proportion des cas de maladie rénale. Avec l’introduction du séquençage massivement parallèle, les tests génétiques sont devenus plus accessibles, mais il manque une analyse complète du rendement du diagnostic. Cette revue donne un aperçu du rendement diagnostique des tests génétiques pour l'ensemble des phénotypes de maladies rénales grâce à une recherche systématique de la littérature qui a abouti à l'inclusion de 115 articles. Les caractéristiques des patients, des tests et des cohortes qui peuvent influencer le rendement du diagnostic sont mises en évidence. La détection des variations du nombre de copies et leur contribution au rendement diagnostique sont décrites pour tous les groupes phénotypiques. En outre, l'impact d'un diagnostic génétique sur un patient et les membres de sa famille, qui peut être diagnostique,thérapeutique, et le pronostic, est affiché à travers learticles inclus. Cette revue permettra aux cliniciens d'estimer une probabilité a priori de trouver une cause génétique à la maladie rénale chez leurs patients.

MOTS CLÉS:MRC, CNV,rendement diagnostique, tests génétiques, MPS, néphrogenèse, revue

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1|INTRODUCTION

Maladies rénales génétiquesforment un groupe hétérogène de troubles qui, bien que individuellement pour la plupart rares, sont fréquents et importants à établir (Groopman et al., 2019). L’identification d’une cause génétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale est essentielle pour les patients et les membres de leur famille. Pour le patient, un diagnostic génétique peut conduire à des connaissances sur l'étiologie, à un traitement personnalisé et à la possibilité d'être conseillé sur le pronostic et les options de planification familiale. Les membres de la famille peuvent être conseillés sur les tests présymptomatiques et les options de dépistage. Un diagnostic génétique peut également être important en cas de don de rein d'un vivant. Différentes catégories de maladies rénales génétiques peuvent être distinguées (Hildebrandt, 2010). Une présentation clinique importante est l’insuffisance rénale chronique (IRC), qui peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale (ESKD), qui représente une charge de morbidité élevée (Coresh, 2017). De nombreuses étiologies peuvent conduire à ce dernier critère d’évaluation commun (Groopman et al., 2019). Dans l’ensemble, dans les maladies rénales génétiques, les variantes pathogènes de plusieurs gènes peuvent provoquer un seul phénotype (hétérogénéité génétique), et les variantes pathogènes d’un gène spécifique peuvent avoir plusieurs présentations cliniques (pléiotropie) (Stokman et al., 2016).

L’introduction du séquençage massivement parallèle (MPS), précédemment appelé séquençage de nouvelle génération, a rendu les tests de maladies rénales monogéniques (MKD) plus accessibles et donc le diagnostic de MKD plus facile. Cela a conduit à de nombreuses nouvelles connaissances, mais il manque une analyse complète du rendement du diagnostic à travers et au sein des phénotypes. L'estimation du rendement diagnostique probable des tests génétiques, chez un patient spécifique, est essentielle pour déterminer les chances de diagnostiquer une maladie monogénique lors de la réalisation de tests génétiques. Ce rendement estimé, associé à des facteurs tels que le coût, la disponibilité, mais également les besoins spécifiques du patient et/ou des parents, par exemple en matière de planification familiale ou de don de rein lié au vivant, éclaire la prise de décision partagée en matière de tests génétiques. Plusieurs études font état de rendements diagnostiques variables des tests génétiques pour les phénotypes potentiellement génétiques de maladies rénales. Les différents rendements diagnostiques signalés pourraient être une conséquence de différences dans (a) les caractéristiques des patients, (b) les caractéristiques des tests génétiques et/ou (c) les caractéristiques de la cohorte. Les facteurs liés au patient qui peuvent influencer le rendement du diagnostic sont les antécédents familiaux positifs, les caractéristiques extrarénales, la présentation syndromique et la maladie grave, y compris l'apparition précoce de la maladie et la présence d'ESKD (Knoers et al., 2022). Les caractéristiques des tests qui peuvent influencer le rendement rapporté sont le nombre de gènes analysés (s'étendant à tous les gènes [exome] ou à l'ensemble du génome au maximum), si les variations du nombre de copies (CNV) sont évaluées, si des tests supplémentaires sont effectués pour les régions génomiques difficiles ( par exemple, MUC1 et exon 1 de PKD1), mais également si des trio-analyses (enfant et deux parents testés) et une ségrégation sont effectuées pour une classification de variantes supplémentaire. En outre, les spécificités de la cohorte peuvent être importantes. Dans une cohorte clinique (de cas consécutifs), les phénotypes sont souvent moins homogènes et la population peut être plus représentative des patients vus dans sa propre clinique. Dans une cohorte de recherche, divers critères d'inclusion et d'exclusion sont appliqués, les patients sont souvent des cas sélectionnés, les plus suspects d'un diagnostic génétique, provenant de nombreux centres, et les résultats du rendement diagnostique ne sont pas toujours généralisables à un contexte de diagnostic. Une autre variable pertinente pourrait être la taille de la cohorte.

Dans cette revue, nous visons à déterminer le rendement diagnostique des tests génétiques au sein et à travers la gamme complète de phénotypes potentiels de maladie rénale génétique. Les caractéristiques des patients, des tests et des cohortes influençant les différents rendements sont mises en évidence. Nous fournissons un aperçu détaillé et nuancé qui peut aider à peser le sens des différentes publications, avec des informations potentiellement utiles pour la pratique clinique. Nous mettons également en évidence l’impact clinique des diagnostics génétiques sur la base des études rassemblées et montrons comment les approches de tests génétiques ont évolué au fil des ans.

TABLEAU 1 Les ensembles de termes utilisés pour effectuer la recherche PubMed j Les ensembles (1) et (2) ont été combinés en une seule recherche à l'aide de l'opérateur booléen « ET », la même chose a été faite pour les ensembles (1) et (3). titre/résumé

(1) Rein OU Rénal OU Alport OU PKD OU ARPKD OU CAKUT OU ciliopathie OU néphronophtise OU néphrol* OU néphron* OU néphrogénique OU glomérules* OU urol* OU voies urinaires OU tubulopathie* OU néphrotique

(2) Rendement diagnostique OU rendement OU test génétique OU WES OU WGS OU séquençage de l'exome entier OU séquençage de l'exome entier OU exome entier OU génome entier OU exome entier OU génome entier OU panel de gènes OU panels de gènes OU panel multigène OU panels multigènes OU séquençage du génome entier OU MPS OU séquençage massivement parallèle OU séquençage massivement parallèle OU NGS OU séquençage de nouvelle génération OU séquençage de nouvelle génération OU séquençage exomique OU séquençage génomique OU séquence de gènes ciblée* OU séquence ciblée* OU panel ciblé*

(3) CNV OU variante du numéro de copie OU variation du numéro de copie OU variance du numéro de copie OU matrice SNP OU matrice SNP OU matrice-CGH OU matrice CGH

2|MÉTHODES

2.1|Sélection des études

Une recherche systématique de la littérature a été réalisée pour répondre à la question de la revue : « Quel est le rendement diagnostique des tests génétiques dans tout type de maladie rénale et quelles caractéristiques du patient, de la cohorte et du test ont un impact sur le rendement diagnostique ? » Cet avis n'a pas été enregistré dans une base de données d'avis. La base de données PubMed a été consultée le 2 avril 2021 à l'aide des termes affichés dans le tableau 1. Deux évaluateurs ont sélectionné indépendamment les articles sur la base de critères d'inclusion prédéterminés à l'aide de Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz et Elmagarmid, 2016). Les désaccords ont été résolus par consensus ou avec l'aide d'un troisième évaluateur.

Tous ces critères d'inclusion étaient obligatoires : (a) article original publié au cours des 10 dernières années, (b) participants humains, (c) rendement diagnostique des tests génétiques rapporté ou déductible, (d) les patients souffraient d'une sorte de maladie rénale, et (e ) cohorte d'au moins 30 patients non apparentés. Les articles portant sur le cancer du rein ont été exclus. Des articles supplémentaires ont été identifiés et inclus par boule de neige.

2.2|Extraction de données

L'extraction des données a été réalisée à l'aide de champs de données prédéfinis. Les études ont été regroupées dans les groupes phénotypiques de maladie rénale suivants : maladie rénale tubulo-interstitielle autosomique dominante (PRKD), anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT), ciliopathies (divisées en maladie polykystique rénale autosomique dominante [PKRAD] et ciliopathies autres/mixtes). , glomérulopathies (syndrome néphrotique [NS] et autres/mixtes), néphrolithiase/lithiase urinaire, tauopathies, ESKD et phénotypes mixtes de maladie rénale. Pour toutes études, détails.

ont été extraits sur les caractéristiques des patients, les caractéristiques de la cohorte et sur le test génétique effectué. Les détails de la cohorte extraits étaient le nombre de patients inclus, le phénotype et le type de cohorte (cohorte clinique ou cohorte de recherche). Une cohorte était considérée comme une cohorte clinique si elle était issue d'un contexte clinique clairement défini (par exemple, tous les patients consécutifs ayant reçu une greffe de rein) et/ou si elle rapportait les résultats de tests génétiques provenant d'un contexte de diagnostic (par exemple, tous les patients référés pour un test génétique). tests sur panel). Les caractéristiques des patients extraites comprenaient : le pourcentage de cas familiaux, le pourcentage de consanguinité, le pourcentage de cas présentant des caractéristiques extrarénales, l'âge d'apparition de la maladie et le pourcentage de personnes atteintes d'ESKD. Pour le test génétique, les détails extraits comprenaient : le nombre de gènes criblés et si une analyse de variante nucléotidique unique (SNV) et/ou CNV a été effectuée. L'analyse CNV était considérée comme effectuée, même si un seul gène était évalué. Les CNV ont été définies ici comme des suppressions ou des duplications trop volumineuses pour être détectées par le séquençage traditionnel. Le type de test génétique (par exemple, panel multigénique basé sur MPS, matrice de polymorphisme mononucléotidique [SNP], séquençage de l'exome entier [WES], séquençage du génome entier [WGS], etc.), y compris le type d'analyse CNV, a été extrait. Le rendement du diagnostic a été soit adopté à partir de l'article, soit calculé à partir des données. Les variantes pathogènes probables et les variantes pathogènes ont été incluses dans le rendement du diagnostic, à moins que les auteurs ne précisent les détails sur la classification des variantes. Dans ce cas, le rendement rapporté par les auteurs a été extrait. Si les auteurs utilisaient un terme aberrant pour décrire les variantes (c'est-à-dire un terme autre que [probablement] pathogène, par exemple « probablement pathogène » ou « potentiellement pathogène »), ce terme et le rendement associé étaient extraits. Les critères utilisés pour évaluer les variantes dans chaque article ont également été notés. Les gènes candidats n'ont pas été inclus dans le résultat du diagnostic, mais mis en évidence sous la rubrique « remarquable ». Le rendement diagnostique a été calculé et noté par phénotype dans des cohortes de phénotypes mixtes. Lorsque des détails étaient disponibles concernant la cohorte dont était issue la population testée, un rendement diagnostique extrapolé à la cohorte plus grande était également calculé (par exemple, lorsqu'un sous-groupe spécifique de patients transplantés était testé génétiquement, le rendement diagnostique était extrapolé à l'ensemble de la population). cohorte de patients transplantés). S'il était signalé, le pourcentage de cas présentant une variante de signification inconnue a été extrait. Nous avons également calculé le rendement uniquement sur la base des CNV et déterminé quel pourcentage du rendement diagnostique rapporté peut être expliqué par les CNV. Lorsque l’étude a rapporté une caractéristique du patient ayant un impact positif sur le rendement du diagnostic, cela a été noté. Tous les détails pertinents supplémentaires ont également été extraits. Enfin, nous avons établi le nombre de gènes responsables des 50 % supérieurs du rendement diagnostique. Les gènes responsables ont été notés sauf si les gènes étaient responsables d'un seul cas positif et/ou de plusieurs gènes constituant les pourcentages finaux.

2.3|Visualisation de données

Les données ont été résumées en combinant les caractéristiques de la cohorte, du patient et du test ainsi que les résultats sur le rendement diagnostique par groupe phénotypique dans un tableau récapitulatif. Des aperçus plus détaillés de toutes les études ont été résumés dans des tableaux séparés par groupe de maladies. Nous avons d'abord examiné les caractéristiques des patients ayant un impact positif sur le rendement du diagnostic au sein d'une seule étude et avons décrit cela dans le tableau récapitulatif. Ensuite, nous avons évalué l'impact des caractéristiques des patients, des cohortes et des tests entre les différentes études. Pour visualiser l'influence de ces caractéristiques, des nuages ​​de points, des diagrammes en boîte et des diagrammes circulaires ont été créés à l'aide de SPSS (version 26, IBM, New York, NY) pour examiner la relation entre deux variables quantitatives au sein d'une seule étude, dans toutes les études. Pour éviter une surinterprétation des données dérivées des études très variables, nous avons décidé de ne présenter qu'une représentation visuelle des données et de ne pas effectuer de tests statistiques.

3|RÉSULTATS

La recherche PubMed a donné 5 361 articles. Après avoir examiné le titre, le résumé et le texte intégral, il restait 98 articles répondant aux critères d'inclusion. Dix-sept articles ont en outre été identifiés et inclus grâce à la méthode boule de neige.

Le tableau 2 donne un aperçu des rendements rapportés par groupe de maladies. Par groupe de maladies, 4 à 25 articles ont été inclus avec différentes caractéristiques des patients, des tests et des cohortes par étude. Les rendements diagnostiques variaient considérablement au sein de chaque groupe de maladies et entre les différents groupes de maladies (Tableau 2; Figure 1a). Nous trouvons le rendement diagnostique le plus faible dans le groupe des maladies CAKUT et le rendement diagnostique le plus élevé dans le groupe ciliopathie et au sein de ce groupe un rendement encore plus élevé pour le groupe PKD. Cependant, dans le groupe de maladies CAKUT, nous avons trouvé le rendement diagnostique le plus élevé basé uniquement sur les CNV (Figure 1b). Lorsque nous examinons le rendement extrapolé à la cohorte plus grande, nous constatons souvent un rendement inférieur à celui initialement rapporté, comme on pouvait s'y attendre (tableau 2). Ces valeurs représentent un rendement diagnostique minimum pour la population d'origine.

Dans le tableau supplémentaire 1, les groupes de maladies sont présentés plus en détail. Les caractéristiques des patients, des cohortes et des tests, y compris les détails dignes de mention, sont décrites pour chaque étude individuelle. Lorsqu'ils sont disponibles, le rendement diagnostique par phénotype (en particulier dans le tableau supplémentaire 1h couvrant les phénotypes mixtes de maladies rénales) et le rendement diagnostique extrapolé à une population d'origine plus large sont inclus.

Cinq études ont porté sur une population d'ESKD qui était sur liste d'attente pour une transplantation chirurgicale ou qui avait reçu une transplantation rénale (Tableau supplémentaire 1g). Le rendement diagnostique de ces études variait de 0,5 % (seulement des délétions complètes de gènes dans 20 gènes évalués) à 50,9 % chez les patients génétiquement testés au moment de l'étude. En extrapolant cela aux cohortes individuelles extrapolées de patients transplantés rénaux (liste d'attente), le rendement variait entre 12,5 et 24,6 %.

Dix études portant sur différents groupes de maladies ont rapporté des maladies rénales d'origine inconnue (patients chez lesquels le phénotype clinique n'indique pas un diagnostic spécifique). Les groupes de phénotypes comprennent les phénotypes ADTKD (1), ESKD (3) et maladies rénales mixtes (6). Le rendement diagnostique dans une population de patients atteints de néphropathie familiale de cause inconnue, étudiés pour l'ADTKD, était de 29,5 %. Dans les études portant sur l'ESKD d'étiologie non résolue, le rendement diagnostique variait entre 11,6 et 44,4 %. Dans les six études portant sur des phénotypes mixtes de maladie rénale, le rendement chez les patients atteints de néphropathie d'origine inconnue variait entre 17,1 et 56,3 % dans cinq études et une étude a rapporté un rendement de 0 % (seuls cinq patients présentaient une néphropathie d'origine inconnue dans une cohorte de 204 patients). Le tableau 3 donne un aperçu de l'impact clinique des diagnostics génétiques mis en évidence par les différentes études, divisé en impact diagnostique, impact thérapeutique et impact pronostique.

FIGURE 1 Rendement diagnostique dans toutes les catégories de maladies. (a) Rendement diagnostique par catégorie de maladie. La subdivision des phénotypes spécifiques au sein du groupe « phénotypes mixtes de maladie rénale » n'est pas additionnée aux groupes de maladies distincts correspondants, car les caractéristiques des patients/tests/cohortes ne sont pas disponibles par phénotype dans les études de ce groupe. Entre parenthèses, le nombre d’études incluses. (b) Le rendement du diagnostic basé uniquement sur la détection de la variation du nombre de copies (CNV). Entre parenthèses, le nombre d’études ayant effectué une analyse CNV. (c) Pourcentage du rendement diagnostique global (a) expliqué par les CNV (b). Entre parenthèses le nombre total d’études. Il s'agit d'un rapport entre les sous-groupes (b) et (a), montrant dans quelle mesure les tests CNV ont contribué au rendement diagnostique par étude.

3.1|Caractéristiques influençant le rendement du diagnostic

3.1.1|Caractéristiques des patients

En examinant les caractéristiques des patients influençant le rendement du diagnostic dans une certaine étude, nous constatons que plusieurs études ont rapporté un impact positif sur le rendement du diagnostic basé sur des antécédents familiaux positifs (n=18 études), la consanguinité (n=12), la présence extrarénale. caractéristiques (n=16), apparition précoce de la maladie (n=14) et ESKD (n=8), comme décrit dans le tableau 2 et le tableau supplémentaire 1. Certaines caractéristiques supplémentaires sont également mentionnées. , tels que des phénotypes spécifiques, une récidive post-transplantation plus faible et un manque de réponse aux immunosuppresseurs pour le phénotype NS résistant aux stéroïdes (SRNS) (Tableau 2).

Lorsque nous évaluons ces mêmes variables (antécédents familiaux, caractéristiques extrarénales, apparition précoce de la maladie et ESKD) entre les études, nous voyons clairement que dans les cohortes avec un pourcentage élevé de cas familiaux et dans les cohortes avec un pourcentage élevé de cas extrarénaux, le diagnostic le rendement est plus élevé (Figure 2a, b). Cependant, nous ne constatons pas cette même tendance claire dans les cohortes présentant un pourcentage élevé de consanguinité ou un pourcentage élevé d'ESKD (Figure 2c, d). Lorsque nous examinons les cohortes présentant un pourcentage élevé de cas apparus à l'âge adulte, nous constatons des pourcentages faibles et élevés de rendement diagnostique (Figure 2e). Dans les cohortes qui n'ont pas (0 %) de cas apparus à l'âge adulte, nous constatons la même chose, une grande proportion des études à faible rendement étant expliquée par le groupe CAKUT. L'importance de l'analyse CNV est mise en évidence dans la figure 2f, où un rendement diagnostique élevé est observé dans les maladies débutant dans l'enfance par rapport aux maladies débutant à l'âge adulte.

3.1.2|Caractéristiques de la cohorte

Sur la figure 3a, nous montrons le nombre de patients testés dans une cohorte par rapport au rendement diagnostique. Nous constatons que le rendement diagnostique diminue dans les cohortes plus grandes. Lorsque nous comparons les diagrammes en boîte représentant le rendement du diagnostic dans les cohortes cliniques par rapport aux cohortes de recherche, aucune différence claire ne semble être présente (Figure 3b). Nous avons utilisé le rendement diagnostique de la cohorte clinique testée et non de la cohorte extrapolée, les données n'étant pas toujours disponibles pour la cohorte extrapolée.

3.1.3|Caractéristiques des tests La figure 4 représente les caractéristiques des tests entre les études. Il semble que plus le nombre de gènes analysés est élevé, plus le rendement diagnostique est faible (Figure 4a). En reliant les approches de séquençage au rendement diagnostique, nous avons constaté que les tests sur un seul gène avaient un rendement diagnostique inférieur à celui lorsque plusieurs gènes (2 à 10) étaient testés, et nous avons constaté la même chose avec de petits panels de gènes (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|Analyse CNV

Les CNV ont été le plus souvent évaluées dans les groupes de maladies CAKUT, ciliopathie, tauopathies, ESKD et phénotypes de maladie rénale mixte. Dans la néphrolithiase/urolithiase, les NVC n’ont jamais été évaluées. Le rendement diagnostique basé uniquement sur les tests CNV était le plus élevé chez les patients CAKUT, suivis par le groupe de maladies présentant des phénotypes mixtes et des ciliopathies. La contribution des CNV au rendement diagnostique était également la plus élevée dans les groupes CAKUT et ciliopathie. Lorsque les études ont évalué à la fois les CNV et les SNV, nous avons trouvé le pourcentage le plus élevé de CNV dans les CAKUT et les tauopathies (Figure 1c). Les délétions de HNF1B provoquant une tubulopathie de Gitelman (comme) expliquaient le pourcentage élevé de CNV dans cette dernière. Diverses approches de test CNV ont été utilisées, le rendement le plus élevé étant obtenu par les tests de gènes uniques et les tests CNV basés sur des matrices (Figure 3 supplémentaire).

3.2|Gènes de base

Dans toutes les études incluses, un nombre limité de gènes étaient responsables d'un pourcentage élevé de cas expliqués, comme le montre la figure 5. Nous avons constaté qu'un maximum de 10 gènes étaient responsables d'au moins 50 % des cas résolus, avec souvent seulement un à quatre. gènes responsables. Dans les groupes phénotypiques ADTKD et APDKD, un seul gène (UMOD ou MUC1 et PKD1, respectivement) était responsable de 50 % du rendement rapporté dans une seule étude. Mais également dans les groupes phénotypiques présentant divers phénotypes de maladie rénale, nous avons constaté que des variantes dans un maximum de 10 gènes attribuaient 50 % du rendement du diagnostic. Les gènes responsables du rendement maximal de 50 % sont affichés dans le panneau (b). Les détails par étude peuvent être trouvés dans le tableau supplémentaire 3.

FIGURE 2 Nuages ​​de points montrant la relation entre le rendement du diagnostic et les caractéristiques du patient. La légende décrit un certain nombre d'études pour lesquelles des données sur cette caractéristique spécifique du patient étaient disponibles. Les couleurs indiquent le groupe de maladies à partir duquel l’étude est issue. Chaque point représente pour une étude le pourcentage d'une caractéristique spécifique dans cette cohorte et le rendement diagnostique obtenu à partir de cette même étude. (a) Pourcentage de cas ayant des antécédents familiaux positifs par rapport au rendement du diagnostic. (b) Pourcentage de cas présentant des caractéristiques extrarénales par rapport au rendement diagnostique. (c) Pourcentage de cas issus d'une famille consanguine par rapport au rendement diagnostique. (d) Pourcentage de cas d'insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport au rendement du diagnostic. (e) Pourcentage de cas avec apparition de la maladie à l’âge adulte par rapport au rendement du diagnostic. (f) Pourcentage de cas avec apparition de la maladie à l'âge adulte par rapport au rendement diagnostique uniquement sur la base des variations du nombre de copies (CNV).

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