Examen des options de traitement pour le carcinome à cellules rénales avancé : y a-t-il encore une place pour la monothérapie par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ?
Jul 10, 2023
ABSTRAIT
Le carcinome à cellules rénales (RCC) comprend un groupe très hétérogène de tumeurs rénales construites sur des mécanismes génétiques et épigénétiques distincts et des voies moléculaires. Par conséquent, la réactivité au traitement varie considérablement d'un patient à l'autre, ce qui ajoute une couche supplémentaire de complexité au processus de décision thérapeutique déjà difficile. La dernière décennie a apporté un changement sans précédent dans l'approche médicale du RCC avancé ou métastatique ; en fait, les combinaisons basées sur l'immunothérapie ont considérablement transformé l'arsenal thérapeutique et les résultats cliniques de ces patients. Les comités internationaux de lignes directrices ont rapidement adopté ces stratégies comme nouvelles normes de soins. Cependant, cette efficacité accrue se fait au détriment de la tolérance, avec un impact négatif prévisible sur la qualité de vie des patients. De plus, des analyses en sous-groupes et post hoc des principaux essais cliniques ont montré que tous les patients ne bénéficient pas de la même manière de ces approches innovantes. Dans ce contexte, un groupe d'experts sur le cancer du rein s'est réuni et a discuté de l'état de l'art dans le domaine, avec un accent particulier sur l'opportunité d'utiliser une monothérapie avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) anti-angiogenèse pour traiter des sous-groupes spécifiques de patients. avec RCC. Cet article passe en revue les principaux sujets jugés pertinents pour cette discussion et établit le profil des patients pour lesquels la monothérapie ITK demeure une option de première ligne sensée en évitant le surtraitement et l'exposition inutile à la toxicité liée au traitement.
Mots clés
Carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique (mRCC); Inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI); Monothérapie; Inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK).
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INTRODUCTION
Le carcinome à cellules rénales (RCC) est un groupe hétérogène de tumeurs malignes qui représente 2 % des diagnostics de cancer et des décès dans le monde [1]. Associée à plusieurs facteurs de risque caractéristiques des sociétés dites modernes, l'incidence du CCR a rapidement augmenté dans le monde développé, étant désormais la septième tumeur la plus fréquente dans ces régions [1, 2]. Il convient de noter que le RCC a le taux de mortalité le plus élevé parmi les néoplasmes urologiques ; alors que le taux global de survie en années5-est de 76 %, cette valeur chute considérablement à 12 % chez les patients atteints d'une maladie de stade IV [1]. En outre, environ 30 % des patients nouvellement diagnostiqués avec un RCC ont une maladie métastatique, tandis que 20 à 50 % des patients traités pour une maladie localisée finiront par rechuter et évolueront vers le stade métastatique [1, 3]. Il est important de noter que les alternatives thérapeutiques adjuvantes doivent encore être approuvées pour ce contexte en Europe.
Les taux d'incidence et de mortalité du CCR varient considérablement selon son sous-type ; en fait, le RCC comprend un groupe d'entités histologiques indépendantes, caractérisées par des altérations génétiques et épigénétiques et des voies moléculaires distinctes, et en tant que telles, elles répondent à une thérapie systémique [4, 5]. Le sous-type de RCC le plus courant est la cellule claire, qui représente 70 à 75 % de tous les cas. D'un point de vue génétique, ce sous-type est caractérisé par la perte du bras court du chromosome 3, qui code pour le gène de suppression tumorale VHL (von Hippel-Lindau) [4, 6, 7]. Les autres formes de RCC sont généralement regroupées sous un terme générique : les sous-types de cellules non claires. Parmi ceux-ci, la variante papillaire a l'incidence la plus élevée, représentant 15 % de tous les cancers du rein [4, 6, 8]. Le CCR chromophobe, qui survient dans 5 à 10 % des cas, a une évolution généralement indolente, bien qu'il soit particulièrement difficile à traiter une fois qu'il a métastasé [4, 6, 7]. Le carcinome des canaux collecteurs et le carcinome médullaire rénal représentent moins de 5 % de tous les cas de RCC. Ces sous-types rares sont souvent agressifs, étant généralement résistants à la plupart des options thérapeutiques systémiques disponibles à ce jour [6, 7]. Enfin, environ 5 % de tous les cas de RCC présentent des caractéristiques sarcomatoïdes ; Le RCC sarcomatoïde est généralement symptomatique et très agressif, et ses résultats ont tendance à être pires que ceux des cas non sarcomatoïdes [9, 10].
Même parmi le sous-type à cellules claires, le RCC avancé ou métastatique (mRCC) est connu pour être très hétérogène en termes de progression clinique et de résultats thérapeutiques. Pour cette raison, quelques modèles de risque pronostique ont été développés, dont les deux plus couramment utilisés sont le modèle du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) et le modèle International mRCC Database Consortium (IMDC). Le modèle MSKCC était basé sur l'analyse rétrospective de 463 patients atteints de mRCC traités par l'interféron-a, chez lesquels les auteurs ont pu identifier cinq facteurs de risque : faible indice de performance de Karnofsky (moins de 80 %), taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (supérieur à 1,5 %). fois la limite supérieure de la normale), une faible hémoglobine (inférieure à la limite inférieure de la normale), une calcémie corrigée élevée (au-dessus de 10 mg/dL) et une courte période entre le diagnostic initial et le début du traitement systémique (moins d'un an) [11 ]. Les patients ont ensuite été stratifiés en trois catégories selon le nombre de facteurs de risque présents : ceux sans facteurs de risque ont été classés comme un risque favorable ; ceux avec un ou deux facteurs de risque ont été classés comme un risque intermédiaire ; et ceux avec trois facteurs de risque ou plus ont été classés comme un faible risque. En conséquence, la médiane de survie globale (SG) était de 30, 14 et 5 mois dans chacun de ces groupes, respectivement [11]. L'IMDC a été développé quelques années plus tard, sur la base d'une analyse rétrospective de 645 patients atteints de mRCC traités par une thérapie ciblée sur le système vasculaire tumoral. Les auteurs de l'IMDC ont retenu quatre facteurs de risque du MSKCC : un faible indice de performance de Karnofsky (moins de 80 %), une calcémie corrigée élevée (au-dessus de la limite supérieure de la normale), une faible hémoglobine (en dessous de la limite inférieure de la normale) et une courte période entre le diagnostic et le début du traitement systémique (moins d'un an) - et ajouté un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes (au-dessus de la limite supérieure de la normale) [12]. Après 2 ans, 75 % des patients à risque favorable étaient toujours en vie, de même que 53 % des patients à risque intermédiaire et 7 % des patients à risque faible [12]. Par la suite, plusieurs ajustements ont été apportés à ces modèles, soit pour les valider dans un contexte de sauvetage [13, 14] ou pour inclure d'autres facteurs significatifs, tels que la localisation des métastases [15]. Pourtant, malgré plusieurs limitations reconnues, la version classique de ces modèles pronostiques reste couramment utilisée à la fois dans les essais cliniques et lors de la pratique clinique de routine.
La prise en charge du CCR avancé ou mRCC a radicalement changé au cours des 30 dernières années. Initialement basée sur une approche immunitaire non spécifique (interleukine-2 [IL-2] à haute dose et interféron-a), cette stratégie a évolué pour cibler le système vasculaire tumoral, les voies oncogènes intracellulaires et le système immunitaire cascade de signalisation. Les nouveaux agents ajoutés à l'arsenal thérapeutique du mRCC comprennent des molécules ciblées sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), des inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) et de nouveaux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) [3, 6]. Récemment, des directives internationales ont suggéré une combinaison de deux de ces agents (ICI/ICI ou ICI/agent ciblé VEGF) comme la meilleure stratégie pour gérer le mRCC à cellules claires [16–18]. Cependant, malgré les avantages indéniables de ces stratégies combinées, qui ont été démontrées dans plusieurs essais cliniques, elles représentent également une toxicité accrue par rapport à la monothérapie, avec un impact négatif prévisible sur la qualité de vie (QoL) du patient, et limitent probablement le choix des traitements ultérieurs. lignes thérapeutiques. Bien que cela puisse être le résultat de l'inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase (TKI) anti-VEGF utilisé (par ex. pazopanib ou sunitinib), le degré élevé de toxicité possible dans un contexte métastatique doit être soigneusement pris en considération. Cependant, il reste à savoir si le traitement combiné est toujours l'option la plus sensée pour traiter le mRCC. Alors que l'efficacité de tout traitement est un facteur clé dans le processus de prise de décision thérapeutique, éviter le surtraitement et la toxicité inutile doit également être soigneusement pris en compte. Dans ce contexte, un groupe d'experts portugais a participé à une série de réunions virtuelles tenues entre février et avril 2021, qui visaient à examiner les preuves cliniques concernant le traitement de première ligne du mRCC, ainsi que le profil des patients pour lesquels la monothérapie TKI est toujours la meilleure thérapie disponible. Les sujets jugés pertinents pour cette discussion sont passés en revue ci-après, ainsi que les principales conclusions auxquelles est parvenu ce groupe d'experts. Cet article est basé sur des études menées précédemment et ne contient aucune nouvelle étude avec des participants humains ou des animaux réalisée par l'un des auteurs.
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LE PAYSAGE THÉRAPEUTIQUE DU MRCC
Les premiers agents à être approuvés pour le traitement du mRCC étaient l'interféron-a et l'IL -2 à forte dose. Cependant, malgré l'induction de réponses très durables chez un nombre limité de patients, l'efficacité de ces médicaments était considérablement faible (les taux de réponse rapportés étaient de 12 % pour l'interféron et de 15 % pour l'IL-2), et leur toxicité était plutôt élevée. (en particulier celle de IL-2) [5, 6, 19]. En tant que tels, ils ont ensuite été remplacés par des approches ciblées dirigées soit sur l'endothélium du système vasculaire tumoral (médicaments anti-VEGF), soit sur les voies oncogènes de la tumeur (inhibiteurs de mTOR). Les médicaments anti-VEGF comprennent les ITK disponibles par voie orale ciblant le VEGF circulant lui-même ou ses récepteurs (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib et tivozanib), ainsi qu'un anticorps anti-VEGF administré par voie intraveineuse (bevacizumab associé à l'interféron alfa{{ 13}}a), tandis que les inhibiteurs de mTOR comprennent le temsirolimus et l'évérolimus [6, 19]. Tous ces agents ont montré un avantage en termes de survie sans progression (SSP) par rapport aux alternatives existantes et ont été largement revus ailleurs [20–22].
Dernièrement, il y a eu un regain d'intérêt pour l'immunothérapie pour traiter les patients atteints de mRCC ; contrairement à l'approche initiale non spécifique, les stratégies les plus récentes basées sur l'immunothérapie ciblent avec succès certains points de contrôle immunitaires impliqués dans la tolérance périphérique. Nivolumab, un anticorps anti-mort cellulaire programmée 1 (PD-1) qui bloque sélectivement l'interaction entre PD-1 et son ligand (PD-L1), a été le premier ICI approuvé dans ce contexte. Comparé à l'évérolimus chez les patients précédemment traités, il a été démontré que le nivolumab prolonge significativement la SG (25,0 contre 19,6 mois ; rapport de risque [RR] 0,73 ; intervalle de confiance (IC) à 98,5 % {{ 16}}.57–0.93 ; p {{20}}.002) et pour obtenir un taux de réponse objective plus élevé (ORR 25 % contre 5 % ; rapport de cotes [OR] 5,98 ; IC à 95 % 3,68–9,72 ; p <0,001) [23].
Enfin, un changement de paradigme majeur a eu lieu dans l'arsenal thérapeutique du CCRm lorsque des combinaisons d'agents doubles ont été introduites et, dans de nombreux cas, ont remplacé la stratégie de monothérapie TKI comme norme de soins (SOC). L'une de ces combinaisons implique l'action concertée de deux ICI : nivolumab ? ipilimumab (un anticorps anti-CTL4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4]) [24–26]. Pourtant, la majorité de ces doubles traitements consistent en l'association d'un ICI avec un médicament ciblant le VEGF : l'avélumab. axitinib [27], atezolizumab ? bevacizumab [28], pembrolizumab ? lenvatinib [29], pembrolizumab ? axitinib [30, 31] et nivolumab ? cabozantinib [32]. La justification de cette stratégie est l'attaque simultanée de deux caractéristiques essentielles de la tumeur RCC : l'angiogenèse et la régulation immunogène. En effet, en activant le système immunitaire et en supprimant la signalisation vasculaire dans le microenvironnement tumoral, ces stratégies combinées devraient, en théorie, surmonter les limites de chaque médicament individuellement, conduisant à une réponse induite par l'immunothérapie durable soutenue par une modulation efficace du microenvironnement tumoral [1]. 33, 34].
1. Stratégies de traitement recommandées par les directives internationales
Face à ce paysage thérapeutique en évolution rapide, les recommandations internationales ont été adaptées pour prendre en compte les nouvelles combinaisons thérapeutiques. Certaines de ces combinaisons sont prometteuses, mais ne sont pas encore recommandées car elles n'ont pas réussi à démontrer un signal significatif de SG (par exemple avelumab ? axitinib et axitinib ? atezolizumab). Cependant, d'autres combinaisons ont déjà été considérées comme le nouveau SOC dans le mRCC. En effet, dans une mise à jour publiée en septembre 2021, la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) recommande l'utilisation du pembrolizumab. lenvatinib, pembrolizumab ? axitinib ou cabozantinib ? nivolumab comme traitement de première intention de tous les patients atteints de CCRm à cellules claires, quel que soit leur groupe de risque IMDC (toutes recommandations, niveau I, A ; ESMO-MCBS v1.1, score 4) [16]. Chez les patients présentant un pronostic de risque IMDC favorable, le sunitinib ou le pazopanib sont des alternatives potentielles au traitement combiné à base d'inhibiteurs de PD-1 en raison d'un manque de supériorité claire des combinaisons à base d'inhibiteurs de PD-1 par rapport au sunitinib dans ces cas. patients, et l'efficacité similaire du sunitinib et du pazopanib dans l'étude COMPARZ [35] (niveau I, B) [16].
Les associations de pembrolizumab ? axitinib, cabozantinib ? nivolumab et pembrolizumab ? Le lenvatinib est également recommandé comme approche privilégiée de première intention pour tous les patients atteints de RCC selon la dernière mise à jour des lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (avec la catégorie 1 comme niveau de preuve) [18]. De plus, nivolumab ? L'ipilimumab est également considéré comme un choix préférentiel pour traiter les patients à risque faible ou intermédiaire atteints d'un CCRm à cellules claires. Cependant, la monothérapie par le cabozantinib est également reconnue comme traitement préférentiel des patients à risque faible/intermédiaire selon cet organisme, avec un niveau de preuve 2A [18].
Enfin, la mise à jour 2021 des directives de l'Association européenne d'urologie (EAU) accorde également aux combinaisons immunitaires un rôle central dans le traitement du CCRm à cellules claires, recommandant le pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib ou pembrolizumab ? lenvatinib comme SOC pour tous les patients atteints d'un CCRm à cellules claires, et le nivolumab ? association ipilimumab chez les patients à risque faible/intermédiaire (tous avec un niveau de preuve 1b) [17]. Comme dans les directives de l'ESMO, la monothérapie TKI est reléguée à une option alternative pour les patients qui ne peuvent pas recevoir ou tolérer les ICI.
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2. Traitements combinés actuellement recommandés : profil d'efficacité et d'innocuité
Dans cette section, nous passons en revue les principales preuves disponibles à ce jour concernant l'utilisation d'associations pour traiter le CCRm à cellules claires. Nous nous concentrons sur le nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab ? axitinib, nivolumab ? cabozantinib et pembrolizumab ? lenvatinib, qui sont recommandés par les trois organismes cités plus haut [16–18], et sont ceux qui ont le plus de preuves accumulées.
L'étude pivot qui a mené à l'approbation et à la recommandation subséquente du nivolumab ? ipilimumab était CheckMate{{0}} [24–26]. Les auteurs de cet essai clinique de phase 3 ont analysé les résultats et le profil d'innocuité de 1096 patients atteints d'un CCRm à cellules claires non préalablement traité, qui ont été randomisés pour recevoir nivolumab 3 mg/kg. ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pour quatre doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines, ou sunitinib 50 mg une fois par jour en cycles de 6-semaines (4 semaines de marche, 2 semaines de repos ) [24–26]. Les principaux critères d'évaluation de cet essai étaient la SG, l'ORR et la SSP chez les patients à risque intermédiaire/faible définis par l'IMDC, qui représentaient environ 77 % de la population en intention de traiter (ITT). La dernière publication de données correspond à un suivi médian de 55 mois et démontre la supériorité du nivolumab. ipilimumab par rapport au sunitinib dans la population à risque intermédiaire/faible : en fait, le risque de décès des patients du groupe expérimental était inférieur de 35 % à celui des patients du groupe témoin (HR {{40}} 0,65 ; IC à 95 % 00,54–00,78) [26]. De plus, malgré un bénéfice différé, la SSP était également significativement plus longue sous nivolumab. patients traités par ipilimumab, avec des probabilités de 4-ans de 32,7 % contre 12,3 % (HR 0.74 ; IC à 95 % {{60}}.62–0.88). Enfin, l'ORR était plus élevé chez les patients du groupe expérimental (41,9 % contre 26,8 %, p <0,0001), tout comme la proportion de patients obtenant une réponse complète (10,4 % contre 1,4 %) et la durée de la réponse (HR 0,45 ; IC à 95 % 0,31–0,65) [26].
Le pembrolizumab ? l'association axitinib a été abordée dans l'essai KEYNOTE{{0}}, qui incluait 861 patients naïfs de traitement atteints de mRCC à cellules claires [3{{20}}, 31] . Ces patients ont été randomisés pour recevoir pembrolizumab 200 mg une fois toutes les 3 semaines. axitinib 5 mg deux fois par jour ou sunitinib 50 mg une fois par jour en cycles de 6-semaines (4 semaines de marche, 2 semaines de repos) [30, 31]. La SG et la SSP étaient les principaux critères d'évaluation, et les résultats des deux étayaient la supériorité du traitement combiné par rapport au sunitinib. Avec un suivi médian de 30,6 mois, le HR pour la SG était de 0,68 (IC à 95 % 0,55–0,85 ; p=0.0003), tandis que le HR pour la SSP était de 0,71 (95 % IC 0,60–0,84 ; p < 0,0001) [31]. L'ORR du pembrolizumab ? les patients traités par axitinib étaient significativement plus élevés que ceux des patients traités par sunitinib (60 % contre 40 % ; p <0,0001), tout comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète (9 % contre 3 %) et la durée médiane de la réponse (23,5 %). contre 15,9 mois) [31].
CheckMate{{0}}ER était l'essai clinique de phase 3 portant sur l'efficacité et la toxicité du nivolumab. association cabozantinib [32]. En bref, 651 patients atteints d'un CCRm à cellules claires non préalablement traité ont été randomisés pour recevoir nivolumab 24 0 mg toutes les 2 semaines. cabozantinib 40 mg une fois par jour ou sunitinib 50 mg une fois par jour en cycles de 6-semaines (4 semaines de marche, 2 semaines de repos) [32]. Après un suivi médian de 18,1 mois, le critère d'évaluation principal (SSP) a été atteint, avec une SSP médiane de 16,6 mois chez les patients du groupe expérimental contre 8,3 mois dans le groupe témoin (HR 0.51 ; 95 % IC 0.41–0.64 ; p \0.001). Il y avait aussi une différence significative de SG : le risque de décès sous nivolumab ? les patients traités par le cabozantinib étaient inférieurs de 40 % à ceux des patients traités par le sunitinib (HR 0,60 ; IC à 98,89 %, 0,40 à 0,89 ; p=0 0,001). En conséquence, l'ORR signalé pour les patients du groupe expérimental était supérieur à celui des patients du groupe témoin (55,7 % contre 27,1 % ; p \ 0,001), tout comme le taux de réponse complète (8,0 % contre 4,6 %) et la durée médiane de réponse (20,2 vs 11,5 mois) [32].
Le pembrolizumab ? L'association de lapatinib a été évaluée dans l'essai CLEAR portant sur 1069 patients atteints d'un CCRm à cellules claires non traité auparavant [29]. Les patients ont été randomisés pour recevoir du lenvatinib 20 mg une fois par jour. pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, lenvatinib 18 mg une fois par jour ? évérolimus 5 mg une fois par jour ou sunitinib 50 mg une fois par jour en cycles de 6-semaines (4 semaines de marche, 2 semaines de repos) [29]. Après un suivi médian de 26,6 mois, la SSP médiane (critère principal) était plus longue avec le pembrolizumab. lenvatinib versus sunitinib (23,9 vs 9,2 mois ; RR 0.39 ; IC à 95 % 0.32–0.49 ; p \0,001). Pembrolizumab ? Les patients traités par lapatinib avaient une meilleure SG par rapport aux patients traités par sunitinib, le risque de décès étant inférieur de 34 % avec le pembrolizumab. lenvatinib (HR 0,66 ; IC à 95 % 0,49–0,88 ; p=0 0,005). Comparé au sunitinib, au pembrolizumab ? le lapatinib était associé à un TRG plus élevé (71,0 % contre 36,1 %), un taux de réponse complète (16,1 % contre 4,2 %) et une durée médiane de réponse (25,8 contre 14,6 mois) [29].
Bien que les combinaisons de traitements aient apporté un bénéfice indéniable à de nombreux patients atteints de mCRm à cellules claires, elles l'ont fait au prix d'une toxicité accrue par rapport à la monothérapie. Même si une plus grande proportion de patients traités par le Sunitinib CheckMate-214 ont souffert d'effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 (64,1 % contre 47,9 % des patients traités par nivolumab ? ipilimumab), le pourcentage d'effets indésirables liés au traitement conduisant à l'arrêt était plus élevé dans le bras expérimental (22,7 % contre 13,1 % dans le bras témoin) [26]. Quant à l'essai KEYNOTE-426, l'incidence des EITR graves était plus élevée chez les patients traités par l'association (28 % contre 16 %) [31]. De plus, 21 %, 20 % et 7 % des patients du groupe expérimental ont respectivement arrêté le pembrolizumab, l'axitinib et les deux médicaments en raison de la présence d'EITR, alors que ce pourcentage était de 12 % chez les patients traités par le sunitinib [31]. Dans CheckMate-9ER, des EITR de grade 3 ou plus sont survenus dans 60,6 % des cas de nivolumab. patients traités par cabozantinib et 50,9 % des patients traités par sunitinib [32]. De plus, le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'EI était de 19,7 % dans le groupe expérimental (6,6 % des patients ont arrêté le nivolumab uniquement, 7,5 % ont arrêté le cabozantinib uniquement et 5,6 % ont arrêté les deux), et 16,9 % dans le groupe témoin [32 ]. Enfin, dans CLEAR, l'incidence des ETRA de grade 3 ou plus était de 71,6 % avec le pembrolizumab. lenvatinib et 58,8 % avec le sunitinib, et les EI ont entraîné l'arrêt du traitement chez 37,2 % et 14,4 % des patients, respectivement [29].
Deux méta-analyses ont été réalisées pour aborder la toxicité des traitements combinés d'un point de vue global. L'une d'entre elles, de Quhal et al., a inclus six essais de phase 3 et 5121 patients, et a considéré les combinaisons suivantes : nivolumab ? ipilimumab, avélumab ? axitinib, pembrolizumab ? axitinib, atezolizumab ? bévacizumab, nivolumab ? cabozantinib et pembrolizumab ? lenvatinib [36]. Par rapport aux patients traités par sunitinib, ceux traités par nivolumab ? l'ipilimumab présentait une probabilité significativement plus élevée d'arrêter le traitement en raison d'EMRT et d'hyperthyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, de pneumonite, de colite et d'élévation des taux d'alanine transaminase (ALT) et d'aspartate transaminase (AST). De même, le pembrolizumab ? Les patients traités par axitinib avaient une probabilité significativement plus élevée de souffrir d'hyperthyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, de pneumonie, de colite, de diarrhée, de syndrome main-pied et d'élévation des taux d'ALT et d'AST. Nivolumab ? Les patients traités par cabozantinib avaient une probabilité significativement plus élevée d'arrêter le traitement en raison d'EILT. De même, le pembrolizumab ? Les patients traités par lapatinib avaient une probabilité significativement plus élevée d'arrêter le traitement en raison d'EILT et d'avoir une hyperthyroïdie, une insuffisance surrénalienne, une pneumonie, une diarrhée et des taux élevés d'AST. Il convient de noter que, par rapport au sunitinib, toutes les combinaisons étaient associées à des taux significativement plus faibles d'événements indésirables hématologiques (EI) (à savoir la neutropénie, l'anémie et la thrombocytopénie) [36].
La deuxième méta-analyse, réalisée par Rizzo et al., s'est concentrée sur l'incidence des EI gastro-intestinaux et a pris en compte 3 059 patients issus de quatre essais de phase 3, traités soit par sunitinib, soit par l'une des associations suivantes : pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib, avélumab ? axitinib et pembrolizumab ? lenvatinib [37]. Par rapport aux patients traités par sunitinib, ceux traités par pembrolizumab ? axitinib ou pembrolizumab ? le lenvatinib avait une probabilité significativement plus élevée de souffrir de diarrhée de tous grades, de diarrhée de grades 3-4 et de diminution de l'appétit de grades 3-4. De plus, la probabilité de souffrir de diarrhée tous grades était également significativement plus élevée avec le nivolumab. patients traités par cabozantinib. La probabilité de nausées de grades 3 à 4 et de diminution de l'appétit de tous grades était plus élevée avec le pembrolizumab. lenvatinib ; cependant, la probabilité de nausées de tous grades était plus faible avec le pembrolizumab. axitinib [37].
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3. Stratification du risque et ses implications cliniques : patients avec un pronostic favorable
Sauf pour le nivolumab ? ipilimumab, les recommandations des recommandations internationales concernant l'utilisation des associations thérapeutiques sont indépendantes du risque pronostique des patients. En effet, la population d'efficacité primaire de CheckMate-214 était limitée aux patients à risque faible/intermédiaire, tandis que la population d'efficacité primaire de KEYNOTE-426 et de CheckMate-9ER comprenait des patients classés dans toutes les catégories de risque IMDC. Cependant, le bénéfice démontré par les patients à risque favorable lorsqu'ils sont traités par des traitements combinés semble être plus faible que celui démontré par ceux des catégories à risque intermédiaire ou faible, manquant parfois de signification dans sa comparaison avec les patients traités par le sunitinib. Cette tendance est constante dans toutes les combinaisons recommandées, comme le montre une analyse groupée post hoc [38] et comme brièvement décrit ci-dessous pour chaque étude.
Dans CheckMate{{{{10}}}}, 23 % des patients affectés à chaque bras présentaient un risque favorable (tel que défini par le modèle pronostique IMDC) [24, 25]. Bien qu'exclus de l'analyse primaire d'efficacité, ces patients ont néanmoins été inclus dans la population ITT et leurs résultats ont été analysés. Les analyses de sous-groupes ont révélé un schéma presque chevauchant des courbes de survie de la SG et de la SSP des deux bras de traitement chez les patients à risque favorable : à 48 mois, 65,1 % des patients étaient vivants dans le nivolumab. ipilimumab contre 68,9 % dans le bras sunitinib (HR 0,93 ; IC à 95 % 0,62-1,40) et 25,4 % contre 31,6 %, respectivement, n'avaient pas progressé (HR 1,84 ; IC à 95 % 1,29-2,62) [26]. Les résultats de la SG et de la SSP des patients à risque favorable traités par sunitinib étaient numériquement supérieurs à ceux traités par nivolumab. association ipilimumab. De plus, l'ORR à 4 ans était significativement plus élevé chez les patients traités par le sunitinib (51,6 % contre 29,6 % dans le groupe expérimental, p=0.0005), bien que les taux de réponse complète et la durée de la réponse aient favorisé le nivolumab. ipilimumab [26]. De plus, une analyse post hoc de la population CheckMate-214 stratifiée par facteurs de risque IMDC a montré que l'ORR chez les patients sans facteur de risque était plus faible avec le nivolumab. ipilimumab qu'avec sunitinib (39 % contre 50 %) [39]. De plus, alors que l'ORR chez les patients traités par sunitinib diminue progressivement à mesure que le nombre de facteurs de risque augmente, l'ORR avec nivolumab ? l'ipilimumab est approximativement le même pour toutes les catégories de risque de patients, étant légèrement inférieur pour les patients de la catégorie de risque favorable (39 % contre 40 à 44 % pour les patients présentant 1 à 6 facteurs de risque) [39].
La population KEYNOTE{{0}} comprenait environ 31 % de patients présentant un pronostic de risque favorable, tel que défini par les critères IMDC [30, 31]. Comme dans CheckMate-214, les courbes d'OS de ces patients se chevauchent : à 2 ans, 85,3 % des patients traités avec l'association étaient encore en vie, ce qui était légèrement inférieur aux 87,7 % observés chez les patients traités au sunitinib patients (HR 1.06 ; IC à 95 % 0.60–1.86 ; p=0.58) [31]. Dans l'analyse de sous-groupe prédéfinie par catégorie de risque IMDC, le bénéfice de la SG n'était évident que dans le groupe à risque intermédiaire/faible (HR 0.63 ; IC à 95 % 0.50–0.81 ; p \ 0,001) [31]. Dans l'analyse de la SSP par catégorie de risque IMDC, la SSP bénéficie-t-elle du pembrolizumab ? axitinib était généralement cohérent dans toutes les catégories de risque, bien que les résultats dans la catégorie de risque favorable n'aient pas atteint la signification statistique (HR 0,79 ; IC à 95 % 0,57-1,09 ; p=0 0,078). Cependant, une analyse de sous-groupe post hoc a montré que le bénéfice ORR avec pembrolizumab ? axitinib était cohérent dans toutes les catégories de risque IMDC [31].
Environ 22 % des 651 patients inclus dans le CheckMate-9ER avaient un pronostic favorable défini par l'IMDC [32]. Dans l'analyse de sous-groupe prédéfinie par catégorie de risque IMDC, les patients de la catégorie de risque favorable présentaient un bénéfice de SSP à la limite de la signification avec nivolumab. cabozantinib (HR 0.62 ; IC à 95 % 0.38–1.01), bien que le HR associé soit supérieur à celui du risque intermédiaire (HR {{16 }}.54 ; IC à 95 % 0.40–0.72) et à faible risque (HR 0.37 ; IC à 95 % {{28} }.23–0.58) catégories. Pour la SG, il n'y a eu aucun avantage significatif du nivolumab. cabozantinib dans le risque favorable (HR 0.84 ; IC à 95 % 0.35–1.97) ou à risque intermédiaire (HR 0.70 ; IC à 95 % 0.46–1.07), mais un bénéfice significatif de la SG a été observé chez les patients de la catégorie à faible risque (HR 0,37 ; IC à 95 % 0,21–0,66). À noter, et comme indiqué dans KEYNOTE-426, la probabilité d'avoir un ORR plus élevé avec le nivolumab ? cabozantinib versus sunitinib a été observé de manière constante chez les patients à risque favorable (OR 25,9 ; IC à 95 % 9,8–40,2), à risque intermédiaire (OR 28,2 ; IC à 95 % 18,3–37,3) et à faible risque (OR 30,5 ; IC à 95 % IC 16,0–43,9) catégories [32].
Dans l'étude CLEAR, environ 33 % des patients appartenaient au groupe de risque pronostique IMDC favorable [29]. Dans l'analyse de sous-groupe prédéfinie par catégorie de risque IMDC, le bénéfice de la SSP avec le pembrolizumab ? le lenvatinib a été observé dans toutes les catégories de risque, bien que le RR était légèrement plus élevé dans le sous-groupe à risque favorable (RR 0.41 ; IC à 95 % 0.28–0.62) que dans le risque intermédiaire (HR 0.39 ; IC à 95 % 0.29–0.52) ou à faible risque (HR 0.28 ; 95 % CI 0.13–0.60) sous-groupes. Semblable au CheckMate-9ER, un bénéfice significatif de la SG a été observé dans le sous-groupe à faible risque (HR 0.30 ; IC à 95 % 0.14–{{ 44}}.64), mais pas dans les sous-groupes à risque favorable (HR 1,15 ; IC à 95 % 0.55–2,40) ou à risque intermédiaire (HR 0,72 ; IC à 95 % 0,50–1,05) [29] .
Gélules Cistanche
4. RCC à cellules non claires
La prise en charge médicale des patients atteints de RCC à cellules non claires reste un problème particulièrement difficile. Comme ces sous-types sont rarement inclus dans les essais de phase 3, les stratégies de traitement employées sont souvent une extrapolation de ce qui a été évalué et approuvé dans le cadre de l'histologie à cellules claires. Cependant, les résultats des patients atteints de RCC à cellules non claires traités avec les thérapies systémiques actuellement approuvées sont limités et sont généralement nettement inférieurs à ceux des patients atteints de RCC à cellules claires. Reconnaissant ce fait, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et les lignes directrices de l'EAU recommandent l'inclusion des patients atteints de RCC à cellules non claires dans les essais cliniques, le cas échéant [17, 18]. Cependant, ces deux organismes recommandent également l'utilisation du sunitinib, sur la base des données de trois essais de phase 2 qui ont rapporté une tendance à la supériorité de cet anti-VEGF TKI par rapport à l'évérolimus (l'ESPN [40], ASPEN [41] et RECORD -3 [42] essais). Les directives du NCCN recommandent également le cabozantinib [18].
Les recommandations de l'ESMO sont plus détaillées concernant la prise en charge du sous-type RCC à cellules non claires [43]. Bien qu'ils maintiennent la recommandation d'inclure ces patients dans des essais cliniques appropriés, le cabozantinib est l'option de traitement de première intention préférée pour les patients atteints d'un CCRm papillaire sans test moléculaire supplémentaire (niveau II, B) [43]. L'essai SWOG PAPMET a démontré un avantage de SSP pour le cabozantinib par rapport au sunitinib (9,0 contre 5,6 mois ; HR 0.60 ; IC à 95 % 0.37–0,97 ; p=0.02) et ORR supérieur (23 % contre 4 %) [44]. Les options alternatives incluent le sunitinib (niveau II, B) et le pembrolizumab (niveau III, B ; basé sur KeyNote-426 [30, 31]) sans autre test moléculaire, et le savolitinib dans les tumeurs induites par MET, le cas échéant (niveau III , C ; basé sur l'essai SAVOIR [45]) [43]. En fait, à l'ère de l'oncologie de précision, les résultats indiquent un SOC dans le RCC à cellules non claires qui sera, à l'avenir, adapté à l'histologie spécifique au sein de ce large groupe de tumeurs. Par exemple, chez les patients atteints de RCC de type papillaire, comme indiqué ci-dessus, l'essai SWOG PAPMET a suggéré un bénéfice de SSP avec le cabozantinib par rapport au sunitinib [44], tandis que le savolitinib a montré une efficacité prometteuse par rapport au sunitinib dans l'étude SAVOIR [45], le crizotinib a montré une maladie durable contrôle dans CREATE [46] et foretinib ont démontré une activité antitumorale dans une étude de phase 2 [47]. Ces données suggèrent que les préférences de traitement pour ce sous-type spécifique de tumeur pourraient changer à l'avenir.
Concernant la polythérapie chez les patients atteints de CCR non à cellules claires, les données sont encore rares. Le seul essai portant spécifiquement sur le CCR à cellules non claires a été rapporté par Gupta et al. [48]. Dans cette étude, nivolumab ? L'ipilimumab a été utilisé pour traiter une petite population de 18 patients avec différents sous-types histologiques (papillaire, chromophobe, non classé, adénocarcinome rénal, translocation et médullaire). Les résultats étaient globalement positifs, avec un TRG de 33,3 %, une durée médiane de réponse de 4,3 mois, une SSP médiane de 7,1 mois et une SG 12-mois de 64,2 % [48]. Cependant, ces valeurs sont numériquement similaires à celles obtenues en utilisant des ITK anti-VEGF. De plus, l'efficacité de cette combinaison peut varier avec le sous-type spécifique de RCC à cellules non claires. Tachibana et al. a récemment souligné cet aspect en montrant l'effet du nivolumab. l'ipilimumab dans le RCC papillaire était inférieur à celui démontré chez les patients atteints de RCC à cellules claires, avec un ORR plus faible (14,2 % contre 52,1 %, p=0.06) et une SSP médiane plus courte (2,4 contre 28,1 mois, p {{ 26}}.014) [49]. De plus, Tykodi et al. a récemment présenté les résultats du nivolumab. traitement par l'ipilimumab dans une population de patients atteints d'un CCRm non à cellules claires non préalablement traité [50]. Bien que basés sur un petit échantillon (n=52), ces résultats étaient plutôt prometteurs, montrant une SSP médiane de 3,7 mois et une SG médiane de 21,2 mois [50].
Pour toutes les autres combinaisons, la rareté des données empêche les recommandations dans le cadre du RCC à cellules non claires. Par conséquent, dans l'état actuel des choses, envisager une approche avec une monothérapie antiVEGF TKI peut apporter des bénéfices non inférieurs avec moins de toxicité qu'une combinaison à base d'ICI.
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