Rôle de l'épissage alternatif dans la régulation de la réponse de l'hôte à l'infection virale

Abstrait: L'importance de la régulation transcriptionnelle des gènes de l'hôte dans l'immunité innée contre les infections virales a été largement reconnue. Plus récemment, les mécanismes de régulation post-transcriptionnels sont devenus appréciés en tant que niveau de régulation supplémentaire et important pour affiner les réponses immunitaires de l'hôte. Ici, nous passons en revue la signification fonctionnelle de l’épissage alternatif dans les réponses immunitaires innées à une infection virale. Nous décrivons comment plusieurs composants centraux des voies des interférons de types I et III codent pour des isoformes épissées afin de réguler l'activation et la fonction de l'IFN. De plus, les rôles fonctionnels des facteurs d'épissage et des modulateurs dans l'immunité antivirale sont discutés. Enfin, nous discutons de la manière dont les voies de mort cellulaire sont régulées par l'épissage alternatif ainsi que du rôle potentiel de cette régulation sur l'immunité de l'hôte et l'infection virale. Dans l’ensemble, ces études mettent en évidence l’importance de l’épissage de l’ARN dans la régulation des interactions hôte-virus et suggèrent un rôle dans la régulation négative de l’immunité innée antivirale ; cela peut être essentiel pour prévenir l’inflammation pathologique.

Mots-clés : épissage alternatif ; réponse antivirale ; l'immunité innée; voies de mort cellulaire

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1. Présentation

La réponse de l’hôte à une infection virale comporte de multiples facettes et intègre l’induction d’un programme transcriptionnel antiviral, notamment l’expression d’interférons (IFN) et de cytokines, ainsi que l’activation de voies de mort cellulaire (apoptose, nécroptose et pyroptose). Parmi ces voies, de nombreuses étapes sont étroitement régulées à plusieurs niveaux pour assurer l’homéostasie des tissus. Dans cette revue, nous discutons des rôles fonctionnels de l’épissage alternatif et de diverses isoformes épissées dans la formation de l’immunité de l’hôte contre les infections virales. L'épissage des ARN pré-messagers est une étape importante de maturation de l'ARN qui implique la jonction des exons et l'élimination des introns. L'écrasante majorité des transcrits produits par l'ARN polymérase II (RNAP II), y compris la plupart des ARNm, contiennent des introns et doivent donc être épissés. L'épissage est réalisé dans les noyaux cellulaires par l'un des deux complexes ribonucléoprotéiques macromoléculaires, appelés spliceosomes majeur et mineur [1]. On estime que plus de 90 % des gènes humains exprimés subissent un épissage alternatif (AS) [2], qui permet à des gènes uniques de générer plusieurs ARNm distincts pouvant coder pour des protéines distinctes, augmentant ainsi considérablement la complexité du protéome. De nombreux types d'événements AS ont été décrits et incluent principalement des exons de cassette, des exons mutuellement exclusifs, l'utilisation alternative de 50 sites d'épissage, l'utilisation alternative de 30 sites d'épissage et la rétention d'intron. Comme les événements peuvent être régulés de manière spatio-temporelle [1] par l'action combinée d'éléments cis (par exemple, les activateurs d'épissage des exons (ESE)) et de facteurs trans (par exemple, les protéines de liaison à l'ARN) [3]. L'épissage aberrant a été associé à de nombreuses maladies [4,5], soulignant encore l'importance de ce processus hautement réglementé. Les isoformes AS et ARNm jouent des rôles importants dans pratiquement tous les processus et voies cellulaires, et il n’est donc pas surprenant que les deux se soient révélés essentiels à une réponse antivirale efficace.

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2. Épissage alternatif de l’ARN et ses isoformes dans les réponses IFN de type I et III

La réponse antivirale démarre lorsque les récepteurs de reconnaissance de formes cellulaires (PRR) détectent des modèles moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP). Le gène I inductible par l'acide rétinoïque cytosolique (RIG-I) et la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA-5) détectent l'ARN double brin (ARNdb) (RIG-I détecte spécifiquement le 50 -triphosphate ou {{8 }}diphosphate de molécules d'ARN) et subissent des changements de conformation pour s'associer à la protéine de signalisation antivirale mitochondriale en aval (MAVS). Par la suite, MAVS s'associe à TANK Binding Kinase 1 (TBK1) et à la I-kappa-B kinase epsilon (IKKε), favorisant la phosphorylation du facteur régulateur de l'interféron 3 (IRF3) et du facteur régulateur de l'interféron 7 (IRF7). Ces deux facteurs de transcription se déplacent vers le noyau et pilotent la transcription et la production d’ARNm d’interféron (IFN) de type I et de type III. Le capteur d'ADN cytosolique, la GMP-AMP synthase cyclique (cGAS), peut détecter l'ADN dans le cytoplasme sous forme de PAMP, lorsque les virus à ADN infectent les cellules et produisent le dinucléotide cyclique 20,30 -GMP-AMP cyclique (20,{{21 }}cGAMP) [6]. Ce messager secondaire active à son tour le stimulateur des gènes d'interféron résident dans l'ER (STING) et conduit à la phosphorylation de l'IRF3 dépendante de TBK1-pour la production d'IFN de type I et III. Il est important de noter qu’il a été démontré que le CGAS répond également à l’infection par le virus à ARN, probablement en raison de la libération cytoplasmique de l’ADN mitochondrial de l’hôte [7]. De plus, le récepteur Toll-like 3 (TLR3) lié à la membrane peut reconnaître l'ARNdb dans les compartiments endosomaux. La détection du ligand par TLR3 déclenche son association avec l'adaptateur d'interféron inducteur d'adaptateur (TRIF) contenant le domaine TIR et induit une phosphorylation IRF3 dépendante de TBK1 / IKKε. Tous ces processus aboutissent à l’induction transcriptionnelle des gènes IFN de type I et III et à la production de ces IFN (Figure 1).

Figure 1. Épissage alternatif dans la réponse IFN de type I et de type III de l’hôte. Les isoformes AS qui régulent positivement la réponse antivirale sont indiquées en vert, et celles qui régulent négativement la réponse antivirale sont indiquées en rouge.

Les IFN de types I et III nouvellement synthétisés sont sécrétés et activent la signalisation en aval de manière autocrine et paracrine-dépendante. Ces deux classes d'IFN se lient à différents récepteurs membranaires. Les IFN de type I se lient aux sous-unités 1 et 2 des récepteurs de l'interféron alpha et bêta (IFNAR1 et IFNAR2), tandis que les IFN de type III utilisent le récepteur 1 de l'interféron lambda (IFNLR1) et la sous-unité bêta du récepteur de l'interleukine 10 (IL10-RB) [8 ]. Une fois que ces récepteurs se lient à leurs ligands, les changements conformationnels recrutent des kinases intracellulaires qui phosphorylent ensuite le transducteur de signal et activateur de transcription 1 (STAT1) et le transducteur de signal et activateur de transcription 2 (STAT2). STAT1 et STAT2 phosphorylés s'associent au facteur régulateur de l'interféron 9 (IRF9) pour former le complexe ISGF3 qui se déplace vers le noyau et active des centaines de gènes stimulés par l'IFN (ISG) pour établir un état antiviral cellulaire. Les gènes PRR codent pour plusieurs variantes d'épissage pour réguler leurs fonctions. Il a été rapporté qu'un variant d'épissage de RIG-I dépourvu d'exon 2 était exprimé avec l'isoforme complète après un traitement par IFN et une infection par le virus Sendai (SeV) [9]. Cette variante d'épissage présente une délétion dans son domaine CARD N-terminal, et cette délétion empêche l'ubiquitination de RIG-I par un motif tripartite contenant 25 (TRIM25), condition préalable à l'activation de RIG-I. En conséquence, il a été démontré que cette variante d’épissage agit comme une forme négative dominante de RIG-I. L'expression ectopique de ce variant d'épissage RIG-I inhibe la transcription de l'IFN induite par le SeV. Il a été démontré que TLR3 avait plusieurs isoformes [10,11]. Une isoforme dépourvue du domaine transmembranaire et de la majeure partie du domaine TIR intracellulaire d'origine joue un rôle inhibiteur dans la réponse à l'IFN (10). Les effets régulateurs négatifs de cette isoforme TLR3 peuvent être provoqués par une compétition pour la liaison du ligand, car cette isoforme TLR3 possède des sites de liaison d'ARNdb, alors qu'il lui manque le domaine TIR cytoplasmique requis pour la transduction du signal. Ces isoformes du PRR suggèrent l’existence d’une boucle de rétroaction négative qui affine la réponse antivirale de l’IFN. Les principales protéines effectrices de signalisation en aval des capteurs viraux dans les réponses de type I et de type III expriment également diverses isoformes AS, et nombre d'entre elles agissent de manière négative dominante. Plusieurs isoformes de MAVS ont été observées : MAVS 1a, 1b et 1c [12]. MAVS 1a est produit à partir du saut de l'exon 2 et code un MAVS tronqué en raison d'un codon d'arrêt prématuré. Cette protéine tronquée possède un domaine CARD N-terminal intact et sa surexpression bloque la transcription de l'IFN, probablement en séquestrant les protéines du facteur 2 associé au récepteur du TNF (TRAF2). MAVS1b, dépourvu d'exon3, code également pour une protéine tronquée par un codon d'arrêt prématuré en raison du décalage de cadre. Cependant, ce MAVS1b est capable d'activer la transcription de l'IFN et d'inhiber la réplication du virus de la stomatite vésiculaire (VSV), suggérant un mécanisme bidirectionnel par lequel l'activité du MAVS est régulée. De plus, STING, l'effecteur en aval du cGAS, possède une isoforme épissée, appelée MRP (13). Par rapport à STING, MRP ne contient pas d'exon 7 et n'a donc pas de domaine d'interaction C-terminal avec TBK1. Il a été démontré que MRP peut se dimériser avec STING et bloquer l'interaction STING-TBK1. Cette interférence dans l'association STING-TBK explique pourquoi la MRP inhibe la transcription de l'IFN médiée par STING. Conformément à cette découverte, l'inactivation du MRP réduit la réplication du VSV, probablement en déprimant les réponses de l'IFN de l'hôte. Curieusement, bien que la MRP bloque la voie de signalisation de l'IFN médiée par STING induite par l'infection au SeV, la MRP améliore la réponse à l'IFN induite par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1). Ainsi, il semble que la MRP joue différents rôles en réponse aux infections par les virus à ARN et à ADN. TRIF est un adaptateur essentiel pour la voie de signalisation initiée par TLR3-. Une variante d'épissage dépourvue de domaine TIR central, appelée TRIS, a été observée dans un large spectre de lignées cellulaires (14). Des études antérieures ont démontré que TRIF est associé à TLR3 via leurs domaines TIR respectifs [15] ; par conséquent, on s'attendrait à ce qu'un TRIS déficient en TIR agisse comme un inhibiteur de la signalisation médiée par le TLR 3-. Cependant, la surexpression de TRIS, bien qu'à un degré moindre que TRIF, active la transcription de l'IFN et l'inactivation de la transcription de l'IFN induite par le poly (I: C) réduit par TRIS. Ces résultats suggèrent un rôle surprenant, mais non redondant, pour TRIS dans la signalisation médiée par TLR3-. Le facteur 3 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAF3) est une protéine accessoire dans les voies RIG-I-MAVS et subit une AS dans les lymphocytes T (16). Cet événement de saut d'exon 8 dans TRAF3 est principalement médié par les protéines CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) et la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène C (hnRNP C) [17]. Néanmoins, le rôle de cet événement AS dans la réponse antivirale de l'hôte reste à déterminer.

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De nouvelles isoformes épissées de TBK1 et IKKε ont également été identifiées comme jouant un rôle régulateur négatif au cours de la réponse à l'IFN. Les TBK1, une variante de transcription épissée de TBK1, sont dépourvus de l'exon 3 à 6, qui code pour un domaine sérine/thréonine kinase médiateur de la phosphorylation d'IRF3 et d'IRF7. Des tests fonctionnels et biochimiques supplémentaires montrent que les TBK1 inhibent la transcription de l'IFN en bloquant l'interaction entre RIG-I et MAVS (18). Curieusement, les TBK1 ne sont pas abondamment exprimés dans les cellules non infectées. Lors d’une infection par SeV, en particulier à des moments ultérieurs, l’expression de TBK1 devient plus importante. Cette régulation positive retardée suggère que les cellules ont développé une stratégie pour réguler négativement l’activation de l’IFN une fois l’infection virale éliminée. De plus, une isoforme épissée est observée lors d'une infection par le virus de la grippe A (IAV), mais sa signification fonctionnelle reste à caractériser (19). Concernant IKKε, ce gène exprime deux variants épissés, IKKε sv1 et IKKε sv2, qui diffèrent par les régions carboxyle, par rapport à l'IKKε complet [20]. IKKε sv1 et sv2 forment des dimères avec des IKKε de pleine longueur et inhibent la signalisation IRF3 induite par IKKε de pleine longueur, y compris son rôle dans la promotion de l'activité antivirale. Il est intéressant de noter que l’infection par le virus de la dengue (DENV) régule positivement l’expression de ces deux isoformes [21], ce qui suggère que ce flavivirus a développé la capacité d’interférer avec l’immunité innée en régulant la SA. Plusieurs isoformes d'IRF3 et IRF7 ont été caractérisées chez les mammifères. IRF3a est une variante d'IRF3 AS [22,23] qui utilise un exon 3a alternatif et produit une protéine tronquée N-terminale en raison de l'utilisation d'un codon d'initiation différent. IRF3a ne possède pas de domaine de liaison à l'ADN fonctionnel et ne parvient donc pas à se lier au promoteur de l'IFN. Par conséquent, IRF3a inhibe l’activité transcriptionnelle d’IRF3 (22). La deuxième isoforme épissée, IRF3-CL, est un transcrit dérivé d'un site d'épissage alternatif 30, 16 nucléotides en amont de l'exon 7 du transcrit majeur IRF3 (24). IRF3-CL partage la région N-terminale avec IRF3 mais diffère au niveau C-terminal. Cette isoforme régule négativement l’activité d’IRF3 et est exprimée de manière omniprésente. En revanche, l'expression de l'IRF3-nirs3 est limitée à des tissus spécifiques [25]. Cette isoforme semble être exprimée dans les cellules du carcinome hépatocellulaire humain, mais pas dans les hépatocytes humains primaires. Les transcrits IRF-nirs3 ne contiennent pas l'exon 6, et cette exclusion aboutit à une protéine dépourvue du domaine d'association central IRF, ce qui est essentiel pour son homodimérisation ou son hétérodimérisation avec IRF3 ou d'autres IRF. Comme prévu, la surexpression de l'IRF3-nirs3 a réprimé la transcription de l'IFN et facilité la réplication virale (25). Des isoformes épissées IRF3 supplémentaires sont identifiées avec divers degrés de capacités à inhiber l'activation transcriptionnelle de l'IFN médiée par l'IRF 3- (26). Enfin, il a été démontré que la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène A1 (hnRNPA1) et le facteur d'épissage riche en sérine et arginine 1 (SRSF1) favorisaient l'inclusion de l'exon 2 et de l'exon 3 de l'IRF3 et généraient l'IRF3 complet requis pour l'IFN- activation transcriptionnelle [27]. L'épuisement de hnRNPA1 ou de SRSF1 entraîne une réduction de l'activation de l'IFN induite par le poly (I : C). Plus récemment, il a été démontré que l'expression d'IRF7 était régulée par le mécanisme de rétention des introns via la protéine BUD13 (28). BUD13 réprime la rétention de l'intron 4 dans la transcription IRF7. En conséquence, un transcrit IRF7 mature est produit et la protéine IRF7 est traduite pour soutenir la réponse IFN. À l'appui de cette observation, l'inactivation de BUD13 augmente la rétention d'intron du transcrit IRF7, qui semble être dégradé par une désintégration médiée par le non-sens (NMD). Par conséquent, le niveau de protéine IRF7 est réduit pour faciliter la réplication virale [28]. Plusieurs autres variantes du transcrit IRF7 ont été rapportées, et certaines pourraient être induites par une infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) [29,30]. La plupart des gènes IFN de type I sont sans intron, alors que les gènes IFN de type III ont généralement plusieurs introns, ce qui suggère un mécanisme de régulation potentiel par la SA. Un IFNL4 récemment découvert, un IFN de type III, est codé par un gène comprenant cinq exons, et plusieurs variantes de transcription ont été observées (31). La caractérisation fonctionnelle montre que les isoformes IFNL4 complètes, mais pas les isoformes plus courtes, présentent une activité antivirale (32). Étonnamment, les variantes génétiques de l'exon 1 qui sont en corrélation négative avec l'expression de l'IFNL4 fonctionnel sont associées à la clairance du virus de l'hépatite C (VHC) (31,33). Les protéines IFN de type I et III exercent leurs fonctions (par exemple, en déclenchant la production d'ISG antiviraux) en se liant à leurs récepteurs respectifs, qui sont exprimés sous diverses isoformes. IFNAR1 et IFNAR2 forment un complexe récepteur pour les IFN de type I, et IFNAR2 produit trois variantes d'ARNm AS, dont deux isoformes liées à la membrane (IFNAR2b et 2c) et une isoforme soluble (IFNAR2a) (34). La transfection de l'IFNAR1 et de l'IFNAR2c humains, mais pas de l'IFNAR2b, a reconstitué la réponse antivirale à l'IFN (35). Ceci est cohérent avec les données selon lesquelles IFNAR2b pourrait agir comme un régulateur dominant et négatif des réponses à l'IFN (36). Plusieurs variantes d'épissage d'IFNLR1, avec lesquelles l'IL-10RB forme le récepteur IFN de type III, ont été décrites dans les cellules humaines (37-39). IFNLR1 lié à la membrane est une sous-unité fonctionnelle du récepteur, tandis qu'une isoforme épissée soluble, dépourvue du domaine transmembranaire codant pour l'exon 6, sert de forme négative dominante. L'ajout d'IFNLR1 soluble recombinant a réduit la transcription ISG induite par les IFN de type III dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et dans les cellules Huh7.5 (40). Suite à la liaison des IFN de type I et III à leurs récepteurs, STAT1 et STAT2 phosphorylés finissent par se déplacer vers le noyau qui dirige l'expression de l'ISG. STAT1 a deux isoformes [41], alpha et bêta, qui diffèrent dans le domaine de transactivation C-terminal. Initialement, STAT1 alpha était considéré comme la seule isoforme fonctionnelle, et STAT1 bêta agit vraisemblablement comme un régulateur négatif dominant (42, 43). Néanmoins, des études récentes suggèrent que STAT1 alpha et bêta activent un ensemble de gènes qui se chevauchent, mais non redondants, qui sont importants dans la régulation de l'immunité (44). En plus de ces deux isoformes, les protéines SM du virus Epstein – Barr (EBV) s'associent au facteur d'épissage de l'hôte SRSF3 et favorisent l'utilisation d'un site d'épissage cryptique 50, générant la variante de transcription STAT1 alpha0 (45, 46). Le rôle de la transcription STAT1 alpha0, et si elle est traduite ou non, n'est pas encore clair. Compte tenu de l’importance de STAT1 et STAT2 dans l’expression de l’ISG pour l’établissement d’un état antiviral, l’épissage aberrant de ces gènes a été associé à une immunité altérée et à une maladie virale grave (47-49). Par exemple, une mutation homozygote conduisant au saut de l’exon 3 de STAT1 entraîne une réduction de son expression et de sa phosphorylation. Les patients homozygotes pour cette mutation présentent une profonde susceptibilité à l'infection (49). Une mutation dans l'intron 4 de STAT2 provoque un épissage aberrant et entraîne probablement un NMD. L'expression de la protéine STAT2 n'est pas détectable dans les cellules de patients homozygotes, et l'expression exogène de STAT2 sauve le phénotype et induit un état antiviral (48). Des preuves montrant que la fonction ISG est régulée par AS commencent à émerger. OAS1 est un élément clé du RNaseL 2-5Un système antiviral. Un rapport récent montre que le gène Oas1g (un homologue murin de l'OAS1 humain) possède un site d'épissage alternatif 50 dans l'intron entre l'exon 3 et l'exon 4, et l'utilisation de cet épissage alternatif 50 conduit à une variante d'ARNm non fonctionnelle qui est destinés à la dégradation [50]. Fait intéressant, la suppression de ce site d’épissage alternatif 50 augmente l’expression d’Oas1g et inhibe l’infection virale. MxA est un autre ISG bien connu qui restreint divers virus. Curieusement, l'infection virale HSV-1 induit la production de varMxA (51). Cette transcription a les exons 14 à 16 supprimés et code pour une protéine qui prend en charge la réplication du HSV -1. L'apparition d'isoformes d'exclusion d'exon MxA a également été observée dans les cellules infectées par le DENV (21). Sa fonction régulatrice sur la réplication du DENV attend des investigations plus approfondies. En résumé, diverses isoformes de composants clés dans les réponses IFN de type I et de type III sont exprimées pour réguler l'immunité innée dans la réponse de l'hôte (Figure 1). Il est fascinant de constater que la plupart des événements de SA régulent à la baisse la réponse antivirale, ce qui suggère que la régulation post-transcriptionnelle fonctionne pour équilibrer la régulation transcriptionnelle positive de l’état antiviral. Cela impliquerait que des défauts dans la régulation post-transcriptionnelle de la réponse immunitaire innée antivirale conduiraient à une auto-immunité et à des conditions inflammatoires pathologiques.

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3. Autres voies immunitaires innées impactées par l’épissage alternatif de l’ARN

La protéine de leucémie promyélocytaire (PML), membre de la famille des protéines TRIM, est un composant clé des structures connues sous le nom de corps nucléaires PML qui jouent un rôle important dans la signalisation immunitaire innée [52,53]. Le gène PML est constitué de neuf exons et subit une AS étendue, générant plusieurs variantes de transcription (54). Ces isoformes partagent des régions aminoterminales mais diffèrent au niveau de l'extrémité C-terminale. Il est important de noter qu’ils semblent jouer des rôles différents dans la modulation de la réponse à l’IFN. Il a été rapporté que l'isoforme IV de la PML améliore l'activité de l'IRF3, participant ainsi à la production d'IFN lors d'une infection par le VSV (55). Conformément à cette découverte, la surexpression de l’isoforme IV de la PML est suffisante pour supprimer la réplication du DENV (56). De même, l'isoforme II de la PML favorise l'activation de l'IFN [57] et obtient cette amélioration en s'associant à divers complexes transcriptionnels. L'épuisement de l'isoforme II de la PML a réduit le recrutement d'IRF3 et de STAT1 vers les éléments promoteur IFN et ISRE, respectivement. En revanche, contrairement à l'isoforme II de la PML, l'inactivation de l'isoforme V de la PML n'a pas eu d'impact sur l'activation de l'IFN déclenchée par le poly (I: C), ce qui suggère que l'isoforme V de la PML n'est pas nécessaire pour cette régulation de la réponse à l'IFN. 57]. Il est intéressant de noter que l’infection par le virus de l’herpès simplex de type 2 (HSV-2) a provoqué le passage de l’isoforme II de la PML à l’isoforme IV de la PML en augmentant l’utilisation de l’intron 7a via les protéines virales ICP27 (58). Ceci est tout à fait conforme à une stratégie virale visant à contrarier la réponse de l'IFN de l'hôte pour la réplication virale puisque l'isoforme II, ainsi que l'isoforme IV, favorisent l'activation de l'IFN. La restauration de l'isoforme II de la PML dans les cellules renversées par la PML facilite cependant la réplication du HSV2. L'épuisement de l'isoforme II de la PML par le siARN a réduit le pouvoir infectieux du HSV2, ce qui suggère que l'isoforme II de la PML est un facteur pro-HSV2. Ces résultats suggèrent un rôle complexe et peut-être paradoxal de la PML dans les interactions hôte-virus. La protéine à doigt de zinc (ZFR) participe à plusieurs fonctions cellulaires et est un puissant modulateur d'épissage. ZFR contrôle la signalisation de l'IFN en empêchant l'épissage aberrant et la désintégration non-sens des ARNm de la variante d'histone macroH2A1 (59). Dans les cellules exprimant ZFR, ZFR favorise l'utilisation de l'exon 6a de macroH2A1, conduisant à la production de macroH2A1 complète, qui réprime le promoteur de l'IFN et empêche l'activation transcriptionnelle. Dans les cellules appauvries en ZFR, l’utilisation mutuellement exclusive de l’exon 6b aboutit à une transcription épissée destinée au NMD. En conséquence, le promoteur IFN- est libéré de la répression et peut être accessible aux facteurs de transcription pour l'expression des gènes. De manière cohérente, soit le ZFR knock-down, soit le macroH2A1 améliorent la transcription de l'IFN. De plus, la déplétion en ZFR restreint la réplication virale (59). hnRNP M appartient à la famille des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes (hnRNP) exprimées de manière omniprésente et a un impact sur le traitement des pré-ARNm et sur plusieurs autres aspects du métabolisme et du transport de l'ARNm. Récemment, il a été démontré que hnRNP M possédait une capacité immunosuppressive via des mécanismes distincts. Premièrement, cette protéine interagit avec RIG-I pour altérer la détection immunitaire (60). De plus, hnRNP M favorise la rétention des introns pour réduire l'abondance des transcrits IL-6. Dans l’ensemble, en conséquence, la déplétion de hnRNP M atténue l’immunité de l’hôte et facilite la réplication virale (61).

4. L’épissage alternatif régule les voies de mort des cellules hôtes activées lors d’une infection virale

Plusieurs programmes de mort cellulaire ont été décrits, et les mécanismes moléculaires de ces programmes se chevauchent, mais sont assez divergents (62). Nous discutons ici de la régulation par l'AS de l'apoptose, de la nécroptose et de la pyroptose dans le contexte des interactions hôte-virus (Figure 2). Les virus interagissent largement avec les voies apoptotiques cellulaires intrinsèques et extrinsèques [63,64], et les isoformes épissées de facteurs apoptotiques peuvent jouer un rôle clé dans la détermination du destin cellulaire [65,66]. L'apoptose est généralement conçue comme un type non inflammatoire de mort cellulaire programmée, caractérisée par des changements morphologiques, notamment un rétrécissement cellulaire, une condensation nucléaire et un saignement de la membrane plasmique. L'apoptose intrinsèque est principalement contrôlée au niveau des mitochondries. La perturbation de l'homéostasie intracellulaire (par exemple, dommages à l'ADN ou stress oxydatif) et les stimuli pro-apoptotiques entraînent l'induction de la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP) par les protéines BAX ou BAK. En l'absence de stimuli apoptotiques, ces protéines sont séquestrées dans un état inactif par les membres anti-apoptotiques de la famille de protéines BCL2. MOMP libère le cytochrome c dans le cytoplasme et déclenche la formation du complexe protéique apoptosome contenant le facteur 1 d'activation de la protéase apoptotique (APAF1) et la caspase 9, un membre des protéases cellulaires cystéine-aspartique. La caspase 9 activée clive ensuite les caspases 3 et 7, ce qui déclenche une voie menant à la mort cellulaire. Il est intéressant de noter que l’infection virale active les interactions non transcriptionnelles IRF3 – Bax et provoque le MOMP et la mort cellulaire (67, 68). L'infection virale peut également déclencher l'apoptose extrinsèque (63). La voie extrinsèque est principalement initiée par la liaison de ligands à divers récepteurs de mort, activant la caspase 8 et conduisant à l'activation de la caspase 3 et à l'apoptose.

Figure 2. L’épissage alternatif régule les voies de mort des cellules hôtes activées lors d’une infection virale.

La nécroptose est un type inflammatoire de mort cellulaire, caractérisé par un gonflement cellulaire, une perte de perméabilité de la membrane plasmique et la libération du contenu cytosolique dans l'espace extracellulaire (77). Certaines infections virales déclenchent la nécroptose via des récepteurs liés à la membrane (par exemple, TLR3 [78,79]) ou des capteurs cytosoliques (par exemple, ZBP1 [80-82]), et culminent avec l'activation et la phosphorylation de protéines de type domaine kinase de lignée mixte (MLKL). ), qui forme un complexe homotrimérique qui se déplace vers la membrane plasmique, où il forme un pore et induit la lyse cellulaire [83,84]. MLKL a deux isoformes, MLKL1 et MLKL2 [85] ; MLKL2 est un inducteur de nécroptose plus puissant que MLKL1 [86]. Cette augmentation de l'activité peut être attribuée à la structure de domaine modifiée de MLKL2. MLKL2 manque d'exons 4-8 et, par conséquent, MLKL2 ne possède pas la plupart du domaine pseudokinase C-terminal qui est censé servir de fonction de suppression. Les composants clés supplémentaires de la voie de la nécroptose comprennent la sérine/thréonine-protéine kinase 1 (RIPK1) interagissant avec le récepteur et la sérine/thréonine-protéine kinase 3 interagissant avec le récepteur (RIPK3), et il a été rapporté que les deux gènes codent pour des variantes de transcription. Le criblage CRISPR du génome entier a identifié PTBP1 comme un nouveau régulateur de l'épissage de RIPK1 dans la nécroptose (87). PTBP1 supprime une inclusion d'exon alternative entre les exons canoniques 4 et 5 et favorise l'expression complète de la protéine RIPK1 pour l'induction de la mort cellulaire. Conformément au saut d'exon médié par le PTBP 1-, un tractus riche en CU dans l'intron adjacent au site d'épissage 30 a été identifié (87). Enfin, RIPK3 possède deux variantes d'épissage, RIPK3 bêta et RIPK3 gamma, qui semblent toutes deux supprimer la mort cellulaire (88). La pyroptose, qui est également une forme inflammatoire de mort cellulaire, est induite par l'activation de l'inflammasome et est essentielle à la réponse antivirale (89,90). Cette voie de mort est initiée par la détection de PAMP ou de modèles moléculaires associés au danger (DAMP) par les protéines de l'inflammasome, dont la plupart sont membres de la famille des récepteurs de type Nod (NLR) (91). Par la suite, le recrutement d'une protéine semblable à un grain associée à l'apoptose adaptatrice contenant un CARD (ASC) et la caspase 1 forme un complexe protéique inflammatoire. La caspase 1 activée cliverait le gaz dermine D (GSDMD), libérant ainsi le domaine GSDMD-N. Le domaine GSDMD-N se déplace vers la membrane plasmique et s'oligomérise pour générer des pores membranaires. Cette formation de pores perturbe le potentiel osmotique, entraînant un gonflement cellulaire et éventuellement une lyse. De plus, la caspase active-1 transforme la pro-IL-1 et la pro-IL-18 en formes bioactives, favorisant l'inflammation. Parmi les nombreux NLR, le domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3) est important dans la réponse antivirale (89), et il a récemment été démontré qu'il était régulé au niveau de l'épissage. Une nouvelle variante épissée de NLRP3 dépourvue de l'exon 5 code pour une fraction du domaine LRR (92). La suppression de cette région supprime son interaction avec la protéine kinase 7 (NEK7) liée à NIMA, dont la liaison est une condition préalable à l'activation de NLRP3, et rend ainsi NLRP3 ∆exon5 inactif. Un autre composant essentiel de l'inflammasome est l'adaptateur ASC, composé d'un domaine PYD N-terminal pour l'association avec les protéines NLR, d'une région de liaison et d'un domaine CARD C-terminal pour l'interaction avec les protéines caspases. Une variante épissée de l'ASC-b est dépourvue de l'exon 2, codant pour le lieur, et est capable d'activer l'inflammasome NLRP3 (93). Dans le même ordre d'idées, un patient présentant cette délétion de l'exon 2 de l'ASC présente un taux plus élevé de protéine IL -1 dans le sérum (94). Une autre isoforme épissée ASC-c présente une suppression dans le domaine PYD. Il agit comme un régulateur négatif dominant et réduit l’activation de NLRP3 (93).

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5. Conclusions

L’infection virale déclenche des myriades d’événements cellulaires chez l’hôte. La plupart des études antérieures se sont concentrées sur le rôle de la transcription dans la mise en place de la réponse antivirale cellulaire. Dans cette revue, nous discutons du rôle sous-exploré de la SA dans la régulation de la réponse de l’hôte lors d’une infection virale. La plupart des événements de régulation AS découverts à ce jour semblent moduler négativement la réponse antivirale. Cela impliquerait que des défauts dans la régulation post-transcriptionnelle de la réponse immunitaire innée antivirale conduiraient à une auto-immunité et à des conditions inflammatoires pathologiques. Avec l’avènement du séquençage de nouvelle génération, de nouvelles découvertes ont été faites pour décrire comment la machinerie d’épissage de l’hôte est modulée au cours d’une infection virale (95,96). Il est évident que la SA joue un rôle essentiel dans la régulation d’une réponse immunitaire innée productive ; cependant, la signification fonctionnelle de nombreuses nouvelles isoformes AS et les mécanismes de régulation par lesquels ces variants épissés sont générés restent incomplètement compris. Des recherches plus approfondies devraient explorer la SA en tant que couche importante de régulation des interactions virus-hôte et potentiellement identifier de nouvelles cibles pour le développement thérapeutique pour traiter les maladies infectieuses.

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